Pathogenetic Mechanisms Underlying the Development and Progression of Interstitial Lung Diseases

Pestrá škála IPP

Intersticiální plicní procesy zahrnují více než 200 jednotlivých onemocnění, z nichž pro většinu (nikoli však všechny) platí, že souvisejí s primárním poškozením plicního intersticia. Mezi IPP jsou totiž zahrnuty také choroby spojené s primárním poškozením alveolů. Příkladem je plicní alveolární proteinóza charakterizovaná excesivní akumulací složek surfaktantu v alveolech a distálních dýchacích cestách s minimální zánětlivou reakcí a fibrózou intersticia. Většina IPP je ovšem spojená se zánětem či fibrózou intersticia nebo kombinací obou patogenetických mechanismů s primárním zánětem progredujícím do plicní fibrózy.

Přehled patogenetických mechanismů

Zánětlivé procesy v rámci intersticiálních plicních procesů mohou být způsobeny řadou příčin − mezi nejčastější patří autoimunitní onemocnění. Mezi choroby s nejlépe pochopenou patogenezí se řadí revmatoidní artritida, která je u geneticky vnímavých jedinců spojena s tvorbou protilátek proti abnormálně citrulinovaným strukturálním proteinům. Přítomnost protilátek vede k aktivaci specializovaných makrofágů a stromálních buněk a rozvoji zánětlivé reakce vedoucí k tvorbě řady cytokinů (např. IL-6, TNF-α). Dosud však není jasné, zda je postižení intersticia způsobeno přímým účinkem protilátek, nebo prostřednictvím parakrinního efektu cirkulujících cytokinů a růstových faktorů.

Autoprotilátky a poškození intersticia

Podobné rysy patogeneze s odlišným repertoárem autoprotilátek sdílejí i další autoimunitní choroby, mezi něž patří systémová sklerodermie nebo idiopatická inflamatorní myopatie. Zajímavostí je, že pravděpodobnost rozvoje plicního onemocnění a jeho druh (například organizující pneumonie, běžná intersticiální pneumonie, nespecifická intersticiální pneumonie) je u těchto jednotek dána přítomností specifických autoprotilátek, což naznačuje důležitý podíl přímého poškození intersticia autoprotilátkami.

Tvorba granulomů

Další častou manifestaci zánětlivých procesů představuje tvorba granulomů složených z agregovaných makrofágů a dalších buněk imunitního systému. Granulomy bez kaseózní nekrózy představují dominující příznak multisystémového onemocnění − sarkoidózy, která u více než 90 % jedinců postihuje plíce. Tvorba granulomů je také charakteristická pro hypersenzitivní pneumonii, jež vzniká po opakované expozici antigenům z vnějšího prostředí (nejčastěji se jedná o ptačí a plísňové proteiny).

Jak se rozvíjí plicní fibróza?

Patogeneze intersticiální fibrózy je nejlépe chápána v kontextu idiopatické plicní fibrózy. Rozvoj fibrotických změn nejspíš závisí na triádě faktorů, mezi něž patří:

• celoživotní nadměrné poškození epitelu v důsledku expozice vdechovaným škodlivým látkám
• stárnutí
• genetická vnímavost

Kombinace těchto faktorů vede k předčasnému stárnutí alveolárních epitelových kmenových buněk a aberantnímu hojení poranění epitelu. Stárnutím kmenových buněk dochází k selhání proliferace a repopulace alveolárního epitelu s následnou denudací bazální membrány. Kaskáda procesů v rámci hojení je tím narušena, což vede k dysbalanci profibrotických a antifibrotických růstových faktorů. Profibrotické růstové faktory aktivují několik typů zánětlivých buněk, například makrofágy, fibroblasty, buňky epitelu a endotelu.

Výsledkem jejich aktivace je nadměrná produkce kolagenu a extracelulární matrix. Progresivní poškození alveolů zhoršuje podmínky pro výměnu plynů a způsobuje aberantní remodelaci pulmonálních cév s následným rizikem rozvoje sekundární plicní hypertenze. Změny složení extracelulární matrix a zvyšující se tuhost plicní tkáně vedou k další progresi fibrotizace, což naznačuje, že plicní fibróza se od určité fáze závažnosti může sama udržovat bez ohledu na iniciální spouštěč.

V rámci ostatních onemocnění je patogeneze fibrózy méně prozkoumána, iniciální spouštěč může být jiný, nicméně cesta vedoucí k fibrogenezi se může překrývat a být identická s patogenezí idiopatické plicní fibrózy.

Obr.  Patogeneze intersticiálních plicních onemocnění

Další mechanismy vzniku IPP

Další patogenetickou skupinu představují takzvané sirotčí IPP, která vykazují zřetelné fenotypy onemocnění. Příkladem může být vzácné onemocnění lymfangioleiomyomatóza, které je způsobeno konstitutivní aktivací signalizace mTOR v hladkých svalových buňkách.

Výše zmíněná plicní alveolární proteinóza je způsobena akumulací složek surfaktantu a makrofágů v důsledku selhání signalizační cesty GM‑CSF.

Histiocytózu z Langerhansových buněk způsobuje proliferace podskupiny dendritických buněk v souvislosti se somatickou mutací v genech BRAF a MAPK.

Závěr

Intersticiální plicní procesy představují heterogenní skupinu nozologických jednotek obvykle spojených se zánětlivými procesy nebo fibrotizací, popřípadě kombinací zánětu a fibrotizace. Identifikace patogenetických mechanismů umožnila významné pokroky v terapii spočívající například v podávání antifibrotických léčiv, jež signifikantně zlepšují prognózu nemocných.

(holi)

Zdroj: Wijsenbeek M., Suzuki A., Maher T. M. Interstitial lung diseases. Lancet 2022; 400 (10354): 769–786, doi: 10.1016/S0140-6736(22)01052-2.