Current Sequence of Treatment for Metastatic HER2+ Breast Cancer
In September 2023, experts from Miami Cancer Institute published their consensus statement on the treatment of HER2-positive advanced breast cancer (BC). The latest change in therapeutic strategy is the preference for the antibody-drug conjugate trastuzumab deruxtecan in the 2nd line.
Terapeutické možnosti HER2+ mBC
I přes pokroky v léčbě časného karcinomu prsu se u 20–30 % nemocných s iniciálně kurativním záměrem léčby rozvinou v průběhu onemocnění vzdálené metastázy. Kromě toho je v 5–10 % případů BC diagnostikován již v metastatickém stadiu. Zhruba u 20 % nádorů prsu je zjištěna nadměrná exprese/amplifikace genu pro receptor HER2. Ta je prognostickým i prediktivním markerem, přičemž zavedení anti-HER2 terapie v posledních 20 letech výrazně zlepšilo výsledky dosahované u této podskupiny, takže jsou dnes srovnatelné, nebo dokonce lepší než u nemocných s HER2-negativními tumory.
Farmakoterapeutické modality zahrnují monoklonální protilátky (trastuzumab, pertuzumab, margetuximab), inhibitory tyrosinkináz (lapatinib, tukatinib, neratinib, pyrotinib) a konjugáty protilátky a léčiva (trastuzumab emtansin, trastuzumab deruxtekan). Margetuximab a pyrotinib zatím v Česku nejsou registrovány. I přes dostupnost léčiv cílených na dráhu HER2 však HER2+ metastatický karcinom prsu (mBC) není vyléčitelný, je ovšem léčitelný.
Standard 1. linie léčby
Po publikaci výsledků studie CLEOPATRA se standardem péče v 1. linii léčby HER2+ mBC stala kombinace trastuzumabu s pertuzumabem a taxanem. V této studii byla u 808 nemocných s HER2+ mBC v 1. linii léčby porovnávána kombinace trastuzumab + docetaxel + pertuzumab s kombinací trastuzumab + docetaxel + placebo. V rameni s pertuzumabem bylo zjištěno významné prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS: 18,7 vs. 12,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,69; p < 0,0001) i mediánu celkového přežití (OS: 57,1 vs. 40,8 měsíce; HR 0,69; p < 0,0001). Nejvýznamnějšími nežádoucími příhodami v rameni s pertuzumabem byly průjem, vyrážka a neutropenie; při jeho přidání do léčebné kombinace ale nedošlo ke zvýšení kardiotoxicity.
Změna standardu 2. linie léčby
Donedávna byl na základě výsledků studie EMILIA standardem 2. linie léčby trastuzumab emtansin. U 991 nemocných s pokročilým HER2+ BC po progresi během léčby trastuzumabem + taxanem nebo po ní v této studii vedla terapie tímto konjugátem protilátky s léčivem k významnému prodloužení mediánu PFS i OS v porovnání s tehdejším standardem – kombinací lapatinib + kapecitabin (PFS: 9,6 vs. 6,4 měsíce; HR 0,65; p < 0,001; OS: 30,9 vs. 25,1 měsíce; HR 0,68; p < 0,001). Nežádoucí příhody stupně 3/4 přitom byly významně častější ve skupině s lapatinibem + kapecitabinem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami v rameni s trastuzumab emtansinem byly trombocytopenie a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST).
Nicméně po publikaci výsledků studie DESTINY-Breast03 se doporučenou léčbou 2. linie stal trastuzumab deruxtekan. Trastuzumab emtansin se v doporučeních posunul do vyšších linií léčby. Studie DESTINY-Breast03 porovnávala trastuzumab deruxtekan s trastuzumab emtansinem ve 2. linii léčby HER2+ mBC po selhání kombinace trastuzumab + taxan (± pertuzumab). S trastuzumab deruxtekanem bylo dosaženo výrazně lepších výsledků – medián PFS dosáhl 28,8 měsíce v porovnání s 6,8 měsíce s trastuzumab emtansinem (HR 0,33; p < 0,0001). Objektivní odpovědi na léčbu bylo dosaženo u 79 % nemocných v porovnání s 35 % v kontrolním rameni. Trastuzumab deruxtekan také oproti trastuzumab emtansinu snížil riziko úmrtí z jakýchkoliv příčin o 36 % (HR 0,64; p = 0,0037) a tento přínos byl pozorován u všech podskupin bez ohledu na přítomnost mozkových či viscerálních metastáz při vstupu do studie, expresi endokrinních receptorů a předchozí terapii pertuzumabem. Poté, co byly zveřejněny výsledky studií DEBRRAH a TUXEDO-1 a analýzy podskupiny ze studie DESTINY-Breast03, lze trastuzumab deruxtekan zvážit také v případě výskytu mozkových metastáz.
Léčba 3. linie
Ve 3. linii léčby HER2+ mBC zatím žádný standard léčby nemáme, i když velká část nemocných je ještě dostatečně fit na to, aby pokračovala v léčbě. K dispozici je několik terapeutických možností. Po 2. linii léčby trastuzumab deruxtekanem lze použít tukatinib, trastuzumab emtansin, trastuzumab + chemoterapii, lapatinib, neratinib nebo margetuximab. V případě výskytu mozkových metastáz se jako preferovaná volba jeví tukatinib, i když neexistují důkazy o jeho přínosu po léčbě trastuzumab deruxtekanem.
HER2+ nádory s expresí hormonálních receptorů
Současná exprese HER2 receptorů a receptorů pro pohlavní hormony umožňuje podávání kombinace anti-HER2 léčiv a hormonální léčby v 1. linii léčby tohoto typu karcinomu prsu. Dvojí blokáda HER2 v kombinaci s hormonální léčbou je u HER2+ ER+ nádorů vhodnou možností v případech, kdy není indikovaná chemoterapie, případně jako udržovací léčba po skončení chemoterapie. V pozdějších liniích přichází hormonální léčba v úvahu pouze u nemocných obtížně snášejících chemoterapii. Klinický přínos má totiž především ovlivnění dráhy receptoru HER2.
Závěr
Nové anti-HER2 přípravky a strategie pokračující blokády HER2 po progresi HER2+ mBC vedly ke zlepšení výsledků léčby osob s tímto onemocněním včetně prodloužení OS (v některých studiích přesahujícího až 60 měsíců) a zlepšení kvality života za cenu přijatelné toxicity terapie. Některá léčiva vykazují účinnost i v případě výskytu mozkových metastáz. Probíhá řada klinických studií, jež hodnotí další terapeutické možnosti u nemocných s HER2+ mBC.
(zza)
Zdroj: Dempsey N., Sandoval A., Mahtani R. Metastatic HER2-positive breast cancer: Is there an optimal sequence of therapy? Curr Treat Options Oncol 2023 Sep; 24 (9): 1120−1137, doi: 10.1007/s11864-023-01108-w.
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.