Vrozená trombotická trombocytopenická purpura

Overview

Vrozená trombotická trombocytopenická purpura je autozomálně recesivně dědičné onemocnění tvořící velmi malou podskupinu trombotických trombocytopenických purpur s „doutnajícím“ průběhem a typickým záchytem v novorozeneckém období a časné dospělosti. V důsledku těžkého vrozeného deficitu metaloproteázy ADAMTS13 štěpící multimery vWF dochází během akutní ataky k multisystémovému postižení s tvorbou mikrotrombů v terminálních arteriolách a kapilárách. Mezi atakami se objevují nespecifické syndromy rovněž reagující na substituční léčbu. Zdrojem substituční léčby ADAMTS13 je v současnosti lidská plazma, použití rekombinantní ADAMTS13 je před schválením příslušných autorit.

Klíčová slova:

trombotická trombocytopenická purpura – Upshaw-Shulman syndrom – ADAMTS13 – čerstvě mražená plazma – těhotenské komplikace

ÚVOD

Vrozená trombotická trombocytopenická purpura (hTTP, Upshaw-Shulman sydrom) je velmi vzácná forma TTP (~5 % všech případů TTP), způsobená těžkým, geneticky podmíněným snížením aktivity ADAMTS13 (A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin type 1 motif, member 13) < 10 % aktivity v normální plazmě. Regulace velikosti multimerů von Willebrandova faktoru (vWF) je nezbytná k prevenci spontánní adheze trombocytů na vWF vyúsťující ve formaci mikrotrombů. Přítomnost těchto mikrotrombů v průběhu akutní ataky vede k rychlému rozvoji diseminované mikrovaskulární ischemie. Ta může kulminovat multiorgánovým postižením a bez včasné léčby i vysokou mortalitou. Dědičnost je autozomálně recesivní, gen pro ADAMTS13 je lokalizován na chromozomu 9q34 a dosud bylo identifikováno více než 200 ADAMTS13 mutací ve všech jejích proteinových doménách. Většina ADAMTS13 mutací je privátních, týkajících se jedné rodiny [1–4]. Skutečná prevalence onemocnění není známá, obvykle jsou udávány ~1–2 případy na milion obyvatel. Předpokládá se však, že se jedná o poddiagnostikované onemocnění, někdy skryté pod jinou diagnózou, případně projevující se izolovanou atakou až ve středním věku [5]. V České republice bylo k červnu 2023 sledováno celkem 20 žijících pacientů s touto diagnózou v 9 hematologických centrech (průzkum firmy Takeda), nejvyšší prevalence je v Moravskoslezském kraji – 6 pacientů je dispenzarizováno a léčeno ve FN Ostrava. Pro srovnání, z oblasti středního Norska byla hlášena prevalence založená na žijících případech s hTTP 16,7 případů na milion obyvatel [6]. Některé mutace ADAMTS13 jsou rozšířenější v určitých zeměpisných oblastech. V populacích s evropskými předky dominují u pacientů s hTTP dvě mutace: c.3178C>T (p.R1060W) a aberantní inzerce c.4143_4144dupA [3–6]. Sledování výskytu mutací v genu pro ADAMTS13 v populačních studiích naznačuje, že prevalence hTTP může být ve skutečnosti podstatně vyšší, než se běžně uvádí [7]. Zatímco 4143_4144dupA se vyskytuje kolem Baltského moře, ve střední Evropě a ve Skandinávii, geografická distribuce mutace c.3178C>T (p.R1060W) je mnohem širší a je spojena se zbytkovou aktivitou ADAMTS13 5–10 % u homozygotních nosičů [3,6,7]. Mutace c.3178C>T (p.R1060W) je častěji identifikována u pacientů s hTTP s prvním nástupem až v dospělosti – zejména u žen, u kterých je onemocnění odhaleno během prvního těhotenství [6,8].

 

KLINICKÉ PROJEVY

hTTP je „doutnající“ onemocnění s akutními epizodami s konsumpční trombocytopenií, mikroangiopatickou hemolytickou anemií se schistocyty v nátěru periferní krve a mikrovaskulární trombotizací vedoucí k poškození orgánů, především mozku a ledvin. Trombocytopenie a mikroangiopatická hemolytická anemie jsou často méně závažné, než bývají u pacientů se získanou (auto) imunitně zprostředkovanou TTP. Akutní epizody se mohou objevit spontánně nebo jsou vyprovokovány faktory zvyšující vWF v plazmě, aktivací endotelu nebo zvýšeným smykovým napětím (shear stress) např. v otevřené Botallově tepenné dučeji, infekcí, těhotenstvím a dalšími hormonálními změnami (tyreotoxikóza), operací, alkoholem a některými léky (např. desmopresin) [2,3].

Prezentace hTTP má dvouvrcholový výskyt. První zranitelné období je novorozenecké, kdy 35–45 % pacientů dostává neonatální výměnnou transfuzi z důvodu těžké hemolýzy s extrémní hyperbilirubinémií. Přestože je průvodní trombocytopenie častá, na diagnózu hTTP není myšleno a je stanovena až později v životě při dalších akutních epizodách hTTP [2,6]. Druhý vrchol se objevuje v časné dospělosti. Velmi rizikové období je gravidita u žen s hTTP, kdy se u některých pacientek (typicky u nosiček mutace p.R1060W) může epizoda akutní hTTP projevit poprvé. Její manifestace je spojená s těžkými těhotenskými komplikacemi jako časná preeklampsie, začínající před 20.–26. gestačním týdnem, intrauterinní fetální růstová restrikce a úmrtí plodu [7,8].

Akutní epizody u pacientů s hTTP jsou často doprovázeny neurologickými symptomy od bolestí hlavy a rozmazaného vidění po tranzitorní ischemické ataky (TIA) a ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) a to i ve velmi mladém věku pacientů, přičemž na konci druhé dekády života je postiženo přibližně 20 % pacientů a v páté dekádě 50 % pacientů [4,10]. U některých pacientů s hTTP se může vyskytnout akutní a následně chronické ledvinové postižení [3,10].

V roce 2019 byla publikována zjištění ze dvou větších registrů pacientů s hTTP: Trombotic Trombocytopenic Purpura Registry (Velká Británie, 73 pacientů s hTTP) a International Hereditary Trombotic Trombocytopenic Purpura Registry (Inselspital, Bern University Hospital, University of Bern, Švýcarsko, 123 pacientů s hTTP) [4,3]. Byly identifikovány nespecifické symptomy, které se u pacientů s hTTP objevují opakovaně navzdory ještě normálnímu počtu krevních destiček: bolesti hlavy a migrény bez hemiplegie, podrážděnost, letargie, poruchy koncentrace, bolesti břicha apod. Tyto symptomy mohou souviset s tvorbou mikroagregátů z trombocytů a vWF vytvářející bloky v mikrocirkulaci. Potíže typicky ustupují během několika hodin po infuzi plazmy [4,10]. Pokud se režimy infuze plazmy v 3týdenním intervalu ukázaly jako nedostatečné pro odstranění těchto příznaků, bylo nutné intervaly zkrátit na 1–2 týdny [3,4]. Z analýzy registru dále vyplynulo, že mutace proximálně od spacer domény jsou spojeny s dřívějším nástupem symptomů a profylaktická substituce ADAMTS13 snižuje výskyt multiorgánového postižení (zejména mozku, ledvin, srdce). International Hereditary Trombotic Trombocytopenic Purpura Registry potvrdil bimodální prezentaci hTTP (tj. v novorozeneckém období, ale častěji v dospělosti) i že výskyt a průběh akutních epizod nebylo možné předvídat pouze na základě reziduální aktivity ADAMTS13. Význam substituce ADAMTS13 podporuje zjištění z registru, že 50 % pacientů ve věku ≥ 40 let bez substituční profylaxe plazmou mělo ≥ 1 arteriální tromboembolickou příhodu. Mezinárodní registr neeviduje nárůst akutních epizod hTTP s věkem. Akutní epizody hTTP jsou častější u dětí a jejich spouštěčem jsou zpravidla infekce. Roční incidence akutních epizod TTP byla 1,18 za rok u pacientů mladších 10 let a s každou další dekádou klesala. Celkové roční riziko akutních epizod bylo 0,35 na osobu a rok a významně se nelišilo mezi pacienty, kteří byli a nebyli na profylaktické léčbě. Trvalé poškození orgánů (mozku, ledvin, srdce) souvisí s opožděnou diagnózou hTTP [3,10]. Z dat mezinárodního registru vyšlo najevo, že 25 % pacientů s hTTP trpí chronickou renální insuficiencí, 10 % pacientů potřebovalo hemodialyzační léčbu a 3 pacientům byla transplantována ledvina [3,10]. V registru z Velké Británie se konečné stadium renálního selhání vyvinulo u 3 (4 %) pacientů a 1 pacient podstoupil transplantaci ledviny.

 

TERAPIE

U pacientů s recidivujícími akutními epizodami hTTP jsou doporučeny pravidelné profylaktické celoživotní substituce ADAMTS13. Zdrojem metaloproteázy mohou být plazmatické koncentráty FVIII střední čistoty bohaté na ADAMTS13 (Koate-DVI nebo BPL 8Y; nedostupné v ČR a s teoreticky zvýšeným rizikem trombotických komplikací). Další možností je infuze čerstvě zmrazené plazmy. V současnosti je preferována s ohledem na vyšší bezpečnost a nižší riziko nežádoucích potransfuzních reakcí patogenně inaktivovaná plazma – např. krevní derivát Octaplas LG (Octapharma IP (SPRL), Belgie). ADAMTS13 má relativně dlouhý biologický poločas 2,5–3,5 dní, který je ovlivněn individuální rychlostí eliminace, tělesnou hmotností a bazálním metabolizmem [7,9,12]. Byla publikována i studie 6 pacientů uvádějící biologický poločas ADAMTS13 82,6–189,5 h (3,4–7,9 dní), srovnání je ale obtížné pro malé zkoumané kohorty pacientů a různý způsob analýzy [13]. Optimální dávka ani interval infuzí plazmy není znám, obvykle se postupuje empiricky dle klinických symptomů pacienta s cílem udržet normální počet trombocytů a normální hladiny laktátdehydrogenázy (LDH). V praxi se nejčastěji aplikuje 10–15 ml plazmy/kg hmotnosti pacienta v intervalu 2–3 týdny [3,12,13]. Někteří pacienti mohou zejména v období trvajícího inzultu způsobujícího akutní ataku (infekce, gravidita, …) nebo při závažnějším renálním postižení lépe profitovat z léčebných výměnných plazmaferéz s patogenně inaktivovanou plazmou jako náhradním substitučním roztokem (vlastní pozorování). Rozhodnutí, kdy začít s infuzemi plazmy není jednoduché zejména u dětí. Profylaktická terapie plazmou je pro pacienta spojená s pravidelnou časově náročnou návštěvou zdravotnického zařízení a rizikem nežádoucích potransfuzních reakcí. Infuze plazmy mohou být pacienty vnímány jako traumatizující. Ve výhledu je rekombinantní ADAMTS13 (rADAMTS13) s možností použití jak pro profylaxi, tak k léčbě akutních epizod hTTP. Úspěšně byly ukončeny klinické studie 3. fáze s preparátem TAK-755 (rADAMTS13, Takeda Development center Americas, Inc., Lexington, MA, USA) a pod názvem ADZYNMA byl již schválen FDA, očekává se schválení Evropskou lékovou agenturou. Vznik inhibičních aloprotilátek ADAMTS13 u pacientů na pravidelné substituční terapii plazmou je zřejmě velmi vzácný, byl dosud popsán ve dvou případech [2,14]. Výskyt inhibičních anti-ADAMTS13 protilátek je nadále pečlivě monitorován. Studie zaznamenaly také fluktuující titr neinhibičních anti-ADAMTS13 protilátek, tyto protilátky ale neměly vliv na ADAMTS13 recovery nebo plazmatický poločas [5]. Při vstupu do International Hereditary Trombotic Trombocytopenic Purpura Registry bylo na profylaktické léčbě 71 % pacientů a podobně 69 % pacientů při vstupu do Trombotic Trombocytopenic Purpura Registry [3,4].

 

LÉČBA HTTP V GRAVIDITĚ

Léčba hTTP v graviditě se liší od léčby získané TTP, proto je nezbytná správně stanovená diagnóza, a to zejména jedná-li se o první epizodu. Nenahraditelnou součástí diferenciální diagnózy je stanovení aktivity ADAMTS13 a jejího inhibitoru s následným doplněním mutační analýzy genu pro ADAMTS13.

Akutní epizoda hTTP v graviditě je řešena léčebnými výměnnými plazmaferézami (therapeutic plasma exchange – TPE) do dosažení remise a následně pokračováním infuzí plazmy, případně pokračovaním TPE do porodu a v šestinedělí. Při znalosti diagnózy již před graviditou pacientky, lze těhotenským komplikacím u pacientek s hTTP do značné míry předejít zahájením pravidelných infuzí plazmy a podáváním kyseliny acetylsalicylové v prevenci preklampsie hned, jak je těhotenství potvrzeno, nejpozději od 8.–10. týdne gravidity. Zpočátku je doporučována aplikace 10–15 ml plazmy/kg hmotnosti co 14 dní. Od 20. týdne gravidity do porodu pokračování infuzí v intervalu 1× týdně a aplikace infuze bezprostředně po porodu s pokračováním infuzí 1× týdně po dobu šestinedělí [7,8]. Dojde-li v krevním obrazu k poklesu trombocytů pod 150×109/l nebo vzestupu LDH je zvýšen objem infuze plazmy na 30–40 ml/kg tělesné hmotnosti a zkrácen interval aplikace, což v praxi obvykle znamená zahájení TPE. Léčba je monitorována pravidelnými laboratorními kontrolami (minimálně krevní obraz, schistocyty, LDH) a růst plodu sledován fetální ultrasonografií.

 

ZÁVĚR

Vrozená forma TTP je velmi vzácné onemocnění, pravděpodobně však mnohdy opomíjené v rámci diferenciální diagnostiky. Vyšetření aktivity ADAMTS13 by se mělo provést a hTTP tak vyloučit u všech novorozenců s těžkou hyperbilirubinémií a trombocytopenií indikovaných k výměnné transfuzi krve, především nastala-li podobná situace i u staršího sourozence. Dále u žen s těžkou časnou preeklampsií/HELLP syndromem typicky v 2. trimestru gravidity. V neposlední řadě u pacientů mladších 40–50 let s prodělanou arteriální trombotickou příhodou jako TIA a iCMP. Vyšetření aktivity ADAMTS13 je také doporučeno u opakujících se epizod trombocytopenie s hemolýzou, které se objevují spontánně nebo (častěji) jsou provokované infekcí, požitím alkoholu či některých léčiv (DDAVP) i u nejasné epizody akutního renálního selhání s trombocytopenií a hemolýzou [5].

Vysoký výskyt iCMP u pacientů s hTTP vyžaduje opakovanou edukaci již diagnostikovaných pacientů stran příznaků CMP, rizika požívání alkoholu a agresivní přístup k eliminaci přidružených kardiovaskulárních rizikových faktorů – zejména kouření, hypertenze, hyperlipoproteinémie. Velmi očekávaný příchod rADAMTS13 bude důležitým milníkem pro prevenci a léčbu akutních epizod u pacientů s hTTP. Limitované výsledky studie fáze 3b dlouhodobé profylaxe pomocí rADAMTS13 (NCT0468303, prezentace interim analýzy na kongresu International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2023, data cutoff k 12. 8. 2022) ukazují konzistentní a trvalou účinnost, bez identifikace závažných nežádoucích účinků. Průměrná doba aktivity ADAMTS13 ≥ 10 % byla udržována po jedné i.v. infuzi rADAMTS13 po delší dobu ve srovnání s aplikovanou standardní léčbou (5,5 vs. 1,7 dne). Malý objem i.v. aplikace rADAMTS13 může po zacvičení pacientů/pečovatelů posunout léčbu z nemocnice do domácího prostředí, podobně jako tomu bylo u koncentrátů koagulačních faktorů u hemofilie a výrazně tak zlepšit kvalitu života pacientů s hTTP.

 

PODÍL AUTORŮ NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

R.H. – příprava rukopisu, péče o pacienty s hTTP

Š.B. – revize rukopisu, péče o pacienty s hTTP

P.K. – revize rukopisu, práce v laboratoři

Z.Č. – revize rukopisu

 

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ AUTORŮ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

 

Do redakce doručeno dne: 1. 9. 2023.
Přijato po recenzi dne: 24. 11. 2023.

MU Dr. Radomíra Hrdličková
Krevní centrum FN Ostrava
17. listopadu 1790
708 52 Ostrava – Poruba
e-mail: radomira.hrdlickova@fno.cz