Nehodgkinovské lymfómy v detskom veku v Slovenskej republike – výskyt a výsledky liečby

Overview

Východisko:
Cieľom práce je zhodnotiť výskyt a výsledky liečby nehodgkinovských lymfómov v detskom a adolescentom veku v Slovenskej republike po zjednotení liečebných postupov v troch detských onkologických centrách a výsledky porovnať s výsledkami v predchádzajúcom období a s výsledkami medzinárodných skupín. Súbor a metódy: V čase od novembra 1996 do decembra 2008 sa hodnotí výskyt nehodgkinovských lymfómov, zastúpenie podtypov a ich rozdelenie medzi jednotlivé onkocentrá a výsledky liečby podľa protokolu NHL BFM 95, EURO-LB 02, B-NHL BFM 04 a ALCL 99. Analyzujú sa relapsy, úmrtia a transplantačná aktivita. Výsledky: Výskyt lymfómov sa hodnotí u 102 pacientov, výsledky liečby sa analyzujú u 99 pacientov. Lymfoblastický lymfóm bol diagnostikovaný u 26 detí (25,5 %), zrelé B-bunkové lymfómy u 55 detí (53,9 %), anaplastický veľkobunkový lymfóm u 18 detí (17,7 %) a iné u 3 detí (2,9 %). Kompletnú remisiu dosiahlo 83 detí (83,8 %), 25 detí (96 %) s lymfoblastickým lymfómom, 42 detí (76,3 %) so zrelým B-bunkovým lymfómom, 16 detí (88,9 %) s anaplastickým veľkobunkovým lymfómom. Relaps prekonalo 5 detí (5,1 %), zomrelo 18 detí (18,2 %), žije 81 detí (81,2 %) v čase 2–144 mesiacov s mediánom 50 mesiacov. Transplantáciu podstúpilo 5 pacientov. 5-ročný event free survival je pre celý súbor 0,75 a pre lymfoblastický, zrelé B-bunkové a anaplastický veľkobunkový lymfóm 0,78; 0,72; 0,77. Celkové prežitie v celom súbore je 0,81 a pre lymfoblastický, zrelé B-bunkové a anaplastický veľkobunkový lymfóm 0,92; 0,75; 0,81. Záver: Výsledky v hodnotenom súbore sú oproti predchádzajúcemu obdobiu výrazne zlepšené, nedosahujú však výsledky medzinárodných pracovných skupín. Možnosti zlepšenia sú hlavne v znížení toxických úmrtí.

Kľúčové slová:
nehodgkinovské lymfómy, detský vek, výsledky liečby

Úvod

Malígne lymfómy (ML) sú zhubné nádorové ochorenia, ktoré vznikajú nádorovou klonálnou transformáciou buniek lymfocytového radu v rôznom štádiu vývoja lymfocytov, resp. ich diferenciácie. Aj z toho dôvodu sa rozdeľujú na ML z prekurzorových buniek (lymfoblastov), ktoré zodpovedajú včasným diferenciačným štádiám a na ML zo „zrelých“ (periférnych) buniek, ktoré zodpovedajú lepšie diferencovaným bunkám lymfocytového radu. S tým súvisí zvláštnosť morfologického obrazu buniek malígneho lymfómu, v ktorom na rozdiel od iných zhubných nádorov väčšinou chýbajú výraznejšie atypie, či črty anaplázie nádorových buniek a individuálne bunky väčšiny ML sú viac-menej morfologicky podobné ich fyziologickým náprotivkom (1).

Malígne lymfómy sa klasifikujú podľa klasifikácie lymfoproliferatívnych ochorení SZO (WHO) z roku 2001 (2) a v súčasnosti je od roku 2008 k dispozícii aj jej inovovaná forma, ktorá túto klasifikáciu ďalším poznaním doplňuje, resp. upravuje. Na rozdiel od predošlých klasifikačných systémov, tento klasifikačný systém rozdeľuje ML na podklade nielen morfologických a imunofenotypových znakov, ale zohľadňuje aj genetické a molekulovo-biologické parametre nádorových buniek a rovnako tiež klinické prejavy jednotlivých subtypov. ML sa naďalej delia na Hodgkinove malígne lymfómy (HL) a na nehodgkinovské malígne lymfómy (NHL).

Pre určenie biologickej povahy nádoru typu malígneho lymfómu a z klinického hľadiska je prognosticky významné delenie na tzv. indolentné, agresívne a vysokoagresívne typy lymfómov. Neliečení pacienti s indolentnými ML prežívajú rádovo roky, s agresívnymi lymfómami rádovo mesiace a s vysokoagresívnymi lymfómami, ak nie sú liečení, žijú rádovo len týždne (1).

Malígne lymfómy sú po leukémiách a nádoroch CNS tretia najčastejšia malignita v detskom veku a tvoria 6-10 % malignít, pričom HL sú častejšie ako NHL (3, 4). Viac ako 95 % detských NHL patrí do skupiny agresívnych až vysoko agresívnych lymfómov podľa SZO klasifikácie a tvoria ich štyri hlavné podtypy: Burkittov lymfóm (BL) 40 %, lymfoblastický lymfóm (LL) 30 %, difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) 15–20 % a anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL) 10–15 %. Vzácne sa v detskom veku môžu vyskytnúť niektoré formy indolentných lymfómov (folikulový, lymfoplazmocytový, lymfómy MALT), primárne kožné lymfómy a agresívny periférny T-bunkový lymfóm. Prognóza detí sa za obdobie ostatných 30 rokov výrazne zlepšila vo všetkých podtypoch NHL. Deti a adolescenti s lokalizovaným ochorením (1. a 2. štádium) majú viac ako 95 % a deti a adolescenti s pokročilým ochorením (3. a 4. štádium s infiltráciou kostnej drene a CNS) 80–90 % šancu na prežitie pri liečbe kombinovanou chemoterapiou, bez potreby súčasne podávanej rádioterapie. Stále však ostávajú podskupiny s horšou prognózou, kde sa celkové prežívanie (OS) dosiahne len v 50–70 %. Medzi tieto podskupiny patrí BL so súčasným postihnutím kostnej drene a CNS, primárny mediastinálny B-lymfóm a časť detí so systémovým ALCL (5). Jedným z kľúčových bodov vo vývoji efektívnych liečebných stratégií liečby NHL v detskom veku bolo poznanie, že rôzne biologické podtypy vyžadujú rôzne liečebné modality (6, 7).

Lymfoblastické lymfómy sú malignity z nezrelých alebo prekurzorových lymfoidných buniek. V súčasnosti je najefektívnejšia liečba LL podľa protokolov, ktoré sú podobné, ak nie identické s protokolmi pre liečbu ALL, podáva sa aj udržiavacia liečba a celková liečba trvá dva roky (5–8). Naproti tomu zrelé B-NHL (BL a DLBCL) sa liečba pomerne krátkou, veľmi intenzívnou liečbou podávaním blokov kombinovanej chemoterapie v krátkych časových intervaloch v závislosti od štádia, veľkosti nádorovej masy a rýchlosti odpovede na liečbu (9–14). Liečebná stratégia ALCL je rôzna – od protokolov podobných ako pri liečbe ALL/LL – až po krátku, intenzívnu liečbu podobnú liečbe B-NHL (15–18).

Liečba detí a adolescentov s malignitami sa v Slovenskej republike uskutočňuje v troch centrách detskej onkológie, ktorými sú: Detská onkologická klinika DFNsP a LF UK Bratislava, Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP Banská Bystrica a Oddelenie detskej hematológie a onkológie DFN Košice.

Liečba NHL podľa protokolov BFM sa v jednotlivých centrách v SR zavádzala postupne v priebehu 90-tych rokov minulého storočia – následne po uvedení týchto protokolov do liečby akútnych leukémií. Protokol NHL BFM 95 sa v liečbe NHL použil 1 x v detskom onkocentre v Banskej Bystrici v novembri 1996 a od februára 1998 sa podľa neho liečili aj deti v Bratislave a Košiciach.

Po zjednotení liečebných postupov pri liečbe detských malignít v troch centrách detskej onkológie v Slovenskej republike je cieľom práce predložiť analýzu súboru detí a adolescentov s NHL liečených podľa protokolu NHL BFM 95 a po ňom nasledujúcich (ALCL 99, EURO-LB 02 a B-NHL BFM 04).

Súbor pacientov a metódy

Od novembra 1996 do decembra 2008, t.j. 144 mesiacov (12 rokov a 2 mesiace), sa podľa uvedených protokolov liečilo 102 detí – 72 chlapcov a 30 dievčat. Pre analýzu výsledkov liečby je hodnotených 99 detí. Od roku 1998, kedy sa liečba zjednotila, pribudlo ročne 4–14 (priemerne 9) detí s diagnózou NHL.

Zastúpenie jednotlivých podtypov NHL: lymfoblastický lymfóm 26 detí (25,5 %), zrelé B-bunkové lymfómy 55 detí (53,9 %), anaplastický veľkobunkový lymfóm 18 detí (17,7 %) a iné typy 3 deti (2,9 %).

Vek detí v čase diagnózy bol v skupine LL 0,75–18 rokov (medián 9,4 roka) pri zrelých B-NHL 2,75–18,75 rokov (medián 11 rokov) a v skupine ALCL 3,5–17 rokov (medián 13,2 roka).

Diagnostika

Ochorenie bolo diagnostikované na základe histologického vyšetrenia – v úvode hodnotené patológom v regionálnom centre, pri problémoch, resp. v posledných rokoch pravidelne, bol materiál odosielaný do Konzultačného centra bioptickej diagnostiky v Ústave patologickej anatómie Martinskej fakultnej nemocnice. Klasifikácia NHL vychádzala v úvode z Kielskej klasifikácie upravenej podľa návrhu REAL/WHO, neskôr podľa WHO klasifikácie. Okrem histologického a imunohistochemického vyšetrenia materiálu sa v ostatných rokoch využívali aj genetické vyšetrenia – FISH a molekulárne metódy. U časti pacientov bola pre riziko odberu vzorky na histologické vyšetrenia stanovená diagnóza na základe tenkoihlovej cytológie a analýzy výpotkov (morfológia a prietoková cytometria).

Laboratórne vyšetrenia a zobrazovacie metódy

Všetci pacienti mali vyšetrený kompletný krvný obraz, biochemické vyšetrenia včítane hladiny laktátdehydrogenázy (LD), hladinu imunoglobulínov, virologické odbery na zistenie prítomnosti hepatitídy A, B, C a infekcie EBV a CMV, USG vyšetrenie krku a brucha, rentgenovú snímku hrudníka v predozadnej projekcii, CT vyšetrenie hrudníka, punkciu kostnej drene a vyšetrenie mozgomiešneho moku. Zobrazovacie metódy sa v prípade potreby rozšírili o CT, prípadne MR vyšetrenie postihnutej oblasti, USG vyšetrenie postihnutej oblasti, scintigrafiu skeletu, u niektorých pacientov bola použitá PET. U časti pacientov bola realizovaná trepanobiopsia kostnej drene.

Za účelom určenia štádia ochorenia bol použitý štádiový systém zo St. Jude podľa Murphyovej.

Liečba

Podľa protokolu NHL BFM 95 boli pacienti liečení v troch terapeutických skupinách (TG – therapeutic group) a neskôr podľa ďalej uvedených protokolov.

• v TG I – pre lymfoblastický lymfóm............pokračovaním je protokol EURO LB 02
• v TG II – pre zrelé B-NHL..............pokračovaním je protokol B-NHL BFM 04
• v TG III – pre ALCL...........pokračovaním je protokol ALCL 99

Pacienti v protokoloch neboli randomizovaní.

Protokol NHL BFM 95:

I. terapeutická skupina: Pacienti v 1. a 2. klinickom štádiu boli liečení v SR skupine a liečba pozostávala z prednizónovej predfázy, protokolu I (indukcia), protokolu M (konsolidácia) a udržiavacej liečby, pacienti v 3. a 4. klinickom štádiu boli liečení v MR skupine a mali pred udržiavacou liečbou podaný ešte protokol II (reindukcia). Celá liečba trvala 2 roky. V prípade, že pri hodnotení terapeutickej odpovede deň 33 po skončení 1. fázy protokolu I bol reziduálny tumor ≥ 30 % pôvodnej veľkosti, alebo bola prítomná ≥ 5 % infiltrácia kostnej drene alebo blasty v likvore, pacienti sa následne liečili v HR skupine (intenzívna konsolidácia pozostávajúca zo šiestich 6-dňových blokov chemoterapie, následne protokol II, ožiarenie neurokránia 12,0 Gy a udržiavacia liečba) (obr. 1).

V nasledujúcom protokole EURO-LB 02 je stratégia liečby v nerandomizovanom ramene identická.

V II. terapeutickej skupine boli liečené deti so zrelými B-lymfómami (Burkittov lymfóm, difúzny veľkobunkový B-lymfóm a primárny mediastinálny B-lymfóm) v štyroch rizikových skupinách (R1 – R4). Kritériom pre zaradenie do rizikovej skupiny bolo klinické štádium, resekovateľnosť nádoru, veľkosť nádorovej masy vyjadrenej hodnotou hladiny laktát dehydrogenázy (LD) a postihnutie kostnej drene a CNS. V jednotlivých rizikových skupinách je rozdielny počet cyklov aj intenzita liečby, v úvode je cytoreduktívna predfáza. V protokole sa nepodávala žiadna rádioterapia (obr. 2).

V protokole B-NHL BFM 2004 bola liečba identická.

V III. terapeutickej skupine sa deti liečili v troch rizikových skupinách (K1-K3). Pri zaradení do rizikovej skupiny a zohľadnilo klinické štádium ochorenia, resekovateľnosť nádoru a prítomnosť rizikových faktorov. V K1 a K2 boli liečení pacienti bez prítomnosti rizikového faktora, v K3 pacienti v IV. klinickom štádiu a aj všetci s nižším štádiom, ale s prítomnosťou rizikových faktorov: multilokulárne postihnutie kostí, sekundárny ALCL, postihnutie kože, pľúc a podtyp lymfohistiocytárny lymfóm. V každej rizikovej skupine bola podávaná predfáza. Pacienti nedostávali žiadnu rádioterapiu (obr. 3).

Pacienti, ktorí boli liečení podľa protokolu ALCL 99 v skupine Low risk (LR) mali podanú predfázu a 3 bloky A-B-A, v skupine štandardného aj vysokého rizika (SR, HR), pretože neboli randomizovaní, mali podanú predfázu a 6 cyklov CHT: A-B-A-B-A-B. Kritériá pre LR- štádium 1. kompletne resekované, SR : > l. štádium kompletne resekované, bez postihnutia kože, mediastína, pečene, sleziny alebo pľúc, HR – postihnutie kože (nie však izolované) alebo mediastína, pečene, sleziny, pľúc. Predfáza je identická s predfázou v protokole NHL BFM 95, v blokoch A a B sa podával metotrexát v dávke 1 g/m² v 24-hodinovej infúzii a leukovorín, ďalšie cytostatiká sa podávali v rovnakej dávke a čase ako v cykloch AA, resp. BB podľa protokolu NHL BFM 95 v II. terapeutickej skupine.

Definície a štatistika

• Kompletná remisia (KR) – úplné vymiznutie všetkých prejavov ochorenia
• Parciálna remisia (PR) – nekompletný ústup prejavov ochorenia v časovom bode hodnotenia, bez objavenia sa novej manifestácie ochorenia
• Non responder (NR) – pretrvávanie, resp. progresia ochorenia počas podávanej terapie
• Relaps – objavenie nových prejavov ochorenia po predchádzajúcom dosiahnutí kompletnej remisie
• Event free survival (EFS) – prežitie od diagnózy do 1. udalosti (udalosť: smrť v indukcii, non responder, smrť v kompletnej remisii, relaps, sekundárna malignita)
• Overall survival – celkové prežitie (OS) – prežitie od diagnózy po úmrtie, resp. k stanovenému dňu hodnotenia – v danom súbore ku dňu 31. 12. 2008.
• Pravdepodobnosť prežívania bola spracovaná podľa Kaplana a Meiera.

Výsledky

Zo 106 detí uvedených v tabuĺke 1 za sledované obdobie od začiatku používania protokolu NHL BFM 95 je pre analýzu výskytu ochorenia v SR hodnotených 102 detí. 4 deti uvedené v zátvorkách v stĺpci „Košice“ už v analýze výsledkov liečby nehodnotíme. Rodičia buď liečbu po čase odmietli, alebo deti boli stratené zo sledovania. Rovnako do analýzy výsledkov liečby nie sú zaradené ďalšie 3 deti s podtypmi NHL, ktoré sú v detskom veku zriedkavé. Výsledky liečby hodnotíme u 99 pacientov.

Výskyt NHL

Skupina 102 hodnotených pacientov je rozdelená do základných podtypov NHL, ktoré sú pre detský a adolescentný vek charakteristické: lymfoblastický lymfóm (LL) T alebo pre-B pôvodu – 26 detí (25,5 %), zrelé B-bunkové lymfómy (B-NHL) – Burkittov lymfóm, difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) a primárny mediastinálny B-bunkový lymfóm (PMLCL) – 55 detí (53,9 %), anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL) T alebo null pôvodu– 18 detí (17,7 %) a iné typy v detskom veku vzácne – 3 deti (2,9 %) folikulový lymfóm (FL) 1 dieťa, periférny T-bunkový lymfóm (PTCL) 1 dieťa a lymfóm zo skupiny MALT l dieťa (obr. 4).

Výskyt lymfómov podľa podtypov bol v jednotlivých centrách rôzny. Kým v Bratislave sa liečilo najvyššie percento detí s lymfoblastickým lymfómom – 35,4 %, v Banskej Bystrici sa liečilo najvyššie percento detí so zrelým B-NHL – 66,7 % (obr. 5).

Grafické znázornenie výskytu NHL podľa veku je na obrázku 6. Kým v prvých troch rokoch života je výskyt NHL nízky, prvý vzostup sa pozoruje vo veku 8 rokov a druhý v období adolescencie. Pri analýze veku detí v čase diagnózy bol pozorovaný rozdiel v jednotlivých podtypoch NHL – medián veku v čase diagnózy pri lymfoblastickom lymfóme bol 9,4 roka, B-NHL 11 rokov a najvyšší vek bol u detí v podskupine s ALCL – 13,2 roka (tab. 2). NHL postihujú častejšie chlapcov a v hodnotenej skupine pacientov je pozorovaný aj rozdiel pri jednotlivých typoch lymfómov. Najväčšia prevaha chlapcov bola pri Burkittovom lymfóme (tab. 3).

NHL je ochorenie s vysokou proliferačnou aktivitou a včasným šírením do celého organizmu. Väčšina prípadov sa diagnostikuje už v pokročilom štádiu ochorenia a výnimku netvoria ani deti v hodnotenom súbore (tab. 4). Pri všetkých podtypoch bolo ochorenia najčastejšie diagnostikované v 3. klinickom štádiu (59,6 % detí), a v pokročilom 3. a 4. štádiu malo diagnózu stanovenú až      76,8 % detí, teda viac ako ³/4.

Klinická manifestácia ochorenia v čase diagnózy

Jednotlivé histologické typy lymfómov majú určité charakteristické klinické správanie a lokalizáciu, aj keď to neplatí úplne jednoznačne. Kým lymfoblastický lymfóm T sa prezentuje najčastejšie ako nádorová masa v mediastíne, zrelé B-NHL majú svoju najčastejšiu prezentáciu v oblasti brucha. Vzhľadom na rýchlu generalizáciu ochorenia je potom často problematické určiť miesto primárneho postihnutia a ochorenie sa už v štádiu diagnózy považuje za diseminované. V hodnotenom súbore pacientov sa prejavilo ochorenie v nasledujúcich lokalizáciách:

Lymfoblastický lymfóm T: postihnutie mediastína sa vyskytlo u 18 z 22 detí (81,8 %), často v sprievode s fluidotoraxom, prípadne aj s výpotkom v perikarde. Pri veľkých tumoroch bol prítomný syndróm hornej dutej žily, veľké fluidotoraxy bolo nutné evakuovať a bunky z punktátu slúžili ako diagnostický materiál. Pri hodnotení ďalších lokalít súčasne s mediastínom bolo najčastejšie prítomné postihnutie lymfatických uzlín na krku. U ďalších detí sa ochorenie manifestovalo ako generalizovaná lymfadenopatia, postihnutie orbity, oblasti pyramídy s intra-aj extrakraniálnym šírením.

Lymfoblastický lymfóm z prekurzorových B-buniek sa prejavil ako generalizovaná lymfadenopatia aj s postihnutím parenchymatóznych orgánov, kože a kostí. Infiltráciu kostnej drene mali v čase diagnózy 4 deti s T-LL a 2 deti s pre-B-LL, žiadne dieťa nemalo prítomnú infiltráciu CNS.

Difúzny veľkobunkový B lymfóm (DLBCL) sa manifestoval najčastejšie ako nádor v bruchu (resekovateľný alebo neresekovateľný) – u 10 z 27 detí (37 %), 4 deti mali primárne postihnutie krčných lymfatických uzlín a 3 deti oblasť tonzíl, nazo- a orofaryngu. 1 x bolo ochorenie diagnostikované z tumoru príušnej žľazy alebo štítnej žľazy, 2 deti mali generalizované ochorenie. 4. klinické štádium mali v tejto skupine prítomné 2 deti – 1 x postihnutie kostnej drene a 1 x CNS (pacient s generalizovaným ochorením, ktoré bolo ako sekundárna malignita po liečbe Hodgkinovho lymfómu). Vzácne sa nádory B-pôvodu môžu vyskytnúť aj v oblasti mediastína. Vyskytli sa u 6 z 27 detí s DLBCL, pričom klinické a histologické charakteristiky primárneho mediastinálneho B lymfómu mali 4 deti.

Burkittov lymfóm sa prejavil ako abdominálna masa u 20 z 28 detí (71,4 %), u väčšej časti z nich ako inoperabilný nádor s veľmi rýchlym rastom, často v sprievode s ascitom. Postihnutie lymfatických uzlín na krku bolo u 4 detí, ďalšie miesta boli orbita, paranazálne dutiny, generalizované postihnutie kostí, resp. generalizované ochorenie na mnohých miestach, včítane paravertebrálnej lokality a postihnutia CNS – blasty v likvore. Ďalších 5 detí malo 4. klinické štádium s postihnutím kostnej drene, 4 z nich až pod obrazom ALL-L3 FAB. Veľká a rýchlo proliferujúca nádorová masa bola často v sprievode s metabolickými komplikáciami pred liečbou a po jej začatí – syndróm nádorovej lýzy, často s renálnym zlyhaním, u časti detí aj s nutnosťou hemodialýzy.

Veľkobunkový anaplastický lymfóm sa najčastejšie prejavil ako postihnutie na viacerých miestach – mediastínum, lymfatické uzliny, s častým extralymfatickým postihnutím: pľúca – 2 deti, koža – 5 detí, kosti – 2 deti, mäkké tkanivá – 2 deti, tonzily 1 dieťa. Deti s ALCL mali často prítomnú B-symptomatológiu, hlavne teploty a potenie.

Protokoly pri liečbe NHL

V tabulke 5 je uvedený počet detí podľa podtypov NHL a použitých liečebných protokolov. Väčšina detí bola liečená podľa protokolu NHL BFM 95.

Výsledky liečby

Základným predpokladom priaznivého priebehu ochorenia je dosiahnutie kompletnej remisie. Dosiahnutie remisie sa pri ALL hodnotí v konkrétnom časovom bode – pri liečbe podľa protokolov BFM skupiny deň 33 indukčnej liečby. Pri lymfoblastických lymfómoch, ktoré sa liečia podľa protokolov prakticky identických s liečbou ALL, sa dosiahnutie kompletnej remisie (KR) hodnotí tiež deň 33, avšak pri nekompletnej remisii 33. deň liečby (parciálna remisia – PR) je po absolvovaní 2. fázy indukčnej liečby v prevažnej väčšine prípadov následne dosiahnutá kompletná remisia.

V prípade zrelých B-NHL a ALCL, kde sa liečba podáva vo forme vysokodávkovanej blokovej liečby, sa odpoveď na liečbu posudzuje pred každým novým blokom. Vzhľadom na často prítomné rozsiahle ochorenie s množstvom postihnutých miest je mnohokrát problematické hodnotiť skutočnú kompletnú remisiu a skôr sa hodnotí rýchlosť odpovede na liečbu. Pre hodnotenie úspešnosti liečby je však nevyhnutná prítomnosť kompletnej remisie po skončení liečby, ktorá prináležala pacientovi podľa rozsahu ochorenia pri diagnóze (štádium a riziková skupina) (tab. 6).

Najvyšší počet dosiahnutých kompletných remisií je v skupina lymfoblastických lymfómov, kde kompletnú remisiu dosiahlo až 96 % detí. V tejto skupine však kompletnú remisiu 33. deň liečby dosiahlo len 16 detí, t.j. 61,5 %, ďalších 9 pacientov ju následne dosiahlo po skončení 2. fázy indukcie. Najčastejšie išlo o pretrvávanie rezidua v oblasti mediastína. Najnižší počet dosiahnutých KR je v skupine zrelých B-NHL – 76,3 %, a to na vrub úmrtia pacientov v indukcii na metabolické komplikácie a toxicitu liečby.

V ďalšom priebehu sa hodnotí pretrvávanie kompletnej remisie, relapsy, sekundárne malignity (SM) a úmrtia (tab. 7).Najviac relapsov bolo v skupine ALCL – 11,1 %, najviac exitov v skupine B-NHL – 23,6 %.

Pacienti so zrelými B-NHL – DLBCL a Burkittov lymfóm – sa napriek odlišnej biológii nádorov liečia rovnakou liečbou. Pri hodnotení výsledkov liečby v týchto dvoch podtypoch sa však nájdu rozdiely. Viac exitov bolo u pacientov s Burkittovým lymfómom (8 detí, t.j. 28,6 %), oproti skupine s DLBCL (5 detí, t.j. 17,8 %).

Pri spracovaní doby prežívania podľa Kaplana a Meiera je v celom súbore zrelých B-NHL 5-ročný event free survival (EFS) 75 % celkové prežitie (OS) 81 % s mediánom doby sledovania 50 mesiacov (graf 1, 2, 3).Vzhľadom na nízke počty pacientov v 1. a 2. klinickom štádiu neboli tieto analyzované samostatne, u týchto detí ani nevznikla žiadna udalosť a EFS aj OS sú 100 %.

Analýza relapsov

Relaps v priebehu liečby aj po skončení liečby NHL predstavuje veľmi nepriaznivú známku a bez úspešnej transplantácie kmeňových buniek je pri LL a B-NHL prakticky neliečiteľný. V skupine 99 hodnotených pacientov sa vyskytol u 5 detí, t.j. 5,1 %.

Relaps prekonali 2 deti s T-lymfoblastickým lymfómom. 1 dieťa malo v čase diagnózy 9 mesiacov a 4. klinické štádium ochorenia (generalizované ochorenie aj s postihnutím kostnej drene), 2. pacientka mala v čase diagnózy 15,1 roka a 3. KŠ. Relapsy vznikli 22, resp. 27 mesiacov od stanovenia diagnózy, teda u 2. pacientky až 3 mesiace po skončení liečby. Obe deti boli v relapse liečené podľa protokolu REZ ALL BFM 2002 v S 3/4 skupine a dosiahli 2. kompletnú remisiu. 1. pacient prekonal 2. relaps a následne bola uskutočnená súrodenecká alogénna transplantácia periférnych kmeňových buniek. Dieťa prežíva po transplantácii v 3. KR 119 mesiacov (9,9 roka). 2. pacientka podstúpila alogénnu nepríbuzenskú transplantáciu a prežíva po nej v 2. KR 7 mesiacov.

V skupine B-NHL sa relaps vyskytol u 1 dieťaťa s DLBCL, vek v čase diagnózy 6,3 roka, 3. KŠ ochorenia s postihnutím brucha. Relaps vznikol 2 mesiace po skončení liečby a bol na ďalšiu liečbu rezistentný, dieťa zomrelo 2 mesiace po diagnóze relapsu.

Relapsy v skupine ALCL vznikli u 2 detí, ktoré mali v štádiu diagnózy 6,25 a 13,8 roka, 3. klinické štádium ochorenia s postihnutím viacerých miest v čase diagnózy, u oboch až po skončení liečby – 7 mesiacov od diagnózy. Iniciálna liečba v relapse bola u oboch pacientov podľa protokolu ALCL relapse, obaja mali realizovaná autológnu transplantáciu PKB, následne prekonali ďalšie 2 relapsy. 1. pacient žije v 3. relapse na paliatívnej terapii vinblastínom 43 mesiacov od diagnózy prvého relapsu. 2. pacient bol v 2. relapse pripravovaný na nepríbuzenskú transplantáciu. Liečba v relapse musela byť pre komplikáciu – rozpadnutú ranu v inguine – prerušená, vznikol 3. relaps. Pacient zomrel na pseudomonádovú sepsu po skončení kondicioningu pred plánovanou haploidentickou transplantáciou od matky (nepríbuzenský darca v konečnom štádiu darcovstvo odmietol). Od prvého relapsu prežil 16 mesiacov.

Analýza exitov

Zomrelo 18 detí, t.j. 18,2 %; 8 detí v indukcii, 3 v kompletnej remisii, 2 v relapse, 5 detí v skupine s dosiahnutím len PR a 1 dieťa na sekundárnu malignitu.

Úmrtia v indukcii sú najčastejším problémom pri liečbe pokročilého ochorenia v skupine B-NHL, v hodnotenom súbore 7 detí, najčastejšie u detí s Burkittovým lymfómom v 3. a 4. klinickom štádiu, ktoré boli liečené v R-3 a R-4 rizikovej skupine. Všetky deti zomreli po 1. AA bloku vysokodávkovanej chemoterapie v čase poliekovej pancytopénie a generalizovanej mukozitídy. Príčina úmrtia bola u 6 detí sepsa s jej následkami – septický šok, ARDS, akútna renálna insuficiencia a multiorgánové zlyhanie. Niekoľko detí malo v čase exitu uvádzané metabolické komplikácie a krvácanie, 1 dieťa akútnu renálnu insuficienciu.

V skupine ALCL zomrel 1 pacient už po predfáze. Pacient bol do centra odoslaný neskoro, s generalizovaním postihnutím, ložisko v kalve sa do stanovenia histologickej diagnózy rýchlo šírilo intrakraniálne a pacient zomrel na progresiu ochorenia so známkami ICH.

Exity v kompletnej remisii sa vyskytli u 2 detí s lymfoblastickým lymfómom. 1 pacient zomrel na pľúcnu aspergilózu 8 mesiacov od diagnózy a druhý pacient pri sepse v protokole II na krvácanie do pľúc, 7 mesiacov od diagnózy. Neskorý exitus v KR sa vyskytol u pacienta s Burkittovým lymfómom 41 mesiacov od diagnózy. Dieťa zomrelo po operácii náhlej brušne príhody v spádovej oblasti, nie je známa súvislosť zo základným ochorením.

Exity v relapse: 1 dieťa s DLBCL na rezistentný relaps a l dieťa s ALCL na pseudomonádovú sepsu pred transplantáciou po absolvovaní kondicioningu.

Exity v parciálnej remisii – 5 detí. 1 dieťa na aspergilovú infekciu (pľúca, mozog, oko) a 4 deti na progresiu základného ochorenia.

Exitus na sekundárnu malignitu – pri pretrvávaní kompletnej remisie NHL- pacient vyvinul SM – alveolárny rabdomyosarkóm panvového dna – 16 mesiacov od diagnózy Burkittovho lymfómu. SM sa nepodarilo liečebne ovplyvniť a pacient zomrel 4 mesiace od jeho diagnózy, 20 mesiacov od diagnózy NHL.

Transplantácia ako súčasť liečby rezistentného, resp. relapsového ochorenia

V súbore 99 pacientov s NHL bola transplantácia uskutočnená pri liečbe primárne rezistentného ochorenia 1 x a pri liečbe relapsu 4 x. Všetky transplantácie sa vykonali na Transplantačnej jednotke II. detskej kliniky LF UK a DFNsP v Bratislave. Išlo o nasledovné výkony: 1. T-lymfoblastický lymfóm v 3. kompletnej remisii – alogénna súrodenecká – žije, 2. T-lymfoblastický lymfóm v 2. kompletnej remisii – alogénna nepríbuzenská – žije, 3. primárny mediastinálny B-lymfóm – po absolvovaní liečby – parciálna remisia s viabilným reziduom po skončení liečby (+ PET, + biopsia). Plánovaná autológna transplantácia, po AA bloku odber periférnych kmeňových buniek... následne BB, CC blok... po ňom progresia... liečba RICE.... progresia. Z toho dôvodu bola navrhnutá alogénna súrodenecká transplantácia aspoň v PR. V liečbe boli podané znova bloky AA-BB-AA a následne realizovaná transplantácia, po nej ešte RT na mediastínum. Pacientka žije v KR 55 mesiacov od transplantácie, 4. ALCL v 1. relapse, autológna transplantácia PKB, po nej relaps. Žije po 3. relapse na liečbe, 5. ALCL v 1. relapse, autológna transplantácia PKB, po nej relaps. Zomrel po 3. relapse, pred plánovanou alogénnou haploidentickou transplantáciou v sepse po kondicioningu.

Diskusia

V práci je analyzovaný doteraz najväčší súbor detských pacientov s NHL v Slovenskej republike, ktorí boli liečení jednotnou terapiou. Ak vychádzame z počtu nových diagnóz tohto ochorenia za rok (priemerne 9 detí ročne za posledných 11 rokov, incidencia 7 detí na 100 000 za rok), je zrejmé, že tento počet pacientov môže vzniknúť až pri zjednotení liečby v troch existujúcich centrách detskej onkológie. Pri spracovaní údajov sú výsledky stále ovplyvnené nízkym počtom prípadov.

Prevažná časť detských NHL patrí do skupiny B-lymfómov, túto prevahu sme zaznamenali aj v našom súbore pacientov. Pozoruhodne vysoké je však zastúpenie podtypu DLBCL, ktorý tvorí až polovicu B-NHL v našom súbore. Rovnako vyšší podiel prípadov bol v skupine ALCL. Zo súboru 2 084 pacientov liečených podľa protokolov NHL BFM 86, 90 a 95 bolo 432 (20,7 %) s lymfoblastickým lymfómom, 1217 (58,4 %) s B-NHL a 215 (10,3 %) s ALCL. V skupine B-NHL však bola zreteľná prevaha nádorov typu BL/ALL-L3 FAB- až 82,5 % (6).

Až do 2. polovice 90-tych rokov minulého storočia bola liečba detí s NHL v SR značne nejednotná. Podľa publikovaných údajov jedného onkocentra (19) sa od roku 1980 deti liečili podľa niekoľkých protokolov uvedených v časovom slede: NHL 6380, NHL 6481, protokol podľa talianskej skupiny podľa Gaspariniho a spol., Total Therapy B (Murphy-Bowman), RT 0486, MACOP-B-IA VP-16, od roku 1994 NHL BFM 90 a 95. Výsledky liečby neboli uspokojivé hlavne v skupine zrelých B-lymfómov, čo bol dôvod pre rozhodnutie liečiť tieto deti intenzívnejšou terapiu. Výsledky liečby sa postupne zlepšovali. Pri analýze za roky 1980–1996 bol 5-ročný EFS 0,62 a OS 0,63 (20), v roku 2006 pri analýze pacientov z 3 detských onkocentier liečených od roku 1998 podľa protokolu NHL BFM 95 bol 5-ročný EFS pre celú skupinu NHL 0,74 a OS 0,81, pri hodnotení podľa jednotlivých terapeutických skupín bol 5-ročný EFS v TG I – 0,79, TG II – 0,73, TG III – 0,70 a OS v TG I – 0,87, TG II – 0,78, TG III – 0,86 (21). Ďalšie publikované výsledky uvádzajú v skupine 37 detí liečených v rokoch 2000–2003 podľa protokolov NHL BFM 95 a ALCL 99 4-ročný EFS 0,74 a OS 0,78 (4).V terajšom celom súbore pacientov je 5-ročný EFS 0,75 a OS 0,81.

Výsledky v skupine detí s lymfoblastickým lymfómom uvádzané pri súčasnej analýze: 5-ročný EFS 0,78 a OS 0,92 sú stále ešte menej priaznivé, keď už výsledky štúdie NHL BFM 90 dosahovali 5-ročný EFS nad 90 % (8).

Výsledky liečby zrelých B-bunkových NHL sú v analyzovanom súbore doteraz neuspokojivé. 5-ročný EFS 0,72 a OS 0,75 sú hodnoty výrazne nižšie ako na pracoviskách, ktoré už intenzívne protokoly na báze BFM a SFOP používajú roky (10–14). V štúdii NHL BFM 90 dosiahli 6-ročný EFS 89 % pri BL a 95 % pri DLBCL (10).

Výsledky v podskupine ALCL: 5-ročný EFS 0,77 a OS 0,81 sú zrovnateľné s údajmi v literatúre. Doteraz je značná nejednotnosť v názoroch na optimálny typ liečby tohto ochorenia (15–18). BFM skupina počnúc protokolom NHL BFM 90 vytvorila pre pacientov s ALCL samostatnú terapeutickú skupinu (TG III) s intenzitou terapie na báze liečby B-NHL a dosiahla 5-ročný EFS 76 % (16), v CCG-5941 štúdii bola použitá agresívna kombinovaná liečba pre T-bunkové malignity a dosiahli 5-ročný EFS 68 % a OS 80 % (18). Vzhľadom na nízky výskyt tohto podtypu lymfómov a nejednotnosť v terapii budú potrebné ďalšie štúdie, súčasne prebieha štúdia ALCL 99. Zistilo sa, že pri rozdeľovaní detských pacientov s ALCL do rizikových skupín nie je tak podstatný faktor štádium ochorenia podľa St. Jude, ale prítomnosť rizikových faktorov, ako sú postihnutie kože, pľúc, pečene a sleziny, B-symptómy....atď. Jednotlivé skupiny však pri štatistickom hodnotení zistili rôznu mieru dôležitosti jednotlivých rizikových faktorov pre zlyhanie. Pri univariantnej analýze v štúdii NHL BFM 90 zistili vysoké riziko relapsu pri postihnutí pľúc, sleziny alebo B-symptómoch, naproti tomu v multivariantnej Cox regresnej analýze bolo zvýšené riziko zlyhania len pri prítomnosti B-symptómov (16). Iní autori uvádzajú ako vysoko rizikový faktor postihnutie kostnej drene a už detekcia minimálnej choroby pomocou RT-PCR pri diagnóze predstavuje 71 % riziko relapsu (22). „European Intergroup Study for ALCL“ zozbierala údaje od 235 pacientov z BFM, UKCCSG a SFOP štúdií. V multivariantnej analýze zistili, že postihnutie mediastína, orgánové postihnutie- pečeň, slezina a pľúca a postihnutie kože, sú všetky prognosticky závažné. Pacienti v HR skupine (postihnutie aspoň jednej z uvedených lokalít) majú 5-ročný EFS 61 % a pacienti v LR (žiadne z týchto miest postihnutia) až 89 % (23).

Najzávažnejším faktorom, ktorý zhoršuje výsledky liečby v hodnotenom súbore pacientov sú úmrtia v indukcii – 8 detí, t.j. 8,1 %, s najväčším podielom týchto úmrtí v skupine B-NHL – 7 detí, t.j. 12,7 %. Všetky úmrtia v skupine B-NHL boli u pacientov v 3. a 4. klinickom štádiu, ktorí boli liečení v R-3 a R-4 rizikovej skupine. Manažment týchto detí so závažnými metabolickými komplikáciami v súvislosti s veľkou nádorovou masou (u niektorých s potrebou hemodialýzy, u časti pacientov bola použitá rekombinantná urátoxidáza), síce tieto deti previedol cez úskalia syndrómu náhlej lýzy tumoru, deti následne zomreli na komplikácie toxicity liečby – všetky po 1. AA bloku chemoterapie. Najčastejšie išlo o generalizovanú mukozitídu v pancytopénii komplikovanú septickým stavom s ARDS, multiorgánovým zlyhaním, DIC a krvácaním, u časti detí aj s pretrvávajúcou poruchou vnútorného prostredia. Percento úmrtí na toxicitu je v štúdiách, ktoré majú značné skúsenosti s použitím liečby s vysokou intenzitou nízke: SFOP LMB89 – 1,2 % (11), BFM 90 –3,4 % (10), ale POG 8617 v začiatkoch používania intenzívnej liečby pre 4. št. a B-ALL až 11,3 % (24).

Druhou najčastejšou príčinou úmrtia v súbore bolo refraktérne ochorenie u pacientov v skupine zrelých B-NHL a ALCL- celkovo 5,1 %.

Relapsov bolo málo – celkovo 5 (5,1 %) a ako príčina úmrtia boli len v 2 %. Relapsy v skupine B-NHL a ALCL vznikli krátko po skončení liečby v 1. roku od diagnózy, v skupine LL koncom udržiavacej liečby a 3 mesiace po jej skončení v 22. a 27. mesiaci od diagnózy. Obe deti s LL prežívajú po alogénnej transplantácii. Autológna transplantácia u 2 detí s ALCL priniesla len krátkodobý efekt a pacienti prekonali ďalší relaps. Kým relapsy v skupine lymfoblastických lymfómov aj B-NHL predstavujú prognosticky veľmi nepriaznivú udalosť a bez úspešnej transplantácie sú prakticky neliečiteľné (25), relapsy v skupine ALCL sú potenciálne zvládnuteľné aj ďalšou chemoterapiou, často identickou s liečbou v primárnej línii alebo aj menej intenzívnou ako bola primárna liečba a pacienti môžu prežívať aj na paliatívnej liečbe (26, 27). Súčasne prebieha štúdia ALCL relapse, ktorá zohľadňuje v stratégii liečby relapsu imunologický fenotyp vyjadrený prítomnosťou CD3, čas vzniku relapsu a použitie vinblastínu v primárnej liečbe. Podľa rizika je súčasťou liečby alogénna alebo autológna transplantácia.

Alogénna transplantácia umožnila aj prežitie pacientky s PMBCL, u ktorej boli predchádzajúce chemoterapie, včítane režimu RICE s použitím monoklonálnej anti-CD20 protilátky (rituximab) neúspešné. Vysoká intenzita liečby B-NHL už v prvej línii prakticky neumožňuje zvládnuť rezistentné alebo relapsové ochorenie ďalším zvyšovaním intenzity chemoterapie. Včasné zaradenie transplantácie môže zvrátiť nepriaznivý priebeh ochorenia a odpoveď na záchrannú liečbu v relapse (dosiahnutie KR alebo aspoň PR) je pri multivariantnej analýze jediný prognostický faktor pre úspešnosť transplantácie (25, 28). Ďalšie možnosti ovplyvnenia liečby NHL je selektívna cieľová terapia. Rituximab – chimérická IgG₁ protilátka, ktorá sa špecificky viaže na povrchový antigén B-buniek CD20, sa používa už v prvolíniovej liečbe DLBCL u dospelých pacientov (29, 30). Protilátka navodí lýzu lymfómových buniek imunologickými mechanizmami ako je na protilátke dependentná bunková cytotoxicita (ADCC) a komplement-dependentná cytoxoticita (CDC) alebo priamou indukciou apoptózy a pôsobí synergicky s chemoterapiou. Kombinácia Rituximab + ICE (Ifosfamid, Carboplatina, Etoposid) sa používa už niekoľko rokov u dospelých pacientov s relapsovými a refraktérnymi lymfómami s CD20 pozitivitou (31) a efektivitu tejto kombinácie zisťovala pre detský vek COG. Odpoveď na liečbu je prítomná u 60 % pacientov a deti s následnou úspešnou transplantáciou krvotvorných buniek majú 3-ročný OS 40 % (32). Prospektívna štúdia B-NHL BFM Rituximab/04 prebieha aj v BFM skupine od roku 2004 už pri prvolíniovej liečbe.

Záver

Prognóza detí s NHL sa v posledných 30 rokoch výrazne zlepšila a v súčasnosti sa podarí vyliečiť 70–100 % detí v závislosti od histologického typu a klinického štádia ochorenia. Na základe rozdielnej biológie a klinického správania jednotlivé histologické typy vyžadujú rozličnú stratégiu liečby. Vysoká intenzita liečby prináša so sebou závažnú toxicitu, preto sa hľadajú možnosti jej znižovania redukciou intenzity liečby u pacientov s nízkym rizikom zlyhania a hľadajú sa možnosti cielenej terapie. Zlepšenie prežívania aj pri vysokej intenzite liečby je možné dosiahnuť redukciou morbidity a mortality, čo je možné pri použití adekvátnej suportívnej terapie a nadobudnutím dostatočných skúseností pri liečbe pomocou intenzívnych protokolov a hlavne zvládnutím komplikácií tejto terapie. Hlavné úlohy do budúcnosti sú objavenie bunkovej a molekulárnej patogenézy malígnej transformácie (lymfomogenézy) a hľadanie stratégie prevencie, včasnej identifikácie malignity a nájdenie cielenejšej terapie.

MUDr. Eva Bubanská, Ph.D., h.doc.
Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU DFNsP
Nám. L. Svobodu 4
974 09 Banská Bystrica
Slovenská republika