Srovnání efektivity chirurgické intervence s terapií Cyberknife® v léčbě jaterních malignit

Úvod: Chirurgická resekce je dosud metodou volby při léčbě jaterních malignit. Především u pacientů, kteří jsou z nejrůznějších důvodů nevhodní pro radikální chirurgickou léčbu, představuje další léčebnou možnost radioterapeutický systém Cyberknife®. Cílem této práce je porovnat krátkodobé i dlouhodobé výsledky těchto léčebných modalit.

Metody: Byla provedena retrospektivní analýza prospektivně shromažďovaných dat u pacientů podstupujících léčbu jaterních malignit chirurgicky či systémem Cyberknife®. Zkoumané období zahrnuje roky 2013 až 2016. Do studie byli zařazeni pacienti podstupující léčbu pouze jednou z uvedených metod.

Výsledky: Celkem bylo analyzováno 260 pacientů, přičemž u 142 byla zvolena chirurgická terapie, zbylých 118 pacientů podstoupilo radioterapii. Medián přežití byl 30,65 měsíce pro chirurgické pacienty a 22,93 měsíce pro Cyberknife®, celkový medián přežití byl 27,63 měsíce. Procento tříletého přežívání bylo 47,4 %, respektive 19,9 %. Kaplan-Meierova analýza ukázala statisticky nevýznamný rozdíl mezi přežíváním pacientů obou skupin (p=0,082, CI 95%). Při porovnání výsledků omezených pouze na metastázy kolorektálního karcinomu byl shledán statisticky významný rozdíl (p=0,031, CI 95%).

Závěr: Výsledky této studie ukazují statisticky nerozdílné dlouhodobé přežívání pacientů léčených oběma léčebnými metodami. Významný rozdíl ve tříletém přežívání však stále ukazuje na dominantní postavení chirurgie v diagnosticko-terapeutickém managementu pacientů s malignitami jater. Radioterapie Cyberknife® může představovat alternativní léčebnou metodu především u pacientů neschopných chirurgického výkonu, avšak pro kvalitní srovnání dlouhodobých výsledků je třeba delšího sledování pacientů.

Klíčová slova:

liver – radiotherapy – image-guided – liver neoplasms

ÚVOD

Vzhledem ke svému zařazení do portální cirkulace a své mikroskopické stavbě jsou játra velmi častým místem vzniku lokálních i vzdálených metastáz maligních nádorů [1].
Podle analýzy ÚZIS byla incidence jaterních malignit v České republice v roce 2016 3,87/100 000, zatímco mortalita dosáhla ve stejném období 2,98/100 000 [2].

Za zlatý standard terapie maligních nádorů jater je stále považována chirurgická léčba, stále více studií navíc doporučuje využití laparoskopického přístupu [3]. Vzhledem k různým faktorům však není vhodná pro všechny pacienty. Hlavními kritérii při rozhodování jsou především: celkový stav pacienta, velikost, počet a umístění ložisek (po operaci je nezbytné zachovat dostatečný zbytkový objem jaterní tkáně) a případná přidružená onemocnění, která se s chronickým postižením jater často pojí (cirhóza a portální hypertenze či trombóza, hepatitida, chronická pankreatitida aj.) [4,5]. Pouze asi u 25 % pacientů je nález resekabilní, dalšími možnostmi jsou chemoterapie, radioterapie, radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace (TACE) [6,7]. I přes často významná rizika je mortalita chirurgických výkonů dlouhodobě nízká [8].

Nejmodernější metodou radioterapie je léčba přístrojem Cyberknife® (Accuray, Inc., Sunnyvale, California, USA) [9]. Jedná se o přístroj umožňující trojrozměrné zaměření cílového fokusu a dodání vysoké radiační dávky (zpravidla 8 Grey v jedné frakci, kterých je typicky 5) do cílového místa s minimálním ozářením okolních orgánů a struktur. Toto je umožněno nejen trojrozměrným ozářením ložiska pomocí až několika stovek kolimovaných paprsků, ale také synchronizací aktivity lineárního urychlovače s dechovou aktivitou pacienta [10]. Tento systém dosahuje vysoké přesnosti mezi 0,9–0,4 mm [11,12]. Hlavními výhodami tohoto systému je léčebná odezva u 50−85 %) ozářených pacientů s minimem nežádoucích účinků [13] a krátká doba jednoho ozáření (typicky 20–30 minut) [12]. Cyberknife je také schopen ozářit nádory umístěné v těžko přístupných oblastech jater, v okolí důležitých struktur nebo velkých cév (typicky v jaterním hilu či u lézí umístěných dorzálně), a je tak vzhledem k vysokému stupni lokoregionální kontroly [7,14] metodou volby v těchto chirurgicky těžko přístupných oblastech.

Studie zaměřené na srovnání chirurgické resekce s terapií Cyberknife jsou vzácné [15,16]. V této studii proto srovnáváme obě zmíněné léčebné metody – chirurgické řešení jako zlatý standard terapie s neinvazivní radioterapeutickou léčbou přístrojem Cyberknife®.

METODY

Provedli jsme retrospektivní analýzu prospektivně vedené databáze dat u pacientů podstupujících léčbu jaterních malignit v období od ledna 2013 do prosince 2016. Tito pacienti byli léčeni chirurgicky nebo stereo­taktickou radioterapií systémem Cyberknife. Všichni pacienti zařazeni do studie byli léčeni pouze jednou léčebnou modalitou; v případě kombinované terapie (chirurgicky s následnou radioterapií a opačně) byli ze studie vyřazeni. Všechna data byla získána z elektronické i tištěné zdravotnické dokumentace včetně radiologických snímků a jejich popisů. Veličiny sledované u obou skupin zahrnovaly pohlaví, věk a BMI pacientů, klasifikaci nádorů z hlediska původu (primární či sekundární) i histologického typu, celkový počet jaterních ložisek a jejich objem. Zaznamenán byl také počet dnů strávených v nemocnici během hospitalizace. Podrobnější rozbor některých veličin bude uveden v následujícím textu.

Analyzovaná data specifická pro chirurgické pacienty zahrnovala zvolený chirurgický přístup (otevřeně nebo laparoskopicky), typ resekce (anatomická nebo neanatomická), rozsah resekce (malá nebo velká resekce), peroperační krevní ztráty a délku trvání operace.

Pacienti ve druhé skupině byli léčeni pomocí systému Cyberknife. Základními indikačními kritérii na našem pracovišti jsou: oligometastatické postižení (1 až 3 metastázy) nevhodné pro operační léčbu, dobrý performance status (ECOG Performance Status 0–1, Karnofského index nad 70 %), průměr ložiska <6 cm, minimální vzdálenost od klíčových orgánů 8 mm, hladina bilirubinu <30 µmol/l, méně než trojnásobná elevace AST a ALT a v poslední řadě více než 1000 ml zbývající jaterní tkáně. Všem pacientům byla v rámci přípravy během krátké hospitalizace implantována sada 4–8 zlatých zrn do místa tumoru pro budoucí zaměření přístroje Cyberknife. Zpravidla po 7 až 10 dnech bylo u všech pacientů provedeno plánovací snímkování výpočetní tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MR), během kterého byla všechna ložiska virtuálně ohraničena a změřena, současně byla určena cílová radiační dávka a celkový počet frakcí. Tato plánovací vyšetření byla prováděna za hospitalizace. Co nejdříve po naplánování byla zahájena terapeutická iradiace cílových ložisek. Adekvátní srovnání délky hospitalizace s operovanou skupinou je obtížné, protože ozařování je zpravidla možné provádět i ambulantně. Pacienti, kteří byli takto léčeni ambulantně, byli do celkového průměru délky hospitalizace započítáni s hodnotou 0 dnů, dvoudenní hospitalizace nutná k naplánování radioterapie není ve výsledcích započítána. Celkový počet lézí byl určen pomocí radiologických snímků a jejich popisů. Celkový objem ložisek byl ve skupině Cyberknife určen jako Gross Tumour Volume (GTV), u chirurgických pacientů byl proveden matematický odhad z největšího příčného rozměru ložiska a jeho přepočtu do objemových jednotek, přičemž byl předpokládán přibližně kulovitý tvar ložiska. Finální léčebná metoda je vždy vybrána formou multidisciplinárního indikačního semináře za spolupráce chirurga, onkologa a radioterapeuta.

Dostupná srovnání byla provedena pomocí Studentova t-testu pro dva výběry. Data o mortalitě pacientů byla poskytnuta Národním onkologickým registrem (NOR) spravovaným Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS), přičemž se jedná o nádorově-specifickou mortalitu – úmrtí na přidružené choroby nebyla sledována. Ke stanovení dlouhodobého přežívání pacientů byla provedena Kaplan-Meierova analýza a výsledky analýzy obou skupin byly vzájemně porovnány. Byly stanoveny mediány přežití a odhady 1letého a 3letého přežívání pacientů. Ke stanovení statistické významnosti byl použit Log-rank test, hladina významnosti byla zvolena 5 % (p=0,05).

VÝSLEDKY

Výsledky analýzy jsou názorně shrnuty v Tab. 1, 2 a 3. Celkem byla analyzována data 260 pacientů, přičemž 54,8 % bylo léčeno chirurgicky, 45,4 % systémem Cyberknife. Celkem bylo zaznamenáno 39 (15,0 %) primárních tumorů a 221 (85,0 %) sekundárních tumorů, jejich jednotlivé zastoupení histologických typů ukazuje Graf 1. Jednoznačně nejčastějším typem nádoru jater byly metastázy kolorektálního adenokarcinomu, přičemž u obou skupin se jednalo o podobné procentuální zastoupení, výraznější rozdíl je přítomen u druhého nejčastějšího nádoru – hepatocelulárního karcinomu, který byl častěji indikován k chirurgické terapii.

Celkem 142 pacientů podstoupilo jaterní resekci (78,9 % otevřeně, zbylých 21,1 % bylo operováno laparoskopicky), s průměrnou krevní ztrátou 595,1 ml, průměrné trvání operačního výkonu bylo 201,8 minuty. U této skupiny se R0 resekce podařilo dosáhnout v 88,0 % případů. Celkem 118 pacientů podstoupilo terapii systémem Cyberknife. Tito pacienti byli v průměru ozáření 47,4 Greye v průměrně 4,6 frakce, s průměrnou izodózou 78,6 %. Průměrná doba ozařování v rámci jedné frakce byla 64,0 minuty.

V chirurgické skupině je medián přežití 30,7 měsíce (22,77–38,54, CI 95%), 1leté přežívání bylo 76,1 %, 3leté přežití 47,4 %. Ve skupině léčené Cyberknifem byl medián přežití 22,9 měsíce (17,09–28,78), 1letého přežití bylo dosaženo u 74,9 % pacientů, 3leté přežití bylo 19,9 %. Celkový medián přežití byl 27,63 měsíce (24,22–31,04). Long-rank test neprokázal statistickou odlišnost obou skupin (p=0,082, CI 95%). Celkové přežívání pacientů je zobrazeno v Grafu 2.

Při porovnání výsledků omezených pouze na metastázy kolorektálního karcinomu byl medián přežití 39,4 (35,78–43,00) měsíce pro chirurgickou resekci a 25,9 (21,12–30,66) měsíce pro Cyberknife. 1leté přežití bylo 88,7 %, respektive 86,1 %. 3leté přežití dosáhlo 60,9 %, respektive 21,2 %. Celkový medián přežití byl 30,1 měsíce (21,84–38,41). Jedná se zde o statisticky významný rozdíl s p=0,031 (CI 95%).

DISKUZE

Radioterapie technologií Cyberknife je poměrně unikátní léčebnou metodou pacientů s nádorovým postižením jater. Jednotná strategie pro implementaci Cyberknife terapie do léčby jaterních malignit v současnosti neexistuje, nejvíce studován je v tomto ohledu radiosenzitivní hepatocelulární karcinom [17–19]. Rostoucí zkušenosti s tímto typem léčby umožňují tento typ léčby cílit na širší okruh pacientů. Výsledky ukazují na možnost využití radioterapie Cyberknifem i u starších pacientů [20,21], pro které by bylo rozsáhlejší chirurgické řešení významnou zátěží. Doporučenými kritérii pro dosažení uspokojivé lokální kontroly jsou maximálně tři metachronní metastázy do velikosti 6 cm, které nejsou kolorektálního původu, bez předchozí chemoterapie [22]. Cyberknife lze také paliativně využít u tumorů, které invadují velké cévní a orgánové struktury.

Tato studie nenašla statisticky významný rozdíl mezi celkovým počtem ošetřených ložisek či jejich průměrným objemem. Ze zkušeností víme, že Cyberknife není příliš vhodný k ozařování příliš malých či příliš velkých ložisek. Chirurgické řešení je nezbytné nejen u vysoce objemných tumorů, ale také u malých, „čočkovitých“ lézí, které nelze spolehlivě zaměřit.

Zásadní výhodou léčby Cyberknifem je možnost ambulantní léčby. Hospitalizace při terapii je nutná pouze z geografických důvodů, případně při vzniku komplikací léčby; tyto jsou však poměrně vzácné [7,22], a proto je ambulantní léčba na našem pracovišti metodou volby. Analýza přežívání v této studii ukazuje na srovnatelné dlouhodobé výsledky chirurgické resekce se Cyberknife terapií, v souladu s dostupnými studiemi [11,15,23]. Rozsáhlejší randomizované studie v současnosti nejsou dostupné. V našem souboru je operační řešení spojeno s výrazně lepším mediánem přežití i 3letým přežíváním.

Poměrně zásadní při volbě léčebné metody je také histologický původ nádoru. V rozporu s našimi výsledky vykazuje Cyberknife terapie v literatuře spíše lepší výsledky v léčbě metastáz kolorektálního karcinomu v porovnání s nekolorektálním původem sekundárních tumorů [24]. Vzhledem k omezenému množství dostupných studií zkoumajících vliv radioterapie Cyber­knifem na méně časté typy sekundárních nádorů jater je případné srovnání s resekční léčbou obtížné. Nejrozsáhlejší výsledky ukazuje nedávná analýza mezinárodního RSSearch® registru, zahrnujícího celkem 427 pacientů [23]. Při srovnání výsledků této studie s výsledky operační léčby tumorů prsu je celkové 3leté přežití u Cyberknife radioterapie uváděno na 14,3 %, při chirurgické léčbě (při pouze hepatálním postižení) přežívá 3 roky 53,9–83 % pacientů [25]. Srovnání s resekcí pro plicní tumory není možné pro velmi malé množství takto léčených pacientů [26,27], Cyberknife radioterapie dosahuje 1, 3 a 4letého přežití 61,5 %, 11,5 % a 7,7 % [23]. Pro metastázy adenokarcinomu pankreatu je 4 a 5leté přežívání po resekci v různých studiích 25 a 20 % [28,29], při ozáření Cyberknifem je přežívání prakticky nulové [23]. Pro malý počet pacientů není v naší studii obdobné srovnání statisticky přínosné.

ZÁVĚR

Dlouhodobé přežití pacientů s jaterními malignitami je srovnatelné při chirurgické léčbě i radioterapií přístrojem Cyberknife. Chirurgická léčba je dosud jediná potenciálně kurativní metoda poskytující především delší medián přežití i 3leté přežívání, a je tedy stále metodou volby u pacientů schopných chirurgického výkonu. Nicméně pouze u cca 20–30 % pacientů je nález resekabilní, pro část dalších pacientů je Cyberknife alternativou se srovnatelnými dlouhodobými výsledky a potenciálně nižší zátěží organismu [30,31].

Tato práce byla podpořena v rámci projektů SGS 2018 Ostravské univerzity – SGS01/LF/2018, SGS02/LF/2018 a SGS05/LF/2018, Ministerstvo zdravotnictví ČR.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Jan Roman

chirurgická klinika

Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava

e-mail: jan.roman@fno.cz