Traumatická poranění mozku – vliv alkoholu a kofeinu na intrakraniální tlak a průtok krve mozkem

Cíl:
Alkohol a kofein konzumuje intermitentně nebo pravidelně většina populace. Při péči o pacienty s traumatickým poraněním mozku je tedy nutné počítat s chronickými nebo s akutními účinky těchto látek na mozkové funkce a na parametry mozkové krevní cirkulace. Alkohol zvyšuje průtoku krve mozkem o 8–24 %. Kofein naopak snižuje globální průtok krve mozkem o 10–20 %. Naší pracovní hypotézou bylo, že takto farmakologicky navozené snížení mozkového průtoku kofeinem by mohlo sekundárně vést k poklesu intrakraniálního tlaku. Pro zkoumání této hypotézy jsme zvolili model zavřeného poranění hlavy u potkanů.

Metodika:
Deset samců laboratorního potkana kmene Wistar podstoupilo v první fázi studie zavřené poranění hlavy akceleračně-deceleračním mechanismem pomocí modifikovaného impaktoru s volitelným závažím. S odstupem 12 až 18 hodin od úrazu jsme v druhé části experimentu monitorovali v celkové anestezii intrakraniální tlak a ostatní vitální funkce. Kofein v dávce 20 mg/kg jsme podali intraperitoneálně a pokračovali v monitoraci vitálních funkcí a intrakraniálního tlaku.

Výsledky:
Průměrný intrakraniální tlak po úraze byl 8,5 ± 2,9 mm Hg. Deset minut po podání kofeinu došlo k poklesu ICP na 7,6 ± 3,1 (p < 0,05). To reprezentuje pokles o 11 % z poúrazového intrakraniálního tlaku. Hodnoty středního arteriálního tlaku, dechové a srdeční frekvence zůstaly po podání kofeinu stabilní.

Závěr:
Pokles intrakraniálního tlaku po podání kofeinu o 11 % byl statisticky signifikantní a takto významná redukce ICP by jistě byla i klinicky významná. Kofein působí přes adenosinové receptory mozkových cév se subsequentní vazokonstrikcí mikrocirkulace a snížením krevního průtoku mozkem. Aplikace těchto výsledků do humánní medicíny však vyžaduje další studie.

Klíčová slova:
poranění mozku – intrakraniální tlak – alkohol – kofein – laboratorní potkani

ÚVOD

Alkohol (etylalkohol, etanol, CH₃CH₂OH) intermitentně nebo pravidelně užívá většina populace. Kofein (C₂H₁₀N₄O₂) je nejužívanější stimulant centrálního nervového systému u člověka. Většina lidí má pravidelný denní příjem kofeinu ve formě kávy, čaje, čokolády nebo jiných potravin [1, 2]. Při péči o pacienty s traumatickým poraněním mozku je tedy nutné počítat s chronickými nebo s akutními účinky těchto látek na mozkové funkce a na parametry mozkové krevní cirkulace. Při úrazovém poranění mozku dochází k výrazným změnám mozkového krevního průtoku a nitrolebního tlaku. I přes vývoj nových diagnostických a terapeutických postupů je možnost terapie postižení mozkového krevního průtoku, mozkové autoregulace a nitrolební hypertenze stále omezená. Hodnota intrakraniálního tlaku (ICP) je nezávislá proměnná, statisticky signifikantně spojená s kvalitou neurologického zotavení [3]. Nitrolebeční tlak u dospělého člověka má vleže hodnotu mezi 7–15 mm Hg. Protrahované hodnoty ICP nad 20 mm Hg jsou považovány za patologické [4]. Mozkový perfuzní tlak je definován jako střední arteriální tlak mínus intrakraniální tlak (CPP = MABP – ICP). U pacientů s kraniotraumatem je snaha terapeuticky udržet CPP mezi 50 až 70 mm Hg [5]. Změny mozkového krevního průtoku (CBF) po kraniotraumatu jsou velice heterogenní, závisí na časovém odstupu od úrazu a výrazně se liší v různých oblastech mozku. Globální i regionální změny CBF závisí též na typu poranění a lokalizaci patologických změn [6, 7]. Globální průtok krve mozkem může být po traumatickém poranění mozku zvýšen nebo snížen [8–13]. Většina současných výsledků ukazuje iniciální snížení CBF v prvních hodinách po úraze s následnou hyperemickou fází s maximem po 24 hodinách od traumatu [7, 12, 14–16]. Klinický význam posttraumatické hyperémie není zatím zcela jasný. Předpokládaný vztah mezi zvýšeným intrakraniálním tlakem a hyperémií nebyl zatím konzistentně prokázán [8]. Pokles CBF v iniciálním období po traumatickém poranění mozku (TBI – traumatic brain injury) je výraznější na ipsilaterální straně k ložiskové patologii [15]. Regionální průtoky krve se v oblastech mozkových laloků, bazálních ganglií a mozkového kmene liší až o 25 procent [14]. Výrazné nebo přetrvávající snížení regionální nebo globální mozkové perfuze je statisticky významně spojeno s časnou úmrtností a špatným neurologickým zotavením po TBI [7, 12]. Komplexita změn CBF po úrazech je velice výrazná a závisí tedy na typu úrazu, na daném regionu mozku a jeho vztahu k intrakraniální patologii, na věku pacienta, eventuálně jeho přidružených chorobách ovlivňujících cerebrovaskulární řečiště před úrazem. Všechny tyto hodnoty CBF dále nejsou statické, ale vyvíjí se v čase společně s postupující progresí nitrolební patologie a jsou ovlivňovány medicínskou léčbou. CBF je modifikováno chirurgickými dekompresními zákroky, změnou ventilačních parametrů, léčbou nitrolebního tlaku a podáváním anestetik.

Alkohol

Studie u 2657 pacientů přivezených s úrazem do nemocnice ukázala, že 47 % z nich mělo pozitivní test na alkohol (35,8 % bylo dokonce výrazně intoxikováno) [17]. V podskupině 520 pacientů s kraniotraumatem bylo intoxikováno alkoholem 36,7 % [18]. Tři čtvrtiny z těchto akutně intoxikovaných pacientů mělo historii chronického užívání alkoholu. Vzhledem k závažnosti tohoto problému bylo již provedeno mnoho klinických i laboratorních studií zaměřených na akutní i chronický vliv alkoholu na mozkovou hemodynamiku, vliv na mozkový metabolismus, risk přidružených komplikací a kvalitu zotavení po úrazu. Většina klinických studií prokázala zvýšenou morbiditu a mortalitu v korelaci s alkoholovou intoxikací [18–20]. Avšak další rozdělení do podskupin ukazuje, že samotná akutní intoxikace etanolem nezvyšuje mortalitu nebo riziko komplikací. To je zvýšené právě u pacientů se známkami chronického užívání alkoholu. Ti mají až dvojnásobný počet komplikací [21].

Nepříznivý vliv etanolu u kraniotraumatu byl též prokázán na animálních modelech [22, 23]. Jiné studie však naopak ukázaly neuroprotektivní efekt nižších dávek etanolu (1–2,5 g/kg) podaných před poraněním mozku [24]. Toto „profylaktické“ podání ethanolu před úrazem je na rozdíl od terapie kortikoidy u spinálních traumat reálné. Zatímco prakticky je nereálné podat kortikoidy před poraněním míchy, pacienti často utrpí úraz mozku již s „profylaktickou“ hladinou alkoholu v krvi. Mechanismem tohoto pozitivního efektu ethanolu je zřejmě rozpojení (uncoupling) vazby mezi mozkovým krevním průtokem (CBF) a glukózovým metabolismem.

Regionální změny CBF byly studovány pomocí ¹³³Xe-CT a ^99TcSPECT a ukázaly přednostní vazodilataci v prefrontálních a temporálních oblastech mozku [25, 26]. V naší předchozí studii jsme k neinvazivnímu měření parametrů mozkové cirkulace použili transkraniální Dopplerovský ultrazvuk u zdravých dobrovolníků. Po požití alkoholu (whisky Wild Turkey) došlo ke zvýšení průtoku krve mozkem o 8–24 % [27].

Kofein

Kofein je chemická látka trimethylxantin, neboli v systematickém názvosloví 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion, sumárním vzorcem C₈H₁₀N₄O₂. V šálku kávy je přibližně 40 až 170 mg kofeinu, v čaji 50 až 80 mg kofeinu, v plechovce Coca-Coly Light 50 mg, v 30 gramech čokolády 20 mg kofeinu [1, 2]. Po konzumaci kofeinu dochází k jeho rychlému vstřebávání do krve a do tělesných tkání. V těle se neakumuluje a je rychle metabolizován a vylučován. Mechanismem účinku kofeinu v centrální nervové soustavě je antagonistické působení na adenosinových receptorech, mobilizace intracelulárního kalcia a inhibice specifických fosfodiesteráz, aktivace noradrenalinových receptorů a ovlivnění lokálního uvolňování dopaminu [2, 28]. Na mozkové cévní řečiště působí primárně kofein jako antagonista adenozinových receptorů. Adenozin v mozkovém cévním řečišti má silný vazodilatační účinek a je zvažován jako metabolický regulátor mozkového cévního průtoku [29]. Adenozinem indukovaná vazodilatace v mozkové mikrocirkulaci působí přes aktivaci cGMP a cGMP dependentních proteinkináz [30]. Experimenty potvrdily vazokonstrikční působení kofeinu blokádou A_2A a A_2B receptorů [28, 31, 32].

Naše předchozí studie ukázaly snížení globálního průtoku krve mozkem o 10–20 % [33, 34]. Tento nález je podporován i dalšími pracemi používající inhalaci ¹³³Xe a PET [32, 35–37]. Naše výsledky ukázaly významné snížení mozkového krevního průtoku po podání kofeinu v normálním cerebrovaskulárním řečišti i při výrazné vazodilataci periferních cév. Tento nález podporuje důležitou roli, kterou může hrát kofein v regulaci CBF při různých patologických procesech. I přes závažnou vazodilataci mozkové mikrocirkulace je kofein stále schopný působit jako kompetitivní antagonista CO₂ v mozkových cévách [33].

Další výzkum se zaměřil na kofeinol (směs kofeinu a alkoholu). Kofeinol působí neuroprotektivně ve zvířecím modelu dočasné okluze společné karotidy a MCA. Redukuje až o 80% ztrátu tkáně infarktovým ložiskem a zlepšuje motorickou koordinaci zvířat po proběhlém inzultu [38–40]. Pilotní studie u lidí (23 pacientů s ischemickým iktem) posuzovala bezpečnost podání kofeinolu samotného nebo v kombinaci s tkáňovým aktivátorem plasminogenu [41]. Při časném podání kofeinolu po úrazu se u potkanů výrazně snížil objem kontuzních ložisek a zlepšila se posttraumatická pracovní paměť [42].

Cíl studie

V námi koncipované studii jsme vycházeli z prokázaného poklesu průtoku krve mozkem po podání kofeinu o 10 až 20 procent. Naší pracovní hypotézou bylo, že takto farmakologicky navozené snížení mozkového průtoku by mohlo sekundárně vést k poklesu intrakraniálního tlaku. Předpokládali jsme předběžně pokles o 10 až 20 procent. Hlavní terapeutickou cílovou skupinou by pak byli spíše pacienti s posttraumatickou hyperémií. Pro zkoumání této hypotézy jsme zvolili reprodukovatelný model zavřeného poranění hlavy potkanů akceleračně-deceleračním mechanismem pomocí modifikovaného impaktoru s volitelným závažím [43].

MATERIÁL A METODA

Studie byla schválena Odbornou komisí pro ochranu zvířat 2. LF UK Praha podle nařízení Evropské Unie číslo 86/609. Samci laboratorního potkana kmene Wistar byli chováni v 12hodinovém cyklu světlo – tma a měli neomezený přístup k vodě a potravě.

Patnáct samců laboratorního potkana kmene Wistar o hmotnosti 307 ± 115 gramů bylo použito v tomto experimentu. Pět potkanů jsme vyřadili ze studie protože po indukovaném kraniotraumatu byl jejich intrakraniální tlak menší než 6 mm Hg. Zbylých deset potkanů (264 ± 40 gramů) podstoupilo obě fáze experimentu a jejich data jsme zpracovali.

Pro první část pokusu jsme potkany uvedli do celkové anestezie v indukční komoře dvouminutovým podáním 8% sevofluranu ve směsi s 60 % O₂ a 40 % N₂O. Poté jsme spontánně ventilujícího a anestezovaného potkana umístili do zařízení impaktoru mozkových úrazů na odpruženou horizontální desku. Toto zařízení je naší modifikací impaktoru s volitelným závažím umožňující vytvářet reprodukovatelné kraniotrauma [43]. Shozem 400gramového závaží z výšky 35 až 40 cm centrovaného ve střední čáře doprostřed mezi interaurikulární a interokulární linii je vytvořeno těžké poranění mozku. Laboratorní zvíře je umístěno na pohyblivé desce a k poranění tak dochází akceleračně-deceleračním mechanismem – viz histologické vyšetření (Obr. 1). Po indukci traumatu jsme potkany přenesli do prázdné plastové klece k zotavení. Pozorovali jsme a zaznamenávali apnoické pauzy, krvácení z úst a uší, křečovou aktivitu a rychlost zotavení. Po 60 minutách jsme potkany vrátili do původních klecích se zjednodušeným přístupem k vodě a potravě. Druhou část experimentu následující den, 12 až 18 hodin od úrazu, byla provedena v celkové anestezii podáním intraperitoneálního ketaminu (100 mg/kg) a intramuskulárního xylazinu (16 mg/kg). Monitorovali jsme srdeční a dechovou frekvenci, invazivní tlak krve ve femorální tepně (OmniCare CMS 24, Hewlett Packard). Návrt lebky jsme provedli za koronárním švem a 4 mm od střední čáry vlevo (Obr. 2). Po punkci dury jsme zavedli mikrosenzor k měření intrakraniálního tlaku (Codman Microsensor, ICP Express). Po deseti minutách ponechaných ke stabilizaci vitálních funkcí jsme pět minut měřili baseline hodnoty monitorovaných parametrů. Poté jsme intraperitoneálně podali kofein v dávce 20 mg/kg a pokračovali v monitoraci a záznamu všech parametrů dvacet minut.

Naměřené hodnoty referujeme jako aritmetický průměr ± směrodatná odchylka (SD). Analýza dat byla zpracována Studentovým t-testem. Hodnota p < 0,05 je považována za statisticky významnou.

VÝSLEDKY

Výsledky naší studie jsou uvedeny přehledně v tabulce 1. Průměrný intrakraniální tlak po úraze byl 8,5 ± 2,9 mm Hg. Deset minut po podání kofeinu došlo k poklesu ICP na 7,6 ± 3,1 (p < 0,05). To reprezentuje pokles o 11 % z poúrazového intrakraniálního tlaku. Dechová frekvence před podáním (57 ± 13) a po podání kofeinu (58 ± 12) byla velice stabilní. Srdeční frekvence po podání kofeinu mírně poklesla z 273 ± 58 tepů za minutu na 261 ± 43. Tento pokles však nebyl statisticky signifikantní. Invazivně měřený střední arteriální tlak zůstal stabilní 96 ± 9 mm Hg před i po podání kofeinu.

DISKUSE

Komplexní péče o pacienty s traumatickým poraněním mozku vychází z mnoha variabilních parametrů. K jedněm z nejdůležitějších fyziologických parametrů patří mozkový krevní průtok a intrakraniální tlak. V naší studii jsme se snažili využít prokázaný efekt kofeinu na adenosinové receptory mozkových cév se subsequentní vazokonstrikcí mikrocirkulace a snížením mozkové krevního průtoku. Naše pracovní hypotéza o následném poklesu intrakraniálního tlaku byla v této studii potvrzena. Pokles ICP o 11 % byl statisticky signifikantní a takto významná redukce ICP by jistě byla i klinicky významná. Přímo aplikovat tento výsledek do humánní medicíny však nelze. Za prvé v naší studii se intrakraniální tlak po kraniotraumatu pohyboval mezi 6 až 12 mm Hg. U potkanů bez kraniotraumatu jsme v předchozích experimentech naměřili klidové hodnoty ICP okolo 2 mm Hg. Podařilo se nám tedy kraniotraumatem dosáhnout výrazné zvýšení ICP, avšak patologické hodnoty u nemocných, které bychom chtěli terapeuticky ovlivňovat, jsou výrazně vyšší (ICP > 20 mm Hg). Za druhé, prostý pokles ICP za cenu snížení průtoku krve mozkem může vést spíše k dalšímu postižení mozkové tkáně protože snížení regionální nebo globální mozkové perfuze je statisticky významně spojeno s časnou úmrtností a špatným neurologickým zotavením po TBI [7, 12]. Je možné, že z eventuální terapie blokátory adenosinových receptorů by tedy profitovala pouze podskupina pacientů s posttraumatickou hyperemií. Další studie a výzkum by se tedy měl pokusit o prokázání poklesu ICP při jeho výrazně vyšších základních hodnotách, což však nemusí být v tomto potkaním modelu možné. Nesmírně důležitým přínosem by také byla stratifikace pokusů pro úrazy s následnou posttraumatickou hyperémií či pro úrazy s perzistentním poklesem CBF. Potřebujeme také lépe specifikovat potřebnou dávku a způsob podání účinné látky. Tato studie je tedy pouze částečkou nových informací nabízejících eventuální možnosti odlišného přístupu a terapie mozkových traumat.

ZÁVĚR

Pokles intrakraniálního tlaku po podání kofeinu o 11 % byl statisticky signifikantní a takto významná redukce ICP by jistě byla i klinicky významná. Kofein působí přes adenosinové receptory mozkových cév se subsequentní vazokonstrikcí mikrocirkulace a snížením mozkové krevního průtoku. Aplikace těchto výsledků do humánní medicíny však vyžaduje další studie.

Tato práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví České republiky IGA MZ NR 9514.

MUDr. Martin Bláha

Ebenová 1486

250 82 Úvaly

e-mail: drmartinblaha@yahoo.com