#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Akatizie – častý, ale obtížně rozpoznatelný nežádoucí účinek?


Authors: Jindřiška Voláková
Authors‘ workplace: Mobilní hospic Nejste sami, z. ú., Olomouc ;  Oddělení klinické farmacie FN Olomouc
Published in: Čas. Lék. čes. 2024; 163: 24-31
Category: Review Articles

Overview

Poléková akatizie je řazena mezi extrapyramidové nežádoucí účinky léčiv. Ačkoliv je možná nejčastějším extrapyramidovým nežádoucím účinkem, bývá – na rozdíl od ostatních (dystonie, tremor, myoklonus, chorea, parkinsonismus) – mnohdy přehlédnuta či zaměněna za neklid nebo agitovanost jiné etiologie.

Léčiva nesoucí riziko akatizie (zejména antipsychotika, antiemetika, antidepresiva) patří k často užívané farmakoterapii. Použití těchto léčiv je mnohdy (např. v paliativní medicíně, v onkologii, v geriatrii) komplikováno závažným stavem pacienta s renálním a hepatálním selháváním, alterovanou hemodynamikou, neurologickým deficitem a řadou dalších komorbidit, což riziko projevu extrapyramidových nežádoucích účinků zvyšuje. V mnoha situacích může být akatizie obtížněji rozpoznatelná a snáze jí může být přisouzena jiná než poléková etiologie, zejména mimo obory psychiatrie a neurologie.

Variabilita klinického obrazu a podobnost s jinými klinickými jednotkami, jež se četně vyskytují (úzkostné poruchy, delirium, agitovaná deprese, syndrom neklidných nohou atd.), mohou vést k obtížnému rozpoznání etiologie a k použití či navýšení medikace, která potíže spíše zhorší. Zároveň se jedná o nežádoucí účinek, který může být zdrojem velmi silné zátěže nemocného a zásadně snižovat jeho kvalitu života.

Klíčová slova:

extrapyramidové nežádoucí účinky, akatizie, antipsychotika, antidepresiva, antiemetika

   

ÚVOD – EXTRAPYRAMIDOVÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Extrapyramidové příznaky se mohou rozvinout jako nežádoucí účinky celé řady léčiv. Patofyziologickou podstatou extrapyramidových nežádoucích účinků (ENÚ) je ovlivnění dopaminergní transmise a dopaminových receptorů a narušení rovnováhy mezi dopaminem, acetylcholinem, případně dalšími neurotransmitery v centrální nervové soustavě (CNS), zejména v oblasti bazálních ganglií a jejich nigrostriatální dráhy, která je významnou součástí extrapyramidového systému. Nejvýznamnější lékovou skupinou spojenou s výskytem ENÚ, jsou proto logicky antipsychotika a další léčiva farmakodynamicky přímo interagující s dopaminergní transmisí (např. metoklopramid, thiethylperazin, promethazin, depletory dopaminu, cinarizin, trimetazidin). Další skupinou léčiv jsou látky zasahující do dopaminergních cest nepřímo či narušující neurotransmiterovou rovnováhu v CNS (např. antidepresiva, cholinergika, antiepileptika) (1–3).

V diagnostice a managementu ENÚ je zásadní jejich klasifikace a rozlišení, o jaký typ ENÚ se jedná. Podle časového profilu dělíme ENÚ na akutní, subakutní a pozdní (tardivní) a podle klinického obrazu na dystonie, třes, myoklonus, akatizii, tiky, choreu a parkinsonský syndrom. Rozlišení symptomatologie ENÚ je mimořádně důležité, neboť jednotlivé podtypy se liší nejen detailním mechanismem vzniku, průběhem a prognózou, ale zejména způsobem léčby. Klíčem k diagnostice ENÚ je mimořádně podrobná léková anamnéza, cílená především na období posledního roku před objevením symptomatologie včetně zachycení léčiv, jejichž podávání již bylo ukončeno (2, 3).

U některých pacientů se může vyskytnout více ENÚ najednou a dochází tak k překrývání klinické symptomatologie. K rozvoji ENÚ mohou přispívat mnohé obecné rizikové faktory – vyšší věk, předchozí strukturální nebo metabolické postižení mozku, kognitivní poruchy nebo psychózy v anamnéze, zneužívání návykových látek či alkoholu nebo např. diabetes či fenylketonurie. Riziko rozvoje konkrétního typu ENÚ je částečně závislé i na věku a pohlaví jedince – mladí muži jsou rizikovější stran rozvoje akutních dystonických reakcí, starší ženy stran tardivních dyskinezí a starší pacienti jsou náchylnější ke vzniku polékového parkinsonského syndromu (3). Lékovými rizikovými faktory jsou volba konkrétního léčiva (typická antipsychotika jsou rizikovější než atypická), výše dávky, délka podávání či výskyt ENÚ v anamnéze pacienta. Byly prokázány i genetické odchylky zvyšující riziko vzniku ENÚ (varianty genotypu dopaminového receptoru D3, genetický polymorfismus izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2 a CYP2D6) (4).

Extrapyramidové nežádoucí účinky jsou z principu iatrogenním postižením a teoreticky je nejvýhodnější možností jejich minimalizace prevence. Úplné vyloučení farmak, která mohou ENÚ vyvolat, není možné, proto je z praktického hlediska výhodné zahajovat farmakoterapii opatrně (konzervativní dávkování, volba léčiva s nízkým rizikem ENÚ, revize lékového režimu), zejména u skupin pacientů, kteří jsou z hlediska ENÚ rizikoví. Je nutno zvážit, zda jsou ENÚ natolik závažné, aby vyžadovaly léčbu či změnu stávající medikace. U části pacientů může být především polékový parkinsonismus velmi mírný a nemá progresivní charakter. Snížení dávky, ukončení aplikace a/nebo náhrada léku vyvolávajícího ENÚ méně rizikovým by měly být základem managementu klinicky významných ENÚ. Obecně je však doporučován co nejčasnější zásah, což zvyšuje možnost remise (3).

 

AKATIZIE – DEFINICE A PROJEVY

Akatizie neboli chorobná neposednost je extrapyramidový syndrom charakterizovaný psychomotorickou agitovaností, neschopností zůstat v klidu, bez pohybu. Termín vychází z řeckého akathemi, což znamená „neschopnost sedět“ (5). Termín akatizie zavedl a poprvé charakterizoval český neurolog profesor Ladislav Haškovec, když v roce 1901 prezentoval francouzským neurologům kazuistiky dvou pacientů s akatizií. Učebnice neurologie před érou antipsychotik popisovaly akatizii zejména v souvislosti s Parkinsonovou nemocí, význam tohoto termínu a jeho užití však dále narostly po zavedení antipsychotik v 50. letech 20. století., kdy se akatizie začala objevovat mnohem častěji jako nežádoucí účinek těchto léčiv (6).

Projevy akatizie zahrnují složku subjektivní, tj. nepříjemný až velmi tísnivý a trýznivý pocit vnitřního neklidu s nucením k pohybu, a složku objektivní – motorickou aktivitu. V porovnání s ostatními extrapyramidovými syndromy je pro akatizii specifická právě velmi významná psychická komponenta, přičemž prováděný pohyb přináší jen částečnou a dočasnou úlevu (5, 7).

Motorická aktivita zasahuje predominantně dolní končetiny v podobě přešlapování, přenášení váhy, popocházení, pohupování, pobíhání, poposedávání, překládání nohu přes nohu, neustálého vstávání apod., může se však manifestovat i v jiných částech těla. Subjektivní složka vnitřního neklidu bývá popisována jako velmi nepříjemné napětí, nervozita, neschopnost klidu a/nebo soustředění, strach, úzkost. Závažnost obtíží může být různá, od mírně nepříjemného nepohodlí, kdy pohyb vnitřnímu napětí dostatečně uleví, až po nesnesitelné formy s extrémním diskomfortem. Nejzávažnější formy jsou prokazatelně spojeny s rizikem projevů agresivity, násilí, sebevražedných myšlenek a chování (5, 8). Subjektivní a objektivní příznaky akatizie jsou shrnuty v tab. 1.

   

Tab. 1  Příznaky akatizie (5, 7, 8)

Subjektivní příznaky

Objektivní příznaky

tísnivý vnitřní neklid a nucení k pohybu

opakovaný stereotypní neúčelný či poloúčelný pohyb – neschopnost zůstat stát/sedět v klidu bez pohybu

napětí, nervozita, neschopnost klidu/odpočinku, rozrušení, podrážděnost, psychické nepohodlí, tíseň, neschopnost soustředění, netrpělivost, úzkost, dysforie, podrážděnost, strach, vztek

predominantně dolní končetiny:

  • vestoje – přešlapování, přenášení váhy, popocházení, pohupování, pobíhání
  • vsedě – podupávání, houpání nohama, překládání nohu přes nohu, poposedávání, neustálé vstávání
  • vleže – vrtění, převalování, vstávání

manifestace možná i v podobě insomnie, deprese, projevů agresivity, suicidálních myšlenek či chování

manifestace možná i v jiných částech těla (paže, trup), při narůstající tíži šíření projevů od nohou do celého těla

  • nucení k pohybu – provedený pohyb přináší pouze částečnou a dočasnou psychickou úlevu
  • potíže celodenní, polevují ve spánku, mohou být zhoršeny přídatným stresem

 

 

K rozvoji akutní akatizie může dojít v řádu hodin po podání první dávky léčiva, většinou je však časové období delší, v řádu několika dnů a týdnů. Pokud dojde k přetrvávání akutní akatizie, bývá používán termín akutní perzistující akatizie či chronická akatizie (8).

Pro tardivní akatizii platí obdobné základní charakteristiky jako pro ostatní tardivní ENÚ. Objevuje se po 3 a více měsících léčby, může se rozvinout i po ukončení terapie či snížení dávky léčiva (a naopak navýšením dávky léčiva může být krátkodobě zmírněna), je obtížně řešitelná a může přetrvávat měsíce, roky či výjimečně trvale i přes ukončení aplikace léčiva (5). Tardivní akatizie obvykle pacienta méně obtěžuje pro nižší vyjádření psychické složky tenze a neklidu (9).

Pseudoakatizie je termín využívaný k popisu stavu, který zahrnuje typické objektivní složky akatizie bez subjektivního neklidu. Okolo této diagnostické jednotky panuje mnoho pochyb. Je diskutováno, zda se nejedná o akatizii spojenou s neschopností některých (např. psychicky nemocných) pacientů kognitivně zpracovat diskomfort a verbalizovat jej či se ztrátou afektivní reakce na diskomfort, která se může rozvinout např. u některých schizofreniků (5).

 

PATOFYZIOLOGICKÉ PRINCIPY AKATIZIE

Akatizie vzniká nejčastěji jako nežádoucí účinek léčiv (především antipsychotik a antidepresiv ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Stejně jako u ostatních extrapyramidových poruch hybnosti však mohou existovat i formy nefarmakogenní, vznikající v důsledku onemocnění či postižení motorického systému CNS, např. primární (idiopatická) akatizie u Parkinsonovy nemoci či sekundární při traumatickém poranění mozku. Zcela detailní patofyziologický podklad akatizie není znám. Akatizie je řazena mezi extrapyramidové poruchy, v určitých detailních patofyziologických aspektech je však odlišná. Významná psychická komponenta vnitřního neklidu, která bývá zdrojem závažného psychického distresu, svědčí o zásadním kortikálním postižení dominujícím v patogenezi akatizie. Naproti tomu u ostatních ENÚ se často setkáváme s tím, že potíže pacienta psychicky stresují výrazně méně a pacient je k nim mnohdy poměrně lhostejný, což naznačuje zapojení zejména subkortikálních struktur CNS.

Vlastní patofyziologický mechanismus rozvoje akatizie je mnohem komplexnější než prostá inhibice dopaminem zprostředkované nigrostriatální signalizace, která bývá zdůrazňována u ostatních extrapyramidových poruch. Výzkumy naznačují, že u akatizie jsou zasaženy dopaminergní neurony ve ventrální tegmentální oblasti (nikoliv pouze v substantia nigra), které se promítají přes locus coeruleus a nucleus accumbens do limbického systému a do dalších oblastí mozkové kůry. Potlačení dopaminergní signalizace v těchto drahách vede k ovlivnění aktivity locus coeruleus, nucleus accumbens a amygdaly, což ústí v projevy akatizie. Významnou roli nejspíš hraje relativně nadměrná aktivace pláště nucleus accumbens ve srovnání s jeho jádrem, což je způsobeno nerovnoměrnou stimulací pláště nucleus accumbens noradrenergními neurony z locus coeruleus v kontrastu se sníženou dopaminergní stimulací jádra. Tento mechanismus pomáhá vysvětlit účinek sympatolytik v terapii akatizie, který je založen zejména na potlačení noradrenergní projekce z locus coeruleus.

Dopaminergní neurony ventrální tegmentální oblasti jsou inhibovány serotoninergními dráhami z nuclei raphe, což ozřejmuje mechanismus navození akatizie serotoninergními léčivy, a naopak posílení dopaminergní transmise při užití antagonistů 5-HT2A a 5-HT2C (10, 11).

Dopaminergní blokáda vede k downregulaci GABAergní aktivity a ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu, zejména ze striatálních interneuronů. I tyto změny a následná nerovnováha mohou hrát roli v rozvoji akatizie a vedly ke hledání terapeutických možností mezi léčivy, která zasahují do těchto neurotransmiterových systémů (8).

 

DIAGNOSTIKA A DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA POLÉKOVÉ AKATIZIE

Pro stanovení diagnózy polékové akatizie a její zhodnocení je zásadní klinické posouzení psychomotorického neklidu a léková anamnéza, cílená zejména na období posledního roku před objevením symptomatologie. Existuje několik diagnostických skórovacích nástrojů pro hodnocení akatizie, nejčastěji využívaným validovaným nástrojem je v současné době Barnesova škála hodnocení akatizie (BARS – Barnes Akathisia Rating Scale), zahrnující hodnocení subjektivní a objektivní složky a výsledné posouzení pravděpodobnosti výskytu akatizie a škálování její závažnosti (12). Při zvažování diagnózy akatizie může být užitečné pozorovat pacienty, když nevědí, že jsou sledováni. Mnoho jedinců totiž může své motorické projevy významně kontrolovat (např. z důvodu studu, přitahování pozornosti), což může rozpoznání akatizie komplikovat (5). Ačkoliv je akatizie pravděpodobně jedním z nejčastějších ENÚ, bývá (na rozdíl od ostatních) velmi často přehlédnuta, nerozpoznána či zaměněna za (motorický) neklid či agitovanost jiné etiologie.

Důvody poddiagnostikovanosti akatizie a mylných diagnostických závěrů mohou být následující (5, 13, 14):

1. Příznaky akatizie se často podobají příznakům jiných psychiatrických poruch nebo tyto příznaky překrývají. Mohou to být úzkostné poruchy, delirium, mánie, psychotická onemocnění, agitovaná deprese, porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)či abstinenční syndrom.

2. Méně vyjádřená či atypická pohybová složka:
a) Pohybová složka akatizie může být maskována akinezí, rigiditou, neschopností pohybu. Takoví pacienti mohou cítit vnitřní pocit neklidu a nutkání k pohybu, ale nevykazují charakteristické pohyby končetin.
b) Mírná závažnost akatizie – mírné projevy akatizie jsou snadno přehlédnutelné a dominují u nich spíše subjektivní psychické příznaky.
c) Atypický pohybový projev v jiných částech těla než nohou.
d) Částečná ovlivnitelnost motorických projevů vůlí – snaha pacienta tlumit příznaky před blízkými, zdravotníky apod.

3. Méně vyjádřená či atypická psychická složka – pacient není schopen či ochoten popsat vnitřní neklid či ho popisuje atypicky:
a) Psychické projevy akatizie jsou velmi obtížně verbalizovatelné.
b) Pacienty může v komunikaci a vyjádření potíží limitovat komunikační bariéra – kognitivní nebo intelektuální omezení, neschopnost řeči (mentální retardace, demence, afázie, dysartrie apod.).
c) Pacienti sami někdy popisují akatizii spíše jako úzkost, netrpělivost, obavy, strach, podráždění, vztek, zvláštní napětí, divný pocit, neschopnost soustředění, neschopnost odpočívat, cukání v nohách atd.
d) Neochota vnitřní neklid sdělit okolí („přece nejsem blázen“).
e) Pseudoakatizie.
f) Nižší a méně stresující vyjádření mentální složky u tardivní akatizie.

4. Somatizace subjektivní složky neklidu v somatické obtíže, které poutají pozornost – dušnost, bušení srdce, pocení, bolesti hlavy, nauzea, hypertenze apod.

5. Výskyt společně s jiným(i) ENÚ.

6. Výskyt tardivních forem akatizie po dlouhodobé léčbě, ukončení aplikace léčiva či snížení dávky.

7. Záměna za syndrom neklidných nohou.

8. Nedostatečná znalost syndromu akatizie na straně zdravotníků, zejména mimo obor psychiatrie a neurologie.

   

Variabilita klinického obrazu, podobnost s jinými neuropsychiatrickými jednotkami a další výše uvedené důvody v mnoha případech velmi komplikují stanovení diagnózy akatizie, což může mít za následek použití či navýšení medikace, která potíže zhorší. Vodítek pro možné odlišení akatizie od jiných neuropsychiatrických projevů (tab. 2) není mnoho a mnohdy i ony z výše uvedených důvodů selhávají.

   

Tab. 2  Možnosti odlišení akatizie od jiných neuropsychiatrických projevů (5, 9, 15)

Neuropsychiatrický projev

Charakteristika, možné odlišnosti od akatizie

Akatizie

  • projevy – viz tab. 1
  • možná souvislost s rizikovou medikací

Anxieta

  • méně časté stížnosti na potřebu pohybu, nižší efekt pohybu na redukci nepohodlí
  • spíše pohyb horních končetin, horních části těla, pohyby nemotorné, problémy s koordinací
  • často přidružené pocity dechové tísně, tachykardie, zvýšené svalové napětí, cefalea a dorzalgie, bolesti na hrudi, slabost, pocity na omdlení, zčervenání, kousání rtů, pocit brnění na kůži či chladné pokožky

Excitace

  • intenzivní emocionální vzrušení, které může přejít do motorické hyperaktivity
  • není přednostní postižení dolních končetin
  • možná souvislost s manickou symptomatikou, intoxikacemi, stavy transu

Agitovanost

  • nekontrolovaný přechod afektivního napětí do motorické úzkosti či desinhibice řeči, např. u úzkostné neurózy, deprese, katatonie, demence, psychózy, deliria
  • méně časté stížnosti na nutkavou potřebu pohybu, nižší účinek pohybu na redukci nepohodlí
  • není přednostní postižení dolních končetin
  • bezúčelné pohyby, typicky přecházení po místnosti, mnutí rukou, nekontrolované pohyby jazyka, svlékání oblečení a opětovné oblékání
  • jednoduché automatické operace

Neklid při odvykacích příznacích či intoxikacích

  • anamnéza abúzu návykových látek
  • možné přidružení somatických příznaků odvykacího stavu – pocení, hyperkinetická cirkulace, nauzea, bolesti břicha, změny zornic

Tiky

  • pohyby často složitější povahy – skládají se z řetězce samostatných motorických a fonických tiků
  • motorické tiky – časté v oblasti obličeje a horní části trupu – rychlé pohyby očí, rtů, ramen, prstů
  • fonické tiky – kašel, chrčení, zvuky píšťalky či zvuky zvířat
  • některé tikové poruchy, zejména Touretteův syndrom, jsou spojeny se senzorickou poruchou, která předchází tiku („předtucha“ nebo „nutkání“, které nabývá na intenzitě, dokud nejsou zmírněny provedeným tikem)
  • u pacientů s Tourettovým syndromem se může rozvinout akatizie v důsledku antidopaminergní léčby, pacienti ale uvádějí relativně snadné rozpoznání akatizie a tiků v subjektivním prožívání (tiky nejsou prožívány jako neklid, ale spíše jako nahromadění nepříjemného pocitu v určité části těla, který vyvrcholí motorickým a/nebo fonickým tikem)

Delirium

  • kvalitativní porucha vědomí, pozornosti, vnímání, myšlení, paměti, chování, emocí, psychomotorického tempa a cyklu spánek-bdění
  • souvislost s demencí, somatickými či intoxikačními noxami a psychosociálními stresory
  • obvykle rychlý začátek a kolísání intenzity v čase
  • méně časté stížnosti na nutkavou potřebu pohybu, nižší vliv pohybu na redukci nepohodlí

Syndrom neklidných nohou

  • cirkadiánní rytmus – dominující příznaky večer a v noci ve spánku či při delším klidu (sezení v divadle, spánek přes den), během dne potíže zcela mizí či jsou velmi mírné
  • výraznější senzitivní příznaky – parestezie, brnění, mravenčení, pálení, škubání v nohách
  • zhoršení teplem
  • výrazné narušení spánku
  • stav je nepříjemný, ale není popisován jako neklid či úzkost, ty vznikají spíše sekundárně

 

 

LÉČIVA A RIZIKO VZNIKU AKATIZIE

Antipsychotika

Nejběžnější příčinou akatizie jsou antipsychotika. Vysoce účinná antipsychotika první generace (haloperidol, flupenthixol, flufenazin, zuklopenthixol) mají vyšší prevalenci akatizie ve srovnání s atypickými antipsychotiky. Atypická antipsychotika se v riziku rozvoje akatizie také vzájemně liší, přičemž vyšší výskyt byl hlášen u risperidonu, ziprasidonu, paliperidonu, lurasidonu, kariprazinu, naopak za látky s minimálním rizikem jsou považovány klozapin a sertindol, nízké riziko nese i široce používaný kvetiapin (16, 17).

Prevalence akatizie u 1. generace antipsychotik bývá udávána mezi 3 a 45 % (nejčastěji okolo 20–30 %), u vyšších dávek haloperidolu (≥ 10 mg/den) až 75 % (8, 18). Pro atypická antipsychotika bývá uváděná hodnota prevalence většinou v rozmezí 0–15 % dle užité látky a výše dávek (8, 18). Kvantitativní data pro tiaprid a melperon, léčiva v našich končinách velmi rozšířená, literatura neposkytuje, ale vzhledem k mechanismu účinku a strukturální podobnosti s (ami)sulpiridem (tiaprid) či haloperidolem (melperon) je nutné vnímat riziko i u těchto látek. Rozdělení antipsychotik dle rizika vzniku akatizie vytvořené podle výše citované literatury je uvedeno v tab. 3, uvedeny jsou látky užívané v Česku.

   

Tab. 3  Antipsychotika a riziko vzniku akatizie (16–19)

Vysoké riziko

  • haloperidol
  • flupenthixol
  • zuklopenthixol
  • flufenazin

Střední riziko

  • sulpirid
  • risperidon
  • chlorpromazin
  • amisulprid
  • ziprasidon
  • aripiprazol
  • paliperidon
  • lurasidon
  • kariprazin

Nízké riziko

  • zotepin
  • brexpiprazol
  • olanzapin

Minimální riziko

  • klozapin
  • sertindol
  • kvetiapin

 

Antidepresiva

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jsou další významnou skupinou léčiv spojenou s rizikem rozvoje akatizie. Míra výskytu akatizie u těchto látek je nižší než u antipsychotik, konzistentní data pro zhodnocení prevalence však prozatím chybějí (20).

Akatizie byla referována kazuisticky a ve farmakovigilančních databázích i ve skupině tricyklických antidepresiv (TCA), inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI), u vyšších dávek mirtazapinu, agomelatinu, duloxetinu, venlafaxinu (20). Mirtazapin zaujímá ve vztahu k akatizii speciální postavení. Na jedné straně byly referovány případy akatizie vyvolané mirtazapinem, na straně druhé se tohoto ENÚ v terapii využívá. Zásadní je v tomto případě nejspíše dávková závislost a rozdílná intenzita působení mirtazapinu na jednotlivé receptory u odlišných dávek. Byla vyslovena hypotéza, že příznivý účinek tohoto léku na akatizii je způsoben antagonismem na receptorech 5-HT2A (který převažuje u nižších dávek: 7,5–15,0 mg), zatímco za akatizii může být zodpovědná blokáda receptorů α2, převažující u dávek vyšších (21).

Antiemetika

Antiemetika s antidopaminergním efektem (metoklopramid, thiethylperazin) jsou významnou skupinou spojenou s rizikem vyvolání ENÚ včetně akatizie. Výskyt ENÚ vedl Evropskou lékovou agenturu (EMA) a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k doporučení změny používání metoklopramidu včetně omezení dávky a délky léčby (22, 23). Jasně reprodukovatelná data pro kvantifikaci výskytu akatizie u metoklopramidu literatura bohužel neposkytuje, je však poměrně bohatá na řadu kazuistických sdělení.

Ostatní léčiva

Rozvoj akatizie byl dále raritně referován např. u buspironu, cinarizinu, azithromycinu, atomoxetinu, lithia, methyldopy a u rekreačních drog (kokainu, amfetaminu, metamfetaminu) (7, 15). Dalším rizikovým lékem je trimetazidin, který je využíván jako doplňkové antianginózní léčivo. Přesný mechanismus, kterým indukuje nebo zhoršuje extrapyramidové poruchy, není dosud plně objasněn. Ve své struktuře obsahuje trimetazidin piperazinové jádro, podobně jako cinarizin a flunarizin, u kterých bylo zjištěno, že indukují ENÚ prostřednictvím blokády receptorů D2 v bazálních gangliích (24).

 

RIZIKOVÉ FAKTORY PRO ROZVOJ AKATIZIE

Za osoby více ohrožené rozvojem polékové akatizie jsou považovány děti, adolescenti, senioři, pacienti s první epizodou psychotického onemocnění, schizofrenní pacienti s kognitivním deficitem a převažující negativní symptomatikou, pacienti s afektivními poruchami (bipolární porucha), pacienti s organickým poškozením mozku a neurologickým onemocněním postihujícím motorický systém mozku. Pro chronickou nebo tardivní akatizii může být rizikovým faktorem pokročilý věk a ženské pohlaví, stejně jako pro tardivní dyskineze. Jedná se o dávkově závislý nežádoucí účinek, což však nevylučuje výskyt při nízkých dávkách u predisponovaných a citlivých osob. Rizikovými faktory z pohledu léčiv jsou zejména typ léčiva, vysoká dávka léčiva, parenterální podání, rychlá titrace dávky, polypragmazie a kumulace více léčiv s potenciálem ENÚ (9, 18, 25).

 

MANAGEMENT AKUTNÍ POLÉKOVÉ AKATIZIE

Ukončení aplikace, snížení dávky, náhrada méně rizikovým léčivem

K základním strategiím v managementu polékové akatizie patří ukončení aplikace vyvolávajícího léčiva (je-li to možné), snížení dávky, případně náhrada jiným méně rizikovým léčivem. Akutní poléková akatizie je v naprosté většině případů reverzibilní a obvykle poměrně rychle odeznívá, pokud je podávání léčiva ukončeno, případně se projevy sníží při snížení dávky (18).

Pokud výše uvedené postupy nejsou přijatelné či dostatečně efektivní, je možné se pokusit ovlivnit akatizii některou z následujících terapeutických alternativ. Všechny uváděné farmakoterapeutické postupy mají velmi malou oporu v medicíně založené na důkazech (EBM) vycházející z malých, povětšinou starších a mnohdy metodologicky problematických studií a kazuistických sdělení. Volba léčiva by měla být individuálně přizpůsobena pacientově psychopatologii a komorbiditám.

Látky ovlivňující noradrenergní systém – betablokátory a klonidin

Betablokátory jsou považovány za léčiva první volby v terapii akatizie. Nejčastěji je doporučován a využíván neselektivní betablokátor propranolol v dávce 20–40 mg 2× denně. Propranolol je v Česku dostupný pouze jako surovina pro individuální magistraliter přípravu. Účinek betablokátorů v terapii akatizie je vysvětlován blokádou receptorů β v nucleus accumbens a prefrontální kůře, kam projikují adrenergní neurony z locus coeruleus (viz patofyziologické principy akatizie) (11).

U propranololu byl také prokázán slabý antagonistický účinek na receptorech 5-HT1A, 5-HT1B a 5-HT2B (26), není však jasné, zda a nakolik se tento mechanismus uplatňuje v potlačení akatizie. Přestože je propranolol vnímán jako první volba v léčbě akatizie a léčivo s nejvyšší podporou EBM, je třeba si uvědomit, že jeho použití podporují pouze malé placebem kontrolované studie a jednotlivé kazuistiky převážně z konce minulého století. Kvalita důkazů účinnosti propranololu zůstává velmi nízká (27, 28).

Kromě propranololu byly zkoušeny i další betablokátory včetně β1-selektivních – např. betaxolol (29) či metoprolol (30). Tyto látky se jeví jako účinné, včetně dávek, ve kterých si léčiva zachovávají selektivitu vůči receptorům β1. Výsledky tedy naznačují, že blokáda receptorů β1 je nejspíše dostatečná k terapii akatizie, síla důkazů je však velmi nízká a praktické využití těchto látek v terapii akatizie zůstává malé. Naopak kardioselektivní atenolol (31) a neselektivní sotalol (29) efekt neprokázaly, což je dáváno do souvislosti s hydrofilním charakterem těchto látek a tím, že nepronikají do CNS.

Použití betablokátorů mnohdy limitují jejich (nežádoucí) účinky – nejčastěji hypotenzní a bradykardizující účinek a důsledky blokády receptorů β2 (bronchokonstrikce, vazokonstrikce periferních cév, zásah do metabolismu glukózy, hyperkalemizující efekt).

Klonidin je α2 mimetikem, snižuje aktivitu sympatiku a jeví potenciál snižovat projevy akatizie. Mechanismus účinku představuje pravděpodobně obdobně jako u betablokátorů modulace noradrenergních drah vycházejících z locus coeruleus do limbického systému. Důkazů pro jeho použití je však opět velmi málo a jsou diskutabilní. Limitující pro jeho použití je zejména sedace a hypotenzní účinek, doporučované dávky jsou 0,2–0,8 mg/den (32).

Benzodiazepiny

Jako jedna z terapeutických možností akatizie bývají uváděny benzodiazepiny, podpora v EBM je však opět minimální, převážně na úrovni kazuistik a jednotlivých studií s velmi malým počtem subjektů. Na mechanismu antiakatizického efektu se může podílet posílení GABAergní neurotransmise, která hraje významnou roli v nigrostriatálních a nigrotalamických drahách, hlavním přínosem těchto léčiv však bývá symptomatická úleva prostřednictvím protiúzkostného a sedativního efektu. Výhodné proto mohou být tyto látky krátkodobě zejména u pacientů s masivní úzkostí, přinášejí však obecná rizika této skupiny (sedace, zasažení kognitivních funkcí, zmatenost, hypotenze, snížení svalového napětí, pády, závislost). Nejvíce zmiňovanou a využívanou látkou v terapii akatizie je klonazepam (18, 33).

Anticholinergika a amantadin

U anticholinergik existují poměrně silné důkazy pro jejich využití v terapii polékového parkinsonismu, pro akatizii však máme konzistentních dat minimum a účinek zůstává otazný. Některé studie naznačily, že anticholinergika přinášejí efekt zejména u pacientů s přidruženým parkinsonismem, proto je dnes jejich užití podporováno právě u této skupiny pacientů (18, 34). V praxi jsou využívány látky biperiden, procyklidin, benztropin, trihexyfenidyl, poslední dvě však v Česku nejsou běžně dostupné. Mechanismem zmírnění akatizie je u anticholinergik podpoření rovnováhy mezi acetylcholinem a dopaminem v CNS. Použití je limitováno zejména anticholinergními nežádoucími účinky (kognitivní poruchy, rozmazané vidění, zácpa, retence moči, sucho v ústech).

Amantadin působí jako antagonista N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, zvyšuje uvolňování dopaminu, blokuje reuptake dopaminu a vykazuje mírné anticholinergní účinky. V několika malých studiích byl referován pozitivní účinek na zmírnění akatizie a je považován za záložní léčivo pro případy, kdy ostatní postupy selhávají (35).

Antagonisté receptorů 5-HT2

Dopaminové neurony ve ventrální tegmentální oblasti a striatu jsou inhibovány serotoninergními drahami z nucleus raphe středního mozku. Bylo prokázáno, že zejména antagonisté receptorů 5-HT2A mohou zvýšit bazální aktivitu dopaminergních neuronů v uvedené oblasti mozku a tím zmírnit projevy akatizie; tato vlastnost prokazatelně souvisí i s nižším potenciálem atypických antipsychotik indukovat ENÚ. Není tedy překvapivé, že se zejména v posledních dvou dekádách dostal při hledání léčiv zmírňujících akatizii do popředí právě tento mechanismus. Vzhledem k tomu, že pro klinické použití nejsou k dispozici selektivní antagonisté receptorů 5-HT2A, byly zkoušeny a jsou využívány látky, které mají výraznější antagonistický účinek na receptoru 5-HT2A zahrnutý ve svém komplexnějším působení: mirtazapin (dávky 7,5–15 mg/den), trazodon (100 mg/den), cyproheptadin (8–16 mg/den), mianserin (15 mg/den). Z těchto látek se jako nejpřesvědčivější jeví nízká dávka mirtazapinu (7,5–15,0 mg/den) (36).

Mirtazapin je strukturálně a farmakologicky podobný mianserinu, je řazen mezi noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva. Je charakterizován silným presynaptickým antagonismem na receptoru α2, který vede ke zvýšení adrenergní a serotoninergní transmise (cestou receptoru 5-HT1A), což zodpovídá za jeho antidepresivní aktivitu. Dále je specifický výraznou blokádou 5-HT2A, která převládá v nízké dávce a přispívá k jeho antiakatizickým vlastnostem. Kromě toho má mirtazapin antihistaminový účinek, blokuje receptory 5-HT3 a 5-HT2C (36). Spolu s propranololem má nízkodávkovaný mirtazapin největší podporu EBM (několik malých randomizovaných placebem kontrolovaných studií). Na rozdíl od propranololu však bývá lépe tolerován, nejčastějšími nežádoucími účinky bývají sedace a při delším užívání přibývání hmotnosti (37). Z těchto důvodů je dnes mirtazapin řazen spolu s propranololem k léčivům první volby v terapii akatizie (36), někdy je v algoritmech léčby před propranolol dokonce předřazován (38).

Ostatní léčiva

Určitou velmi omezenou oporu v literatuře je možno najít pro využití dalších léčiv: gabapentinu, pyridoxinu 600–1200 mg/den, zolmitriptanu, karbamazepinu, agonistů receptoru D2 (pramipexol, ropinirol), N-acetylcysteinu (13).

Management a farmakoterapie akutní akatizie jsou shrnuty na obr. 1 a v tab. 4.

Image 1. Algoritmus léčby akutní akatizie (15, 28)
Algoritmus léčby akutní akatizie (15, 28)

   

Tab. 4  Farmakoterapie akatizie (15, 28)

Farmakoterapeutická skupina

Léčivá látka, dávka

Nežádoucí účinky

Poznámky

1. volba

Betablokátory

propranolol 10 mg 2× denně (max. 60 mg 2× denně); v případě netolerance či kontraindikace propranololu možno zvážit metoprolol 50–200 mg/den

hypotenze, bradykardie, bronchospasmus, prohloubení a prodloužení hypoglykémie

  • má nejvíce dat
  • cave: diabetes, astma, CHOPN, dekomp. srdeční selhání, arytmie s kontraindikací betablokátorů, ortostatická hypotenze

Antagonisté 5-HT2A

mirtazapin nízkodávkový (7,5–15,0 mg na noc)

sedace, nárůst hmotnosti (při delším užívání)

  • vedle propranololu léčivo 1. volby
  • cave: vyšší dávky mohou působit či zhoršit akatizii!
  • výhodné u pacientů s nespavostí, anorexií

Benzodiazepiny

klonazepam 0,5–1 mg 2× denně, případně ostatní benzodiazepiny

sedace, negativní vliv na kognici, zmatenost, pády

výhodné zejména u pacientů s masivní úzkostí (krátkodobě)

2. volba

Anticholinergika

biperiden 2–6 (12) mg/den, procyklidin

xerostomie, zácpa, retence moči, neostré vidění, zvýšení nitroočního tlaku, tachykardie, kognitivní poruchy, zmatenost, agitace, delirium, sedace

  • vhodné v přítomnosti doprovodné ENÚ (parkinsonismus), zejména na akutní formy
  • cave: tardivní akatizii mohou zhoršit!

Gabapentinoidy

gabapentin 900–3600 mg/den, pregabalin 150–600 mg/den

sedace, zmatenost, periferní edémy

 

Další antagonisté receptoru 5-HT2A

  • trazodon 50–100 mg na noc
  • mianserin 15 mg/den
  • cyproheptadin 8–16 mg/den
  • trazodon – sedace, hypotenze, priapismus
  • mianserin – sedace, hypotenze
  • cyproheptadin – sedace, anticholinergní NÚ, prodloužení QTc
 

Agonisté receptoru α2

klonidin do 0,15–0,80 mg/den

hypotenze, sedace

výhodné u pacientů s ADHD, impulzivitou

Další: amantadin 100 mg/den, agonisté receptoru D2, karbamazepin

 

 

MANAGEMENT TARDIVNÍ POLÉKOVÉ AKATIZIE

Tardivní akatizie bývá zahrnována do skupiny tardivních dyskinezí, je mnohem obtížněji ovlivnitelná než akatizie akutní, má tendenci dlouhodobě přetrvávat a může být i ireverzibilní (8). K prvotním farmakologickým intervencím v managementu tardivní akatizie by měla patřit úvaha o možnosti ukončení podávání vyvolávajícího léčiva, redukce dávky či záměny za méně rizikové léčivo. U tardivní akatizie často dochází při ukončení aplikace léčiva či snížení dávky ke zhoršení projevů, kdy zpětné navýšení dávky krátkodobě projevy mírní. Po tomto krátkodobém zmírnění má však syndrom tendenci následně opět sílit a je ještě trvalejší a úpornější, pokud terapie vyvolávajícím léčivem pokračuje.

Spolu s úpravami dávek, které se týkají vyvolávajícího léčiva, je potřebné provést celkovou revizi lékového režimu – ukončení podávání zbytných léčiv, která mohou akatizii zhoršovat, a ukončení podávání anticholinergik (na rozdíl od akutních ENÚ a tardivní dystonie mohou tardivní akatizii spíše zhoršovat). Pozornost je třeba věnovat anxiolytické léčbě v případě závažné úzkosti. Ve farmakoterapii tardivní akatizie se uplatňují benzodiazepiny (klonazepam), propranolol, inhibitory vezikulárního monoaminového přenašeče (tetrabenazin) či amantadin. V terapii naopak nemají místo anticholinergika, která tardivní akatizii většinou zhoršují (39–41).

 

ZÁVĚR

Rozpoznání polékové akatizie bývá v klinické praxi nelehkým úkolem a může být znesnadněno řadou faktorů a překážek. Klinický obraz akatizie může být matoucí zejména u těch pacientů, kteří nevykazují výrazné typické motorické projevy a popisují nespecifické obtíže (nervozitu, vnitřní napětí, nepohodlí, neklid, chvění, neschopnost klidu a odpočinku), případně nejsou verbálního popisu schopní vůbec. V důsledku toho jsou příznaky často mylně diagnostikovány jako delirium, neklid či agitovanost vycházející z psychického onemocnění či spojené se závěrem života, syndrom neklidných nohou apod. Širší povědomí o polékové akatizii, její včasná detekce a adekvátní léčba jsou základními podmínkami pro minimalizaci závažných negativních důsledků tohoto ENÚ. Důležité je uvědomit si, že vyvolávajícími léčivy nemusí být jen antipsychotika, ale mohou to být i často používaná léčiva ze skupiny antidepresiv či antiemetik.

Dle autorčiny zkušenosti může být klinický farmaceut přínosným členem multidisciplinárního týmu, který napomáhá identifikaci rizikových pacientů a lékových režimů a zhodnocení souvislostí mezi obtížemi pacienta a jeho medikací. Volbu léčiva pro terapii akatizie je vhodné přizpůsobit pacientovu celkovému stavu, komorbiditám a současné medikaci, tak aby nedocházelo k nežádoucím interakcím, duplicitním medikacím apod. I v tomto ohledu může být klinický farmaceut užitečným partnerem lékaře a přispět k maximálnímu profitu pacienta ze zvolené léčby.

 

Čestné prohlášení

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmu a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

 

Seznam použitých zkratek

5-HT      serotonin
ADHD    porucha pozornosti s hyperaktivitou
BZD       benzodiazepin
CNS      centrální nervový systém
D           dopamin
EBM      medicína založená na důkazech
ENÚ      extrapyramidové nežádoucí účinky léčiv
GABA    kyselina gamma-aminomáselná
CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc
MAOI     inhibitory monoaminooxidázy
NMDA    N-methyl-D-aspartát
QTc        korigovaný interval QT
SSRI      selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
TCA       tricyklická antidepresiva

 

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Jindřiška Voláková
Oddělení klinické farmacie FN Olomouc
Zdravotníků 248/7, 779 00 Olomouc
Tel.: 588 443 873

Sources
  1. Chen JJ. Drug-induced movement disorders. Mental Health Clinician 2012; 1: 167–173.
  2. Burkhard PR. Acute and subacute drug-induced movement disorders. Parkinsonism Relat Disord 2014; 20 (Suppl 1): S108–S112.
  3. Baláž M, Kašpárek T. Extrapyramidové účinky léčiv – minimum pro farmaceuty. Prakt Lékáren 2017; 13: 151–155.
  4. Maršálek M. Tardivní dyskineze v praxi. Neurol Praxi 2001; 1: 39–41.
  5. Lohr JB, Eidt CA, Abdulrazzaq Alfaraj A Soliman MA. The clinical challenges of akathisia. CNS Spectr 2015; 20 (Suppl 1): 1–14.
  6. Mohr P, Volavka J. Ladislav Haskovec and akathisia: 100th anniversary. Br J Psychiatry 2002; 181: 537–537.
  7. Tachere RO, Modirrousta M. Beyond anxiety and agitation: A clinical approach to akathisia. Aust Fam Physician 2017; 46: 296–298.
  8. Factor AS. Acathisia. MedLink Neurology, 2023. Dostupné na: www.medlink.com/articles/antipsychotics
  9. Tašková I a kol. Psychofarmaka v kazuistikách: Modelové situace z preskripční praxe. Maxdorf, Praha, 2021.
  10. Zareifopoulos N, Katsaraki M, Stratos P et al. Pathophysiology and management of Akathisia 70 years after the introduction of the chlorpromazine, the first antipsychotic. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021; 25: 4746–4756.
  11. Loonen AJM, Stahl SM. The mechanism of drug-induced akathisia. CNS Spectr 2011; 16: 7–10.
  12. Barnes TR. A rating scale for drug-induced akathisia. Br J Psychiatry 1989; 154: 672–676.
  13. Forcen FE. Akathisia: Is restlessness a primary condition or an adverse drug effect? Curr Psychiatry 2015; 14: 14–18.
  14. Hirose S. The causes of underdiagnosing akathisia. Schizophr Bull 2003; 29: 547–558.
  15. Salem H, Nagpal C, Pigott T, Teixeira AL. Revisiting antipsychotic-induced akathisia: current issues and prospective challenges. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 789–798.
  16. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2019; 394: 939–995.
  17. Taylor D et al. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (13th ed.). Wiley Blackwell, London, 2018.
  18. Factor S, Lang A, Weiner W. Drug Induced Movement Disorders (2nd ed.). Wiley Blackwell, London, 2008.
  19. Martino D, Karnik V, Osland S et al. Movement disorders associated with antipsychotic medication in people with schizophrenia: an overview of Cochrane Reviews and Meta-Analysis. Can J Psychiatry 2018; 63: 706743718777392.
  20. Revet A, Montastruc F, Roussin A et al. Antidepressants and movement disorders: a postmarketing study in the world pharmacovigilance database. BMC Psychiatry 2020; 20: 308.
  21. Raveendranathan D, Swaminath GR. Mirtazapine induced akathisia: understanding a complex mechanism. Indian J Psychol Med 2015; 37: 474–475.
  22. European Medicines Agency recommends changes to the use of metoclopramide. EMA, 2013. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/european-medicines-agency-recommends-changes-use-metoclopramide_en.pdf
  23. FDA requires boxed warning and risk mitigation strategy for metoclopramide-containing drugs. FDA, 2009. Dostupné na: www.fiercebiotech.com/biotech/fda-requires-boxed-warning-and-risk-mitigation-strategy-for-metoclopramide-containing-drugs
  24. Dy AMB, Limjoco LLG, Jamora RDG. Trimetazidine-induced parkinsonism: a systematic review. Front Neurol 2020; 11: 44.
  25. Berna F, Misdrahi D, Boyer L et al. Akathisia: prevalence and risk factors in a community-dwelling sample of patients with schizophrenia. Results from the FACE-SZ dataset. Schizophr Res 2015; 169: 255–261.
  26. Tinajero JC, Fabbri A, Dufau ML. Serotonergic inhibition of rat Leydig cell function by propranolol. Endocrinology 1993; 133: 257–264.
  27. Lima AR, Bacalcthuk J, Barnes TR Soares-Weiser K. Central action beta-blockers versus placebo for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD001946.
  28. Pringsheim T, Gardner D, Addington D et al. The assessment and treatment of antipsychotic-induced akathisia. Can J Psychiatry 2018; 63: 719–729.
  29. Dupuis B, Catteau J, Dumon JP et al. Comparison of propranolol, sotalol, and betaxolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Am J Psychiatry 1987; 144: 802–805.
  30. Kim A, Adler L, Angrist B Rotrosen J. Efficacy of low-dose metoprolol in neuroleptic-induced akathisia. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 294–296.
  31. Reiter S, Adler L, Angrist B et al. Atenolol and propranolol in neuroleptic-induced akathisia. J Clin Psychopharmacol 1987; 7 (4): 279–280.
  32. Zubenko GS, Cohen BM, Lipinski JF Jr, Jonas JM. Use of clonidine in treating neuroleptic-induced akathisia. Psychiatry Res 1984; 13: 253–259.
  33. Lima AR, Soares-Weiser K, Bacaltchuk J, Barnes TR. Benzodiazepines for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD001950.
  34. Friis T, Christensen TR, Gerlach J. Sodium valproate and biperiden in neuroleptic-induced akathisia, parkinsonism and hyperkinesia. A double-blind cross-over study with placebo. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 178–187.
  35. Caroff SN, Jain R, Morley JF. Revisiting amantadine as a treatment for drug-induced movement disorders. Ann Clin Psychiatry 2020; 32: 198–208.
  36. Poyurovsky M, Weizman A. Treatment of antipsychotic-induced akathisia: role of serotonin 5-HT2a receptor antagonists. Drugs 2020; 80: 871–882.
  37. Praharaj SK, Kongasseri S, Behere RV, Sharma PS. Mirtazapine for antipsychotic-induced acute akathisia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Ther Adv Psychopharmacol 2015; 5: 307–313.
  38. Jethwa K. Pharmacological management of antipsychotic-induced akathisia: an update and treatment algorithm. B J Psych Advances 2015; 21: 342–344.
  39. Ustohal L, Baláž M. Léčba EPS – akutní a tardivní dystonie a dyskineze. Doporučené postupy psychiatrické péče. Psychiatrická společnost ČLS JEP, 2018. Dostupné na: https://postupy-pece.psychiatrie.cz/lecba/dystonie-dyskineze/lecba-eps  
  40. Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman JH et al. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and practical treatment algorithm. J Neurol Sci 2018; 389: 67–75.
  41. Blanchet PJ. A focused update on tardive dyskinesia. Can J Neurol Sci 2020; 47: 747–755.
Labels
Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental Hygienist

Article was published in

Journal of Czech Physicians

Issue 1–2

2024 Issue 1–2

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#