Předčasné ovariální selhání

Předčasné ovariální selhání je heterogenní onemocnění, které přináší řadu zdravotních rizik. Musíme myslet na to, že nasazení antikoncepce u dospívajících dívek může toto onemocnění dlouhodobě maskovat. Metody asistované reprodukce přinášejí naději na vlastní dítě i ženám s předčasným ovariálním selháním. Substituce hormonálního deficitu je důležitá pro odstranění nepříjemných pocitů spojených s předčasným ovariálním selháním i pro snížení rizika pozdních následků.

Klíčová slova:

předčasné ovariální selhání, hypergonadotropní hypogonadismus, amenorea, gonádová dysgeneze, kryoprezervace

DEFINICE

Předčasné ovariální selhání (POF – premature ovarian failure) je onemocnění, pro které se v literatuře vyskytuje řada názvů. Jako první byl popsán termín primární ovariální insuficience (POI – primary ovarian insufficiency) Fullerem Albrightem v roce 1942. Albright ho charakterizoval jako onemocnění s vysokými „postmenopauzálními“ hladinami folikulostimulačního hormonu (FSH) a zároveň s nízkými hladinami estrogenů a amenoreou u mladých žen (6). Termín předčasné ovariální selhání, který se poprvé objevil v 60. letech 20. století (6), nepřesně vyjadřuje tento stav z hlediska možné obnovy funkce vaječníků, ale je dobře pochopitelný pro pacientky a doposud patří k nejvíce používaným termínům v literatuře. Pojem primární ovariální insuficience zřejmě lépe charakterizuje samotný stav. Dosud však neexistuje konsenzus v používání jednotného názvu (1).

Incidence předčasného ovariálního selhání neustále vzrůstá. V současné době postihuje asi 1 % žen před 40. rokem věku, 0,1 % žen před 30. rokem věku a 0,01 % žen ve věkové skupině do 20 let. Prevalence POF se také liší podle etnické příslušnosti. Ve věkové skupině kolem 40 let se vyskytuje u 1,4 % Afroameričanek a Hispánek, u 1 % bělošek, u 0,5 % Číňanek a 0,4 % Japonek (2).

Předčasné ovariální selhání je definováno jako předčasná porucha funkce vaječníků charakterizovaná nepřítomností menarche (primární amenoreou) nebo sekundární amenoreou trvající nejméně 4 měsíce, spojenou se ztrátou folikulů před 40. rokem věku. Její sekundární klinickou manifestací je hypergonadotropní hypogonadismus. V laboratorním nálezu je POF charakterizováno sníženou koncentrací ovariálních hormonů (estradiol, AMH – antimüllerický hormon, inhibin B) a zvýšenou koncentrací gonadoliberinů (FSH, LH) ve dvou po sobě jdoucích odběrech. Rozestup mezi jednotlivými odběry by měl být alespoň 1 měsíc. Asi u 5–10 % žen se může jednat o přechodný stav a je popisováno i spontánní otěhotnění (6, 12).

ETIOLOGIE

Předčasné ovariální selhání je z hlediska etiologie značně heterogenní onemocnění. Současné poznatky o etiopatogenezi onemocnění poukazují na několik skupin příčin. Přesný mechanismus vzniku POF je však dosud neznámý a až u 50 % pacientek s předčasným ovariálním selháním zůstává příčina onemocnění neobjasněna (8). Mezi základní příčiny vzniku POF patří chromosomové poruchy, autoimunitní onemocnění a iatrogenní vlivy, kam řadíme především gonadotoxický efekt léčby nádorových onemocnění, účinek imunosupresivní léčby autoimunit a po transplantacích, chirurgické zákroky na vaječnících a působení toxických látek z prostředí (kouření, vliv těžkých kovů, rozpouštědel, pesticidů apod.) (7).

Hlavní příčiny se také liší podle období života ženy, ve kterém předčasné ovariální selhání nastane. Manifestace POF v období před menarche je především důsledkem chromosomových abnormalit nebo iatrogenních vlivů (především aplikace protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků v malé pánvi). Krátce po menarche se POF manifestuje zejména v důsledku gonádové dysgeneze. Ve vyšším věku se na POF nejvíce podílejí autoimunitní poruchy (8).

Chromosomové poruchy

U žen s předčasným ovariálním selháním ve věku do 30 let jsou velmi často nacházeny chromosomové odchylky. Proto se u žen s hypergonadotropním hypogonadismem mladších 30 let doporučuje vyšetření karyotypu (1, 7). Nejčastějšími příčinami jsou abnormality chromosomu X. Mezi ně řadíme Turnerův syndrom, mozaicismus 45X, deleci a translokaci chromosomů a syndrom fragilního X.

Turnerův syndrom je porucha, při které chybí nebo je defektní jeden chromosom X. Ovaria jsou u těchto žen založena normálně, dochází však k rychlé ztrátě folikulů. Rychlost ztráty závisí na stupni genetické poruchy. U klasického Turnerova syndromu 45X se ovaria do 10 let věku změní ve vazivové proužky. Ženy s mozaikou Turnerova syndromu mohou mít menarche a několik let pravidelně menstruovat (5).

Druhou nejčastější příčinou POF je premutace genu FMR1 uloženého na chromosomu X. Samotná mutace FMR1 je zodpovědná za syndrom fragilního X (1). Jedná se o onemocnění, pro které je specifická abnormalita, a to fragilita v části dlouhých ramen chromosomu X. Je nejčastější genetickou příčinou mentální retardace a ženy s tímto onemocněním trpí předčasným ovariálním selháním až ve 25 % případů (8).

Další možnou příčinou POF jsou polysomie pohlavních chromosomů (47XXX, 48XXXX, 49XXXXX) a jejich mozaiky (46XX/47XXX). U těchto jedinců existuje možnost normální fertility. Se vzrůstajícím počtem chromosomů X klesá intelekt a sociální dovednosti.

Velké genomové studie odhalily řadu genů asociovaných s POF. V současné době však neexistuje jednoznačný genetický koncept rozvoje POF (2).

Autoimunitní onemocnění

Další příčinou rozvoje POF mohou být autoimunitní mechanismy nebo přímo autoimunitní onemocnění. Uvádí se, že přibližně 15–20 % případů POF lze přičíst autoimunitám (1). Jedná se o postižení ovarií v rámci polyglandulárních syndromů (autoimunitní tyreoiditida, diabetes mellitus 1. typu, hypoparatyreóza apod.), kdy jsou nacházeny cirkulující protilátky proti steroidogenním buňkám, avšak jejich specifita je nízká. Stanovení antiovariálních protilátek proto není doporučeno v algoritmu vyšetření pacientek s podezřením na POF (1,2).

Dalšími protilátkami uplatňujícími se v rozvoji POF jsou protilátky proti receptoru FSH. Je to velmi vzácná příčina POF, kdy je ovarium rezistentní vůči vysokým koncentracím FSH. U těchto pacientek je nacházeno větší množství folikulů, takže spontánní nebo indukovaný návrat ovariální funkce je možný (2).

K postižení ovarií může dojít také při systémových autoimunitách, jako jsou lupus erythematodes, revmatoidní artritida, myasthenia gravis, alopecie, vitiligo ad. Stejně tak léky používané v léčbě systémových autoimunit mohou vést k postižení funkce ovarií, proto je někdy velmi složité odlišit základní příčinu (1, 2).

Iatrogenní vlivy – gonadotoxický účinek léčby nádorových onemocnění

Až 10 % žen, u kterých je zjištěna malignita, se nachází ve fertilním věku. U 70–90 % z nich patří POF mezi dlouhodobé následky chemoterapie, radioterapie či kombinace obou léčebných modalit (10). Riziko postižení ovarií je obecně dáno typem nádoru a z toho vyplývajícími specifiky protinádorové léčby. Riziko předčasného ovariálního selhání závisí na použitém cytostatiku, léčebném režimu a celkové dávce a podstatnou roli hraje i věk v době protinádorové terapie. Je prokázáno, že čím je pacientka při léčbě starší, tím dříve se projeví selhání ovariální funkce. Zralé pohlavní buňky jsou na tuto léčbu citlivější než buňky nezralé.

Chemoterapie může způsobit poškození ovarií dvěma mechanismy, a to postižením maturace folikulů nebo ztrátou primordiálních folikulů, eventuálně obojím. Existují dvě základní prevence poruchy ovariálních funkcí u onkologických pacientek. První možností je farmakologická ochrana ovarií pomocí aplikace analog GnRH; ta způsobí inhibici folikulogeneze převedením ovarií do prepubertálního stavu downregulací receptorů pro gonadotropiny a tím dojde ke zvýšení rezistence ovaria k chemoterapii. Další možností je kryoprezervace embryí, oocytů nebo ovariální tkáně před zahájením chemoterapie (10, 11).

Mezi iatrogenní příčiny poškození ovariálních funkcí dále řadíme poškození ovarií během chirurgických zákroků v malé pánvi a je třeba se na provedené operace při odběru anamnézy aktivně ptát. Za spíše hypotetickou příčinu poškození ovarií jsou považována virová či bakteriální onemocnění. Destruktivní vliv virů byl zdokumentován pouze u ooforitidy při parotitidě. Většina infekčních poškození však má reverzibilní charakter (7, 8).

PŘÍZNAKY

Základním klinickým příznakem pro předčasné ovariální selhání je nepřítomnost menstruace (amenorea) – nepřítomnost menarche do 15. roku věku dívky (primární amenorea) nebo ztráta menstruace na 4 a více měsíců (sekundární amenorea) u dívky či ženy, která již menstruovala. Klinický obraz se liší především podle věku v době stanovení diagnózy (1, 2).

Pokud se jedná o selhání funkce vaječníků ještě před nástupem puberty, je dominantním příznakem nepřítomnost pubertálního vývoje a s tím spojená primární amenorea. V klinickém obrazu je charakteristická nepřítomnost vývoje sekundárních pohlavních znaků. Může být však přítomen mírný hirsutismus vyvolaný účinkem adrenálních androgenů. Při ultrazvukovém vyšetření nejčastěji nacházíme hypoplastickou dělohu a ovariální tkáň bez jakékoliv folikulární aktivity (1, 6). Pokud dojde k selhání funkce vaječníků v období po pubertě, je klinický obraz předčasného ovariálního selhání charakterizován typickou manifestací klimakterického syndromu stejného jako u fyziologické menopauzy (6).

Klimakterické příznaky lze rozdělit na vegetativní, organické a metabolické. Mezi vegetativní příznaky se řadí poruchy vazomotorické a psychosociální. K vazomotorickým příznakům patří návaly horka, pocení, intolerance tepla. K psychosociálním příznakům patří především změny nálad, poruchy spánku, sklon k depresivnímu ladění, snížení výkonnosti, únava a poruchy soustředění. K organickým příznakům řadíme nárůst hmotnosti, zvýšení podílu abdominálního tuku, změny kvality pokožky a vlasů, ztrátu kostní hmoty, suchost sliznic vyvolávající vaginální dyskomfort, změny statiky pánevního dna a s ním související vyšší riziko rozvoje inkontinence. Mezi metabolické pak řadíme zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění, změny lipidového metabolismu, poruchu glukózové tolerance a inzulinové resistence.

K hodnocení intenzity potíží se používají četné dotazníky, z nichž nejpoužívanější je MRS (menopause rating scale). Jednotlivé hodnoticí škály lze využít i pro hodnocení intenzity obtíží u pacientek s předčasným ovariálním selháním (2, 9).

DIAGNOSTIKA

Do diagnostického algoritmu předčasného ovariálního selhání patří získání podrobné anamnézy, fyzikální a klinické vyšetření gynekologem včetně ultrazvukového vyšetření malé pánve. Z laboratorních vyšetření pak odběr základního hormonálního profilu (FSH, LH, estradiol, prolaktin, AMH), vyšetření štítné žlázy (TSH, fT4), vyšetření hormonů nadledvin a markerů autoimunitních onemocnění. U žen mladších 30 let je doporučeno vyšetření karyotypu. Ze zobrazovacích metod lze mimo ultrazvukového vyšetření malé pánve a břicha také využít magnetickou rezonanci k vyloučení léze hypofýzy. Z dalších pomocných vyšetření se uplatňuje například denzitometrie ke stanovení hustoty kostní hmoty.

ANAMNÉZA

Anamnestické údaje by se měly zaměřit na průběh menstruačního cyklu – menarche, pravidelnost cyklu, primární či sekundární amenoreu. Další otázky by měly směřovat ke zjištění případných projevů vyhasínání ovariální funkce, jako jsou návaly horka, noční pocení, palpitace, poruchy spánku, poruchy nálady, suchost sliznic atd. Důležité jsou informace o prodělaných či chronických onemocněních, o chirurgických operacích v oblasti malé pánve nebo o absolvované onkologické léčbě. Až 10 % pacientek udává ve své anamnéze familiární výskyt předčasného ovariálního selhání (2).

KLINICKÉ A ULTRAZVUKOVÉ VYŠETŘENÍ

Klinické vyšetření se zaměřuje na popis sekundárních pohlavních znaků, aspekci zevního genitálu. Následuje provedení vaginoskopie či vyšetření v zrcadlech s popisem genitálu, případně odběr poševní cytologie.

Důležitým vyšetřením je provedení ultrazvukového vyšetření malé pánve, kde se zaměřujeme na velikost a tvar dělohy (často nacházíme dělohu hypoplastickou), výšku endometria a velikost ovarií, včetně folikulárního aparátu. Během ultrazvukového vyšetření nezapomínáme na vyšetření přítomnosti obou ledvin. V ultrasonografickém nálezu POF jsou často nacházeny malé vaječníky bez průkazu rostoucích folikulů (zaměřujeme se na popis antrálních folikulů). Avšak až u 50 % žen s POF lze při vaginálním ultrazvukovém vyšetření folikulární aktivitu prokázat. Tento nález ovšem u pacientek s laboratorně prokázaným POF nezvyšuje pravděpodobnost spontánního otěhotnění ani úspěšnost ovariální stimulace (1, 6).

Morfologické vyšetření z ovariální biopsie bylo zvažováno jako metoda ke zjištění ovariální rezervy, nepřináší však dostatečnou informaci vzhledem k nerovnoměrnému rozložení folikulů v ovariu. Proto se provedení biopsie ovarií v diagnostickém algoritmu POF nedoporučuje (6).

Další laboratorní či zobrazovací vyšetření doporučujeme s ohledem na diferenciální diagnostiku, a to dle klinické manifestace v době vyšetření.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Při diagnostice POF je nutné vyloučit všechny ostatní příčiny amenorey. Na prvním místě je vyloučení gravidity stanovením koncentrace hCG. Dále se může jednat o postižení hypofýzy (adenomy s nadprodukcí hormonů, nejčastěji prolaktinom, afunkční adenom utlačující stopku hypofýzy nebo onemocnění poškozující funkci hypofýzy). U těchto stavů jsou nacházeny normální nebo snížené koncentrace gonadotropinů. Vhodným vyšetřením k upřesnění diagnózy je provedení MRI tureckého sedla.

Další příčinou může být hypotalamická amenorea indukovaná stresem, intenzivním cvičením, váhovým úbytkem, mentální anorexií či bulimií, obezitou, závažným systémovým onemocněním (renální insuficience, jaterní poruchy, kardiální insuficience, chronické střevní záněty). V těchto případech bývají nalezeny normální nebo mírně snížené koncentrace gonadotropinů.

U syndromu polycystických ovarií je charakteristická vyšší koncentrace androgenů, zvýšené hladiny LH, nízké nebo normální hladiny FSH, zvýšený poměr LH/FSH (v typických případech 2 : 1) a charakteristický ultrazvukový nález.

U pacientek s primární amenoreou je nutné vyloučit vývojové poruchy a poruchy pohlavní diferenciace. Až 10 % primárních amenoreí je zapříčiněno syndromem testikulární feminizace (7, 8).

LÉČBA

Péče o pacientku s předčasným ovariálním selháním zahrnuje dvě základní oblasti. První je substituce hormonálního deficitu, tedy léčba symptomů spojených s POF a předcházení jeho pozdním následkům. Druhou oblastí je léčba neplodnosti (1, 6).

Substituce hormonálního deficitu

Přístup k nahrazení hormonálního deficitu u žen s POF musí být komplexní a zohledňovat příčinu rozvoje POF, věk pacientky, její potíže a osobní preference (2). K léčbě hormonálního deficitu lze využít kombinovanou orální kontracepci (COC – combined oral contraception) nebo hormonální substituční terapii (HRT – hormonal replacement therapy) (1,2). Z dlouhodobých studií se zdá HRT pro terapii POF výhodnější než COC, především pro nižší množství estrogenů obsažené v HRT a menší metabolický vliv zejména na parametry hemokoagulace a metabolismus sacharidů (9).

Důležitou součástí substituce žen s POF by měla být i substituce androgenů. Pro samotný průběh a prognózu onemocnění není nezbytná, ale měla by být zvažována výběrově u pacientek se snížením libida a sexuální dysfunkcí (6). Pacientce je třeba podrobně vysvětlit rizika spojená s hormonálním deficitem a také rizika a benefity vyplývající ze substituce.

Léčba neplodnosti

Nejspolehlivější a nejúspěšnější metodou dosažení těhotenství u žen s POF je in vitro fertilizace s využitím darovaného oocytu spolu s estrogen-gestagenní přípravou endometria. V řadě zemí je ovšem z náboženských, právních či etických důvodů darování oocytů prakticky nemožné. Stimulace ovulace gonadotropiny je u žen s POF neúčinná (13). V centrech asistované reprodukce se u žen s POF udává úspěšnost početí s darovaným oocytem 40–50 % na cyklus (12). U 5–10 % žen zůstává šance na spontánní otěhotnění (6, 12). Tato šance je závislá především na etiologii vzniku předčasného ovariálního selhání u dané pacientky.

Druhou rovinou problematiky v oblasti neplodnosti je péče o ženy, jež podstupují léčbu pro nádorové onemocnění, která s sebou nese riziko rozvoje POF. Pro tyto pacientky existuje několik přístupů k zachování možnosti těhotenství v budoucnosti. Jedná se o farmakologickou ochranu gonád pomocí analog GnRH a také kryoprezervaci embryí, ovariální tkáně nebo oocytů. Kryoprezervace embryí je nejčastěji používanou metodou pro zachování plodnosti. Nevýhodou této metody je nutnost stimulace ovarií a tím posunutí onkologické léčby o 2–3 týdny, proto je nevhodná u nemocí, kde je nutné zahájit léčbu co nejdříve. Neméně závažným legislativním a etickým omezením je nutnost existence partnera pacientky, který musí písemně souhlasit s poskytnutím spermií a jejich následným použitím (15).

Relativně novou možností pro mladé dívky či ženy bez partnera je kryoprezervace oocytů. Oocyt je největší a nejvodnatější buňka v lidském těle, proto mrazení a uchovávání lidských oocytů nebylo dlouho úspěšné. S rozvojem metody vitrifikace má v současné době kryoprezervace oocytů vysokou úspěšnost (1, 10). Vitrifikace je metoda ultrarychlého mražení, kdy se vzorek ponoří do tekutého dusíku o teplotě –196 °C, čímž dojde k přechodu vzorku z tekutého do pevného stavu bez tvorby krystalů (15). Některé studie uvádějí procento zdárně rozmrazených oocytů více než 84 % a srovnatelnou úspěšnost fertilizace vitrifikovaných a čerstvých oocytů.

Další možností je mrazení a uchovávání ovariální tkáně; nejčastější indikací je léčba onkologických onemocnění – zejména těch, kde nádor je hormonálně aktivní. Kryoprezervace ovariální tkáně je vhodná i u prepubertálních dívek. Odběr ovariální tkáně se provádí většinou laparoskopicky. Odebírá se část ovariální kůry, jež obsahuje největší koncentraci folikulů. Rozmrazené proužky kortexu mohou být použity pro ortotopickou transplantaci, kdy ukládáme štěp do malé pánve nebo heterotopickou transplantaci, kdy se štěp ukládá do podkoží, nejčastěji předloktí či podbřišku (15). Pokud je transplantace úspěšná, obnoví se ovariální a endokrinní funkce štěpu za 4–5 měsíců (16). Tato metoda však s sebou nese i riziko relapsu onkologického onemocnění, tak jak je například popsáno u leukémie, kde hrozí riziko metastatického postižení ovariální tkáně již v době stanovení diagnózy leukémie (10, 11). Nevýhodou je také limitovaná doba funkčnosti štěpu z důvodu zjizvení a odhojení tkáně. Každý případ je vždy nutné řešit individuálně ve spolupráci gynekologa a onkologa. Celosvětově je dokumentováno více než 100 narozených dětí a ve velkých centrech asistované reprodukce se tato metoda stává rutinní (14).

Čestné prohlášení

Autorky práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

AMH antimüllerický hormon

COC kombinovaná perorální kontracepce

FMR1 fragile X mental retardation

FSH folikuly stimulující hormon

GnRH gonadotropiny uvolňující hormon

hCG lidský choriový gonadotropin

HRT hormonální substituční terapie

LH luteinizační hormon

MRI magnetická rezonance

MRS Menopause Rating Scale

POF předčasné ovariální selhání

POI primární ovariální insuficience

SHBG sexuální hormony vázající globulin

TSH tyreostimulační hormon

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Helena Neumannová

MUDr. Monika Müllerová

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2, 180 81 Praha 8

Tel.: 607609696; 777831221

e-mail: neumannova.helena@seznam.cz; m.dvorska@seznam.cz