Vztah terapie hyperglykémie a riziko ischemické choroby srdeční: rok 2010

Overview

Prevalence ischemické choroby srdeční u pacientů s diabetes mellitus je velmi vysoká. Riziko kardiovaskulárních komplikací se zvyšuje se zvyšujícím se glykovaným hemoglobinem. Prevencí kardiovaskulárních komplikací je důsledná léčba hyperglykémie, dyslipidémie a hypertenze.

Klíčová slova:
diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, perorální antidiabetika, inzulín.

Prevalence ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů s diabetem je udávána mezi 26–35 %, přičemž je vyšší u žen a stoupá s věkem (1). Roční incidence fatální nebo nefatální koronární příhody je u diabetiků v epidemiologických studiích 1–3 %, což je 2× více než u ostatní populace. Klasické studie, zejména z přelomu 80. a 90. let minulého století, udávají riziko úmrtí (mortalita obecná i mortalita kardiovaskulární) u diabetiků ve srovnání se stejně starými osobami bez diabetu významně vyšší, a to 2,5× u mužů a dokonce až 4× u žen.

V literatuře je obvykle i v současnosti udáváno, že incidence akutního koronárního syndromu je u diabetiků 4× vyšší a mortalita příhody je 2× vyšší jak v akutní fázi, tak v poinfarktovém období oproti ostatní populaci. Ačkoliv zavedení nových diagnostických, intervenčních a léčebných metod bylo v rozvinutých zemích provázeno významným poklesem mortality na ischemickou chorobu srdeční v obecné populaci, u osob s diabetes mellitus tento pozitivní trend není vyjádřen stejně zřetelně.

Vztah hyperglykémie a ICHS

Hyperglykémie je hlavním a základním a diagnostickým symptomem diabetes mellitus. Je jedním z faktorů, které zodpovídají za časný rozvoj aterosklerózy (důkazem je incidence kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus 1. typu v relativně nízkém věku). Hyperglykémie poškozuje arteriální stěnu relativně pomalu, vliv těsné kompenzace na snížení kardiovaskulárního rizika je prokazatelný po snížení glykémie trvajícím nejméně 4–5 let, ale přetrvává delší dobu (efekt „dědictví“ nebo „paměti“).

Posouzení vlivu snížení hyperglykémie respektive normalizace glykémie na incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu byl jeden z hlavních cílů studie UKPDS (2,3). V první fázi studie nebyl přímý důkaz pro význam snížení glykémie při snižování rizika ICHS přinesen, statisticky hodnocen, vliv na snížení rizika ICHS byl hraniční. Analýzou dat však bylo možné prokázat, že každé snížení glykohemoglobinu o 1 % (DCCT) sníží riziko infarktu myokardu o 14 %. V roce 2008 byly uveřejněny výsledky následného sledování, ve kterém byl jednoznačně prokázán přínos těsné kompenzace pro snížení rizika ICHS (4). Došlo k relativní redukci rizika náhlého úmrtí (o 9 %, p = 0,04), mikrovaskulárních komplikací (o 24 %, p = 0,001), infarktu myokardu (o 15 %, p = 0,01) a smrti z jiných příčin (13 %, p = 0,0007). Pacient s těsnou kompenzací se z hlediska rizika infarktu myokardu nachází tedy jednoznačně v mnohem příznivější situaci než pacient s trvale špatně kompenzovaným diabetem.

Studií UKPDS tak byly potvrzeny i výsledky dlouhodobého sledování pacientů ze studie DCCT, která poprvé prokázala v roce 1993, že intenzifikovaný režim léčby diabetes mellitus 1. typu (systém kombinující malé dávky rychle působícího inzulínu aplikované před jídlem s dlouhodobě účinným inzulínem jako náhradou bazální inzulínové sekrece) snižuje riziko vzniku a rychlost progrese mikrovaskulárních komplikací (retinopatie, nefropatie). Při dlouhodobém sledování, jehož výsledek byl zveřejněn v prosinci 2005 (studie EDIC), se ukázalo, že osoby, které byly lépe kompenzovány na intenzifikované léčbě inzulínem, mají i snížené dlouhodobé riziko kardiovaskulárních komplikací (snížení rizika pro kombinovaný výstupní ukazatel (IM, AP, CMP, smrt a revaskularizace) o 42 % (p = 0,02); snížení rizika pro IM, CMP a smrt o 57 % (p = 0,02). V posledních letech bylo zveřejněno několik metaanalýz, které potvrzují výsledky studie UKPDS – zlepšení kompenzace diabetu je cestou ke snížení rizika ICHS a ke snížení mortality (5–7).

V roce 2008 byly zveřejněny výsledky i dalších velkých klinických studií (ACCORD, DVANCE, VADT (8–12), z nichž velkou pozornost způsobilo předčasné ukončení části studie ACCORD pro zvýšení mortality v intenzivně léčené větvi. Většina diference v celkovém počtu úmrtí byla způsobena náhlou smrtí z kardiovaskulárních příčin (rozdíl 25 případů). Hodnotíme-li však výstupy všech tří studií ve společném kontextu a analyticky, je zřejmé, že za nepříznivým výsledkem stál velmi pravděpodobně špatný design studie, který vedl k výraznému zvýšení incidence hypoglykemických příhod u velmi rizikové populace (10,5 % vs. 3,5 %). Celková mortalita byla i v intenzivně intervenované skupině osob ve studii ACCORD nižší než ve studii UKPDS. Studie VADT prokázala přínos těsné kompenzace pro pacienty s krátkou dobou trvání diabetu a s minimálním vstupním poškozením koronárních tepen (hodnoceno kalciovým indexem). Studie ADVANCE neprokázala zvýšení rizika nežádoucích účinků těsné kompenzace na mortalitu a incidenci ICHS, její podrobná analýza naopak prokázala vliv kompenzace na kardiovaskulární komplikace nezávislý na ovlivnění hypertenze.

Podstudie VADT s názvem RACED (Risk Factors, Atherosclerosis and Clinical Events in Type 2 Diabetes) hodnotila prediktivní význam kalciového indexu (CAC/AAC) pro pacienty. Prokázala, že existuje vztah mezi CAC/AAC a rizikem kardiovaskulární příhody. Tento vztah je kontinuální a není závislý na přítomnosti ostatních klasických rizikových faktorů, z hlediska definice magnitudy rizika je silnější než přítomnost či nepřítomnost koronární příhody v anamnéze. Kalciový index identifikuje s vysokou přesností osoby s vysokým (nebo naopak velmi nízkým) rizikem kardiovaskulární příhody. U osob, které měly nízký index při vstupu do studie, bylo intenzivní terapií hyperglykémie dosaženo významné snížení kardiovaskulárního rizika, u osob, u nichž byl při vstupu do studie tento index již vysoký, nebyl vliv intenzivní léčby diabetu prokazatelný. Impakt intenzivní léčby je ohromující. Rozdělíme-li celý soubor do kvartilů podle kalciového indexu, pak v kvartilu s nejnižším indexem byla incidence kardiovaskulárních příhod během sledování ve skupině standardně léčené 16 % a ve skupině léčené intenzivně 1 % (vyjádřeno relativním rozdílem intenzivní léčba glykémie snižuje riziko o 94 %!), ve druhém kvartilu bylo zaznamenáno 20 % příhod proti 5 % v intenzivně léčebné skupině. Dále intenzita CT nálezu kalcifikace koronárních tepen korelovala s incidencí infarktu myokardu (HR = 1,4–2,9).

Zásadní rozdíl mezi výše zmíněnými studiemi a UKPDS je v délce trvání diabetu u populace pacientů, která byla zavzata do studií – pouze do UKPDS byly zahrnuty osoby s recentní diagnózou diabetu, do ostatních vstoupili pacienti s délkou trvání diabetu 9–11 let. Vše potvrzují výsledky analýzy studie VADT – pro důslednou prevenci makrovaskulárních komplikací je nutné intenzivně a bezpečně léčit osoby ihned od začátku diagnózy diabetes mellitus 2. typu. Pokud se s intenzivní terapií začíná až s odstupem desetiletí, je možné snížit riziko mikrovaskulárních komplikací, ale vliv na riziko makrovaskulárních komplikací je méně významné.

Ze zveřejněných údajů můžeme vyvodit, že riziko makrovaskulárních komplikací bude tím vyšší, čím déle trvá diabetes a čím vyšší je hyperglykémie (což je prokázáno). Naopak, intervence hyperglykémie z hlediska snížení rizika kardiovaskulárních komplikací (infarktu myokardu a smrti z kardiovaskulárních příčin, resp. revaskularizace) může být nejefektivnější zejména u osob, které ještě nemají aterosklerózu věnčitých tepen v pokročilém stadiu. To znamená u mladších osob a u těch, u nichž diabetes netrvá dlouho a které jsou celkem dobře kompenzovány. K průkazu vlivu těsné kompenzace je také zapotřebí dostatečně dlouhý čas intervence – nejméně 5 let (odpovídá studiím, které hodnotí efekt statinů).

Postprandiální hyperglykémie

Jako postprandiální glykémii označujeme (na základě konsenzu) glykémii změřenou v době 60–120 minut po jídle. Zvýšení postprandiální glykémie o pouhý 1 mmol/l relativní riziko úmrtí zdvojnásobuje, osoby s lačnou glykémií v rozmezí normálních hodnot a postprandiální glykémií vysokou mají stejné relativní riziko smrti jako osoby s hodnotami lačné glykémie nad 7 mmol/l a vysokou postprandiální glykémií. Význam ovlivnění postprandiální glykémie lze odvodit z výsledků studii STOP NIDDM a několika prací posuzujících efekt repaglinidu (viz dále).

Hypoglykémie jako limitujíci faktor terapie diabetu

K téměř dokonalému zamezení vzniku cévních komplikací diabetu je třeba dosáhnout, kromě ovlivnění ostatních rizikových faktorů, také normoglykémie. To je v reálné praxi obtížné, neboť čím více se glykémie blíží normální hodnotě, tím více se do popředí dostávají nežádoucí účinky léčby, a to zejména riziko hypoglykémie. Hypoglykémie byla doposud vnímána zejména jako překážka, která brání dosažení těsné kompenzace. Data, která jsou nyní k dispozici, však ukazují ještě jiné a velmi závažné nebezpečí. Vyšší incidence (riziko) hypoglykémie znamená vyšší riziko smrti. Vyhnout se mu lze pouze racionálním vedení terapie (pozvolná kompenzace podle glykémie nalačno a postprandiálně, ne pouze podle glykovaného hemoglobinu), využitím terapie snižující riziko vzniku hypoglykémie (metformin, glitazony, inkretinová léčba, bazální inzulín resp, inzulínová analoga, gliklazid). Při neodborně vedené léčbě, která nerespektuje základní principy terapie diabetu 2. typu, může nastat situace, kdy přínos těsné kompenzace pro snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod je vyvážen nepříznivým dopadem zvýšené incidence hypoglykémií s následným zvýšením rizika smrti.

Vliv druhu farmakologické intervence diabetu na riziko ICHS

Z hlediska důkazů, které jsou k dispozici, je zvyšující se glykémie provázena zvyšujícím se rizikem ICHS. Naopak, při snížení glykémie účinnou a bezpečnou terapií se riziko ICHS snižuje, a to úměrně snížení glykémie. Je snahou najít takovou farmakologickou léčbu diabetu, která by mimo snížení rizika ICHS odpovídající poklesu glykémie přinesla navíc jakýsi „prémiový“ pozitivní účinek na kardiovaskulární komplikace.

Metformin

Při analýze dopadů jednotlivých způsobů léčby na riziko ICHS, resp. na mortalitu ve studii UKPDS se ukázalo, že obézní osoby, které byly iniciálně léčeny metforminem, měly lepší prognózu ve srovnání s ostatními. Ve skupině pacientů léčených metforminem byl výsledek skutečně přesvědčivý, došlo k redukci rizika náhlé smrti (o 21 %, p = 0,01), infarktu myokardu (o 33 %, p = 0,005) a smrti z jiných příčin (o 27 %, p = 0,002).

Je třeba zdůraznit, že účinná dávka metforminu ve smyslu snížení rizika ICHS byla ve studii UKPDS okolo 2 g pro die. Metformin se tak stal prvním antidiabetikem, které nejen snižuje glykémii, ale snižuje prokazatelně kardiovaskulární mortalitu.

Tyto výsledky byly potvrzeny řadou dalších, zejména retrospektivních analýz. Dále byly potvrzeny i v analýze prodlouženého sledování ve studii UKPDS.

Sulfonylurea

Vyjádřit se k vlivu sulfonylurey na kardiovaskulární riziko je velmi složité. Obecně jsou vnímány preparáty sulfonylurey jako jedna skupina, ale považujeme za jednoznačně prokázané celou řadou studií, že ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku je třeba zásadně diferencovat, a to zejména mezi glibenklamidem na jedné straně a gliklazidem, resp. glimepiridem, na straně druhé. Vlastní příčiny potenciálně příznivého, či naopak negativního vlivu jsou různé, nicméně jsou k dispozici četné důkazy o vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací spojených s užíváním glibenklamidu.

V dubnu 2007 byla uveřejněna práce, která přinesla výsledky tříleté observace pacientů s diabetem 2. typu léčených různými druhy sulfonylurey nebo glinidy v kombinaci s metforminem. Podrobnou analýzou celkové mortality bylo prokázáno, že nejvyšší mortalita (8,7 % ročně) byla u pacientů léčených glibenklamidem, nejnižší byla u těch, kteří byli léčeni gliklazidem, popřípadě glimepiridem. Významný rozdíl byl potvrzen i při adjustaci na věk, kompenzaci diabetu, lipidovém profilu a ostatními komorbiditami. Závěr této práce je v souladu s výsledky retrospektivní observační studie, která porovnávala mortalitu celkovou a kardiovaskulární u osob léčených gliklazidem nebo glibenklamidem. Nativně i po adjustaci byla léčba glibenklamidem ve srovnání s léčbou gliklazidem spojena s vyšším rizikem smrti.

V roce 2009 byla uveřejněna studie, která analyzovala relativní riziko smrti v souboru 100 206 pacientů ve vztahu k léčbě metforminem. Podle této práce je terapie gliklazidem MR zatížena stejným rizikem smrti jako terapie metforminem, na rozdíl od terapie glimepiridem či glibenklamidem, které riziko smrti zvyšují.

Z hlediska bezpečnosti se tedy jeví nejvhodnější gliklazid (v tabletách s modifikovaným uvolňováním, MR) (13). Léčba gliklazidem MR je kardioprotektivní, v některých retrospektivních analýzách dokonce gliklazid MR vykazuje riziko komplikací shodné s metforminem. Molekula gliklazidu má jednoznačně významné antioxidační účinky, vykazuje taktéž jistou míru ochrany B-buněk. Ve prospěch gliklazidu MR svědčí také výsledky studie ADVANCE.

Akarbóza

V České republice je ve srovnání se světem poměrně málo využívaná. Celkově bezpečná terapie je zatížena při nedodržení režimu častými nežádoucími účinky charakteru dyspepsií. Ovlivní zejména postprandiální glykémii.

Cílem tříleté studie STOP-NIDDM bylo zhodnotit efekt akarbózy na snížení incidence diabetes mellitus (14). Akarbóza snížila riziko přechodu do diabetu o 25 %. Po provedení další analýzy se ukázalo, že v intervenované skupině došlo ke statisticky významnému snížení tzv. velkých kardiálních příhod (smrt z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, srdeční selhání a ischemická choroba dolních končetin) o 49 %, snížení rizika infarktu myokardu o 64 %. Kritici vyčítali této analýze, že celkový počet příhod byl poměrně nízký. V roce 2004 pak byla publikována metaanalýza sedmi studií, ve kterých trvala léčba akarbózou nejméně 52 týdnů u pacientů léčených pro diabetes mellitus 2. typu. Analýza prokázala statisticky významný účinek akarbózy ve smyslu snížení rizika infarktu myokardu (relativní riziko bylo sníženo o 64 %!) i jakýchkoliv kardiovaskulárních příhod (smrt z kardiální příčiny, cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin, angina pectoris, srdeční selhání a infarkt myokardu). Průměrné snížení glykovaného hemoglobinu bylo v této metaanalýze 0,57 % v absolutním vyjádření, průměrný pokles glykémie ve 2. hodině postprandiálně byl o 26 %.

Glinidy

Rychlá sekretagoga, která intenzivně zvýší sekreci endogenního inzulínu – na rozdíl od sulfonylurey na krátkou dobu. Jsou bezpečná, riziko hypoglykémie je významně nižší ve srovnání s glibenklamidem (15). Ve vztahu k farmakokinetice ovlivní zejména postprandiální glykémii. Registrovány jsou dvě látky – repaglinid a nateglinid (16).

V klinické studii, která měřila efekt intervence repaglinidem a glibenklamidem na rizikové faktory ICHS, byly získány zatím ojedinělé výsledky (17). Po 12 měsících bylo prokázáno statisticky významně častější zmenšení intimomediální tloušťky (IMT) na karotidách ve skupině léčené repaglinidem (n = 88) proti skupině léčené glibenklamidem (n = 87). Při shodném snížení HbA_1c v obou skupinách (průměrný pokles o 0,9 %) byla ve skupině léčené repaglinidem významně nižší postprandiální glykémie. Po repaglinidu byl zaznamenán významnější pokles CRP. Tato klinická studie patří k prvním, které prokazují kladný přínos intervence postprandiální glykémie k ovlivnění kardiovaskulárního rizika.

V březnu 2010 byly uveřejněny výsledky rozsáhlého projektu NAVIGATOR (18), jehož jednou částí bylo posouzení efektu nateglinidu na riziko kardiovaskulárních komplikací u osob s porušenou glukózovou tolerancí. Výsledek studie NAVIGATOR však přinesl jisté zklamání. Vliv léčby nateglinidem u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí na riziko vzniku diabetu nebyl prokázán a nebyl prokázán ani vliv nateglinidu na riziko kardiovaskulárních příhod (standardní sumární hlavní ukazatel – smrt, cévní mozkové příhody, akutní infarkt myokardu). Metodika studie nebyla povedená, osoby léčené nateglinidem měly oGTT, kterým byla hodnocena progrese poruchy glukózové tolerance, provedena s vysazením medikace, což artificiálně vedlo k tomu, že osoby léčené měly vyšší glykémii po zátěži (pouze se tak předpokládá, že v mezidobí tomu bylo naopak).

Pioglitazon

Velké naděje byly vkládány do glitazonů (rosiglitazon, pioglitazon), které byly uvedeny na trh před 10 lety. Předpokádalo se, že zlepšení inzulínové senzitivity (potlačení inzulínové rezistence) povede k významnému snížení kardiovaskulárního rizika. Předpoklad se nenaplnil zcela. Pro pioglitazon je k dispozici výsledek studie PROACTIVE, ve které bylo prokázáno, že léčba pioglitazonem snižuje riziko sdruženého ukazatele (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, smrt).

Hlavním cílem studie PROACTIVE byl čas od randomizace do vzniku prvních kardiovaskulárních komplikací – primární endpoint kombinovaný byl komplexní (mortalita, infarkt myokardu, CMP, amputace, periferní revaskularizace, koronární intervence, akutní koronární syndrom). Byl stanoven i hlavní sekundární endpoint, podstatně jednodušší (smrt, infarkt myokatrdu, CMP). Pro hlavní endpoint nebyl nalezen rozdíl v intervenované větvi proti neintervenované. Hlavní sekundární endpoint byl dosažen v aktivní větvi u 12,3 % osob a v placebové u 14,4 % osob, což je statisticky významný rozdíl (p = 0,0273), a znamená to, že pioglitazon snížil statisticky významně relativní riziko vzniku smrti, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody o 16 %. Tento efekt byl prokazatelný napříč různými podskupinami celého souboru, pouze současná léčba statiny anulovala vliv pioglitazonu. Na základě získaných dat bylo uzavřeno, že 3 roky trvající léčba pioglitazonem u 48 osob zabrání vzniku jedné velké kardiovaskulární příhody.

Rosiglitazon

Rosiglitazon měl podle experimentálních výsledků a krátkodobě trvajících klinických studií všechny předpoklady k tomu, aby se stal jedním ze základních pilířů terapie diabetu 2. typu. Nicméně, přes pozitivní nálezy ve studii ADOPT (19) a průkaz snížení rizika nově vzniklého diabetu ve studii DREAM se nad jeho bezpečností rozvinula velmi široká diskuze v souvislosti s metaanalýzou, kterou vypracoval a publikovali Nissen a Wolski v roce 2007 (20).

Metaanalýza vykazuje některé metodické nedostatky. Byly do ní zařazeny krátkodobé i dlouhodobé studie i studie provedené u pacientů bez diabetu. Nicméně upozornila na možnost zvýšeného rizika vzniku infarktu myokardu přes nezvýšené riziko úmrtí. V téže době byla v běhu prospektivní studie RECORD (21), která měla vyhodnotit vliv rosiglitazonu na kardiovaskulární riziko.

Cílem studie bylo porovnat riziko kardiovaskulárních komplikací ve čtyřech skupinách diabetiků 2. typu – k původní terapii metforminem byl přidán rosiglitazon nebo sulfonylurea, k původní terapii sulfonylureou byl přidán rosiglitazon nebo metformin. Hlavním konečným ukazatelem byl kombinovaný endpoint hospitalizace nebo smrt z kardiovaskulárních příčin. Studie byla projektována jako noninferioritní (s hranicí poměru rizika 1,2). Do studie vstoupilo 4447 pacientů s diabetem 2. typu, průměrný glykovaný hemoglobin při vstupu byl 7,9 % (DCCT), 2220 bylo dále léčeno kombinací s rosiglitazonem a 2227 dále léčeno kombinací se sulfonylureou nebo metforminem. Rosiglitazon byl podáván v dávce do 8 mg denně, metformin v dávce do 2550 mg denně, sulfonylurea do celkové denní dávky 15 mg glibenklamidu, 4 mg glimepiridu nebo 240 mg gliklazidu.

Průměrná doba sledování byla 5,5 roku. Výsledky naplnily kritéria pro noninferioritu rosiglitazonu při vyhodnocení hlavního konečného ukazatele (poměr rizika (HR) 0,99, 95% CI 0,85–1,16). Kritéria pro noninferioritu byla naplněna i při vyhodnocení samostatných kardiovaskulárních příhod, HR pro smrt z kardiovaskulárních příčin 0,84 (CI 0,59–1,18), HR pro infarkt myokardu 1,14 (CI 0,80–1,63), HR pro cévní mozkovou příhodu 0,72 (CI 0,49–1,06). Celková mortalita (136 vs. 157) i kardiovaskulární (60 vs. 71) byla ve studii RECORD nesignifikantně nižší při léčbě rosiglitazonem, a to i v porovnání jednotlivých kombinací. Je třeba připomenout, že rosiglitazon tedy z hlediska nejtvrdšího ukazatele (mortality) není horší než terapie první volby – metformin. Roční celková mortalita u osob léčených rosiglitazonem byla 1,1%, což je podstatně méně, než bylo očekáváno. Ale je to podstatně méně, než bylo zaznamenáno ve studii UKPDS (kde byla mortalita téměř dvojnásobná). V tomto smyslu je tedy rosiglitazon nutné považovat za velmi kvalitní perorální antidiabetikum.

Podle autorů studie přidání rosiglitazonu k terapii sulfonylureou nebo metforminem u pacientů s diabetem 2. typu nezvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity ani mortality v porovnání s ostatními typy antidiabetik. Data týkající se rizika infarktu myokardu považují za inkonkluzivní.

Studie RECORD byla prospektivní a randomizovaná studie. Na straně jedné potvrdila výsledky ostatních klinických studií a metaanalýz – rosiglitazon nezvyšuje mortalitu, má pozitivní vliv na riziko cévních mozkových příhod. Takže předmětem spekulace se stává vliv rosiglitazonu na riziko infarktu myokardu. Statistické hodnocení výsledku je celkem jednoznačné – roziglitazon splnil kritéria noninferiority v porovnání s metforminem nebo sulfonylureou. Nicméně, jak se ukázalo, v populaci pacientů zavzaté do studie byla nižší incidence akutních koronárních příhod, než bylo plánováno. Proto z přísně statistického hlediska lze vytknout studii slabší sílu výpovědi. Ale podle autorů byla provedena řada podrobných analýz, které potvrdily dobrou senzitivitu studie, vyloučily vliv bias (studie byla otevřená) a které také vyloučily možnost falešně negativního výsledku v souvislosti s různým počtem léčených statiny. Výsledky získané pro celou skupinu léčených rosiglitazonem byly shodné s těmi, které byly získány při analýze podskupin léčených kombinací rosiglitazonu s metforminem nebo rosiglitazonu se sulfonylureou. Klasický kombinovaný ukazatel (smrt z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) neukázal statisticky významné rozdíly, u léčených rosiglitazonem byla zřetelná kumulativní tendence k jeho snížení.

Výsledek je z hlediska statistického jednoznačný – terapie rosiglitazonem nezvyšuje mortalitu a nezvyšuje riziko koronární příhody. Terapie rosiglitazonem zlepšuje kompenzaci proti standardní kombinaci metformin/sulfonylurea. I autoři studie proto uzavírají, že pokud vůbec existuje nějaké riziko negativního vlivu rosiglitazonu na incidenci infarktu myokardu, pak je malé, klinicky nevýznamné. V tomto duchu uzavřela diskuzi k rosiglitazonu svým vyjádřením i FDA – přínos terapie rosiglitazonem převažuje nad možnými riziky.

Inzulín glargin

Největší diskuze byly a jsou vedeny ve vztahu k léčbě inzulínem. Platí, že pro pacienty s diabetem 1. typu je inzulín život zachraňující lék (jak málo je připomínán tento z největších úspěchů medicíny), a proto je celkem irelevantní hodnotit jeho kardiovaskulární bezpečnost (nehledě na metodické obtíže takovéhoto hodnocení). Nicméně, u pacientů s diabetem 2. typu má terapie inzulínu dvě krajní polohy – na konci průběhu diabetu 2. typu je sice sekrece endogenního inzulínu ještě zachovalá, ale tak nízká (zejména postprandiálně), že k dosažení kompenzace je exogenní inzulín nezbytností. Osoby, které jsou léčeny inzulínem pro tuto indikaci, jsou ve vysokém kardiovaskulárním riziku (diabetes již probíhá dlouho, a riziko je funkcí času). Lze tedy lehce možné nabýt dojmu (ale je možno i lehce dokázat), že osoby léčené inzulínem mají vysoké riziko třeba infarktu myokardu nebo vysokou mortalitu ve srovnání s osobami léčenými perorálními antidiabetiky, pokud budou do hodnocení zařazeny právě osoby s dlouhým trváním diabetu. Tento výsledek je ovšem artefaktem vyplývajícím z naprosto odlišného rizika pro danou populaci pacientů. Pokud by měla být hodnocena rizika, případně přínos terapie inzulínem ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku, je třeba hodnotit efekt terapie u randomizovaného souboru pacientů s incipientním diabetem. Takto se neprokázal ani přínos ani zvýšené riziko terapie inzulínem ve studii UKPDS. Nicméně, s ohledem na experimentálně prokázanou aterogenicitu inzulínu je trvale spekulováno o vlivu inzulínoterapie na riziko aterosklerotických komplikací. Je třeba zdůraznit, že doposud nebylo v žádné studii prokázáno, že by časná inzulínová terapie jakkoliv zvyšovala kardiovaskulární riziko. Tato tvrzení platí jednoznačně pro humánní inzulín.

Po zavedení inzulínových analog, a to zejména dlouhodobě účinného inzulínu glargin, do běžné praxe, bylo prokázáno, že terapie tímto analogem snižuje variabilitu glykémie, snižuje riziko hypoglykémie, zlepšuje mírně kompenzaci. S ohledem na skutečnost, že inzulínová analoga jsou modifikací molekuly humánního inzulínu a inzulín sám o sobě má komplexní účinky (včetně potenciálu stimulovat růstové faktory), bylo žádoucí prokázat také dlouhodobou bezpečnost inzulínových analog. V současnosti není k dispozici výsledek prospektivní, randomizované, kontrolované studie, která by hodnotila kardiovaskulární bezpečnost inzulínu glargin, nicméně první výsledky lze očekávat v brzké době – studie ORIGIN. Proto byly provedeny retrospektivní analýzy, z nichž jedna velmi důležitá a významná svým výsledkem a mocností hodnoceného souboru je studie ROLE MI.

Studie ROLE MI zahrnula podrobnou analýzu rizika vzniku akutní koronární příhody u pacientů s diabetem, kteří byli převedeni na léčbu inzulínem NPH nebo inzulínem glargin. Do analýzy byli zahrnuti nemocní s diabetem 2. typu, u kterých byla po selhání terapie perorálními antidiabetiky iniciována terapie inzulínem NPH (n = 5461) nebo inzulínem glargin (n = 14 730). V souboru byla vyhodnocena incidence akutního infarktu myokardu. Databáze byla podrobena adjustaci s cílem eliminovat bias, neboť soubory se lišily v některých parametrech (věk, pohlaví, přítomnost prexistující ischemické choroby srdeční, přítomnost komorbidit, terapie, kompenzace diabetu).

Při průměrné terapii trvající 2 roky byla nalezena roční incidence akutního infarktu myokardu u pacientů léčených NPH inzulinen 17,6/1000 let/osobu, u nemocných léčených inzulínem glargin pak byla zjištěná incidence 11,5/1000 let/osobu. Všechny provedené analýzy prokázaly, že osoby, u nichž je léčba zahájena NPH inzulínem, mají významně vyšší riziko akutního infarktu myokardu. Inzulín glargin se jevil být bezpečnější terapií i ve všech podskupinách podle věku, přičemž u osob mezi 50–59 lety bylo riziko menší o více než 80 %. Kaplan-Meierovy křivky sestrojené pro osoby „bez infarktu“ jasně ukazují, že diference v incidenci akutního infarktu myokardu podle terapie je začíná záhy po nastavení na terapii, rozdíl v incidenci tedy přetrvává v celém sledovaném období. U osob léčených inzulínem glargin byla významně nižší incidence hypoglykémií. Možná jsou vysvětlení pozitivního vlivu terapie inzulínem glargin na riziko akutního infarktu myokardu četná, žádné však není prokázáno. Spekuluje se o vlivu hypoglykémie, vlivu různých hladin IGF-1 s následně vzniklými rozdíly v oxidačním stressu a zánětu. Inzulín glargin tak zůstává velkým příslibem pro zlepšení prognózy pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Gliptiny a agonisté receptoru pro GLP 1

Nejnovější terapií, která byla zavedena do léčby diabetes mellitus 2. typu, je léčba založená na inkretinech. Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Hlavními mechanismy, kterými ovlivňují homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulínu závislé na glykémii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku. Klinicky nejvýznamnějším je glukagon – like peptid 1 (GLP-1). Je degradován enzymen dipeptidyl peptidázou IV (DPP IV). Terapeuticky je využíván potenciál inkretinů buď v podobě agonistů receptoru pro GLP-1 (analoga GLP -1 (liraglutid), nebo tzv. inkretinová emetika (exenatid) mají shodný účinek s GLP-1, ale jsou rezistentní k enzymatické degradaci, aplikují se injekčně), anebo inhibicí DPP IV (gliptiny, v konečném důsledku zvyšují hladinu endogenního GLP-1).

GLP-1 má kardioprotektivní účinky. Receptory pro GLP-1 jsou v myokardu i v cévách. Infuze GLP-1 má pozitivní výsledky u pacientů se selháním srdce, po angioplastice, po koronárním bypassu. V malé studii byl zaznamenán pozitivní vliv 72hodinové infuze GLP-1 na funkci levé komory u pacientů se selháváním levé komory při akutním infarktu myokardu. Pět týdnů trvající infuze GLP-1 zlepšila kardiální funkce a kvalitu života u pacientů s chronickým srdečním selháváním (NYHA III–IV). V experimentu liraglutid i exenatid prokázaly potenciál ochrany myokardu při ischemickém inzultu, zmenšení ischemického ložiska a zlepšení výkonu. Receptory pro GLP-1 jsou v endoteliích; bylo prokázáno, že rekombinantní GLP-1 zlepšuje endoteliální dysfunkci.

Léčba agonisty receptoru pro GLP-1 snižuje konzistentně krevní tlak, snižuje hmotnost, není zatížena rizikem hypoglykémie. Léčba gliptiny (inhibitory DPP IV) nevede ke zvýšení hmotnosti, zvyšuje endogenní GLP-1, snižuje krevní tlak, nezvyšuje riziko hypoglykémie.

Ze všech výše uvedených důvodů se stala terapie založená na inkretinech velikou nadějí – mohla by být tou léčbou, která navíc k efektu bezpečného zlepšení kompenzace snižuje účinně kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Zdali tomu tak bude, rozhodnou výsledky prospektivních studií, kterých je v současnosti v běhu již několik.

Závěr

Mortalita pacientů s diabetes mellitus prokazatelně klesá. Možnosti ovlivnit kardiovaskulární riziko antidiabetickou léčbou, jak z uvedeného přehledu vyplývá, jsou poměrně velké. Protože existuje okolo 1000 potenciálních kombinací antidiabetik, je třeba, aby se terapii věnoval odborník se zkušenostmi (všechny kombinace nelze „prohnat“ sítem mortalitních studií). Přidejme heterogenitu diabetu 2. typu, pak je zřejmé, že můžeme oprávněně předpokládat, že je-li kvalitní terapií dosaženo těsné kompenzace bez rizika hypoglykémie, je to základní předpoklad snížení rizika kardiovaskulárních komplikací a mortality diabetické populace. Základní podmínkou pro klinický přínos těsné kompenzace však je, že očekávaná doba života pacienta se pohybuje v řádu let. U nekomplikovaného pacienta s diabetem bez makrovaskulárních komplikací platí, že největšího efektu lze dosáhnout při trvalé těsné kompenzaci na úrovni glykovaného hemoglobinu pod 4,5 % (IFCC). Současně platí, že jakékoliv zlepšení kompenzace sníží adekvátně riziko vzniku ICHS. V delším časovém horizontu má bezpečné snížení hyperglykémie na normální hodnoty prokazatelně stejný význam jako ovlivnění hypertenze a léčba statiny.

U pacientů s rozvinutou ICHS je třeba zvážit poměr rizika vyplývající z případného vzniku hypoglykémie při intenzivní léčbě diabetu na straně jedné a na straně druhé případný přínos zlepšené kompenzace z hlediska snížení rizika makrovaskulárních komplikací.

U těchto pacientů se většinový názor přiklání k méně striktním požadavkům na cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu. Nicméně, osobně jsme přesvědčeni, že v případě terapie diabetu u pacienta s již známou ICHS platí v prvé řadě nutnost stanovit cíle individuálně (22). Vliv na stanovení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu má zejména compliance pacienta, jeho spolupráce na terapii, očekávaná délka života, přítomnost autonomní neuropatie, resp. schopnost rozpoznávat hypoglykémie a praktické možnosti výběru terapie. Důležitou informací pro správné rozhodování je také rozvaha o přítomnosti a zejména pokročilosti mikrovaskulárních komplikací. Pro jejich prevenci prokazatelně platí, že cílový glykovaný hemoglobin musí být co nejblíže normálním hodnotám. Podle nejnovější analýzy ADVANCE se snižuje kardiovaskulární riziko při zlepšování kompenzace až pod 5,3 % glykovaného hemoglobinu (IFCC) (23).

Zkratky

AP – angina pectoris

CMP – cévní mozková příhoda

CRP – C-reaktivní protein

DCCT – Diabetes Complications Control Trial

DPP IV – enzym dipeptidyl peptidázy IV

FDA – Federal Drug Agency

GLP-1 – like peptid 1

HR – poměr rizika

ICHS – ischemická choroba srdeční

IM – infarkt myokardu

IMT – intimomediální tloušťka

NPH – Neutral Protamin Hagedorn

NYHA – New York Heart Association

oGTT – orální glukózový toleranční test

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

e-mail: milan.kvapil@lfmotol.cuni.cz