Finerenon
Authors:
Jan Vachek; Vladimír Tesař
Authors‘ workplace:
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze
Published in:
Vnitř Lék 2023; 69(E-3): 20-23
Category:
doi:
https://doi.org/10.36290/vnl.2023.037
Overview
V rozvinutých zemích je diabetes mellitus (DM) jednou z hlavních příčin konečného stadia onemocnění ledvin (end stage renal disease; ESRD). Rozvoj chronického onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) navíc dále zvyšuje již tak výrazně zvýšené kardiovaskulární (KV) riziko u pacientů s diabetem. Albuminurie i zhoršená funkce ledvin predikují mortalitu související s KV onemocněním. Multifaktoriální patogeneze CKD související s DM zahrnuje strukturální, fyziologické, hemodynamické a zánětlivé procesy. Namísto tzv. glukocentrického přístupu je podle současných poznatků zapotřebí multimodální – interdisciplinární koncepce léčby, která by rovněž zabránila další progresi CKD a snížila riziko kardiovaskulárních příhod. Kombinovaná antihypertenzní, antihyperglykemická a hypolipidemická terapie je základem komplexního přístupu, který brání progresi diabetického onemocnění ledvin. Podle recentních důkazů je dalším efektivním nástrojem ke zlepšení nefroprotekce u CKD přídatná léčba nesteroidním antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA) finerenonem – vedle použití blokátoru ACE (angiotenzin konvertující enzym) nebo AT1 (angiotenzin II receptor podtyp 1) a inhibitoru SGLT2 (sodíko‑glukózový kotransportér-2). Cílem předkládaného sdělení je podat stručnou informaci o tomto perspektivním farmakoterapeutickém přístupu k terapii diabetického onemocnění ledvin.
Klíčová slova:
chronické onemocnění ledvin (CKD) – diabetes mellitus (DM) – finerenon – antagonisté mineralokortikoidního receptoru – spironolakton
Úvod
Patogeneze chronického onemocnění ledvin spojeného s DM je multifaktoriální a zahrnuje mnoho strukturálních, fyziologických, hemodynamických a zánětlivých procesů, které vedou k postupnému zhoršování GFR. Strukturálně jsou remodelací postiženy všechny renální kompartmenty (např. ztluštění bazálních membrán, ztráta endoteliální fenestrace, zvětšení objemu mezangia, odloučení a ztráta podocytů). Glomeruloskleróza je provázena také tubulární atrofií a intersticiální fibrózou. Strukturální změny mezi pacienty s DM 1. a 2. typu jsou podobné, ale u DM 2. typu mohou být heterogennější a hůře korelují s klinickým obrazem (1).
Mnoho patofyziologických mechanismů vedoucích k CKD u DM není dosud zcela objasněno. Kromě toho nelze pouze na základě většinou klinické diagnózy jednoznačně určit, zda se jedná o „diabetickou nefropatii“ způsobenou DM, nebo o „nediabetické“ onemocnění ledvin v důsledku komorbidit. V praxi, k objasnění etiologie CKD pomocí biopsie ledviny přistupuje spíše zřídka, takže nediabetická CKD může být přehlížena častěji, než se dříve předpokládalo (1, 2).
Terapie CKD/DKD
Pacienti s DM 2. typu a CKD trpí multisystémovým onemocněním. Vzhledem k vysokému KV riziku je třeba interdisciplinární přístup, který zohledňuje i aspekty prevence kardiovaskulárních onemocnění a minimalizuje i epizody akutního poškození ledvin (AKI). Preventivní a multifaktoriální opatření zaměřená na prevenci další progrese CKD zahrnují antihyperglykemickou, antihypertenzní a hypolipidemickou léčbu, event. i antiagregační či antikoagulační – např. při fibrilaci síní, která je u pacientů s CKD častější než u pacientů s normální renální funkcí. V doporučeních KDIGO je obsažen hierarchicky uspořádaný postup ke snížení rizika onemocnění ledvin a srdce, který předpokládá jako základní intervenci úpravu životního stylu a kontrolu nebo modifikaci rizikových faktorů v kombinaci s farmakoterapií (1–4, 21, 22).
Nefroprotektivní a kardioprotektivní vliv inhibitorů RAAS byl opakovaně potvrzen. U inhibitorů SGLT2 (SGLT2i) byly ve velkých kardiovaskulárních studiích prokázány pozitivní účinky na KV a renální endpointy u pacientů s diabetem i bez něj, takže zástupci této skupiny jsou nyní schváleni nejen pro terapii DM 2. typu, ale také v primární terapii srdečního selhání i chronického onemocnění ledvin. Inhibují SGLT2 v proximálním tubulu ledvin, kterým se reabsorbuje většina glukózy filtrované glomeruly, takže se zvyšuje vylučování glukózy ledvinami. Příznivé účinky na KV a renální výsledky jsou na hypoglykemizujícím účinku SGLT2i nezávislé (5). I přes inhibici SGLT2 však perzistuje určité reziduální riziko KV příhod a progrese CKD (6, 7). V nedávné metaanalýze studií, které zahrnovaly všechny čtyři dostupné inhibitory SGLT2 a zkoumaly KV a renální výsledky u pacientů s DM 2. typu (n = 46 969), bylo užívání SGLT2i spojeno mimo jiné s 10% snížením závažných KV příhod a příznivějším vlivem na renální výsledky oproti placebu. Riziko hospitalizace pro srdeční selhání se snížilo přibližně o 32 % (poměr rizik [HR]: 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,61–0,76) [24]. Přestože byl zjištěn podobný vliv na snížení KV endpointů a renálních endpointů při léčbě dlouhodobě působícími GLP-1-RA, je srovnávací hodnocení SGLT2i s GLP-1-RA komplikováno rozdílnými podmínkami studií. Ani z dosud dostupných analýz podskupin nelze vyvodit závěr o tom, které podskupiny nemocných – stratifikované např. podle manifestního KV onemocnění nebo funkce ledvin – budou nejspíše profitovat z další léčby pomocí SGLT2i nebo GLP-1-RA (5, 6, 7, 17–19).
Skutečnost, že terapeutická blokáda RAAS pomocí inhibitorů ACE nebo ARB dosahuje pouze částečného úspěchu, může být způsobena tzv. escape fenoménem s aldosteronem: zahájení léčby ACEI nebo ARB je spojeno s poklesem hladiny aldosteronu, ale později se hladina aldosteronu opět zvyšuje, event. vrací k původním zvýšeným hodnotám, na efektu se může podílet hyperkalemie. Zvýšené hladiny aldosteronu mohou u rizikových pacientů s CKD vést k nadměrné aktivaci mineralokortikoidních receptorů (MR) a vykazovat glomerulární a tubulointersticiální prozánětlivý a profibrotický účinek. V dosavadních klinických studiích však přidání antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA), jako je spironolakton nebo eplerenon, k léčbě inhibitorem ACE nebo ARB neprokázalo žádné jasné benefity pro zlepšení prognózy pacientů s CKD při DM. U pacientů s refrakterní hypertenzí bylo přidáním MRA prokázáno další snížení albuminurie/proteinurie, byť za cenu významně zvýšeného rizika hyperkalemie (5, 8, 20).
Mezitím jsou k dispozici údaje o novém členu třídy látek MRA: Perorální nesteroidní selektivní MRA finerenon má vyšší selektivitu vůči MR než MRA spironolakton první generace a vyšší afinitu vůči MR než MRA eplerenon druhé generace. Finerenon byl v preklinických studiích spojen se silnějšími protizánětlivými a antifibrotickými účinky než dosud dostupní antagonisté MR (5, 9).
Finerenon
Historie antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA) je podobně fascinující jako vývoj antidiabetické léčby, přičemž je jen o málo mladší. Přestože spironolakton byl uveden na trh v roce 1960 jako kalium šetřící diuretikum, již v roce 1942 dokázal Selye, že mineralokortikoidy vykazují prozánětlivý efekt. Ve své experimentální práci prokázal rozvoj nefrosklerózy doprovázené hypertrofií myokardu u zvířat, kterým byl podáván prekurzor aldosteronu desoxykortikosteron acetát. Samotný aldosteron byl izolován z kůry nadledvin v roce 1953. Selyeho průkopnická práce o aldosteronem indukovaném zánětu a fibróze nebyla po desetiletí klinicky rozvíjena. Pozornost věnovaná mechanismům působení aldosteronu byla tedy dlouho zaměřena především na jeho roli v modulaci vylučovací funkce ledvin („epitelové účinky“). Několik recentních studií prokázalo podstatně širší biologické účinky aldosteronu při modulaci zánětu, tvorby kolagenu, fibrózy a nekrózy. Přibývá důkazů, které ukazují na patofyziologickou nadměrnou aktivaci mineralokortikoidního receptoru (MR) jako na hlavní faktor určující progresi CKD. Nadměrná aktivace MR determinuje svým prozánětlivým a profibrotickým efektem progresi CKD a s ní spojené zvýšení morbidity a mortality (5, 9, 10, 11).
Finerenon neboli BAY 94-8862 je antagonista mineralokortikoidního receptoru určený ke snížení rizika trvalého poklesu glomerulární filtrace, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulárního úmrtí, srdečních infarktů a hospitalizace z důvodu srdečního selhání u dospělých s chronickým onemocněním ledvin spojeným s diabetem mellitem 2. typu. První mineralokortikodní antagonista (MRA) spironolakton má nízkou selektivitu a afinitu k receptoru; rychle disociuje a může působit i na androgenní, progesteronové a glukokortikoidní receptory. Značnou limitací širokého využití spironolaktonu byly jeho nežádoucí účinky (hyperkalemie, gynekomastie, erekilní dysfunkce) spojené s jeho neselektivitou. Jiný steroidní eplerenon je selektivnější a má dlouhodobější účinky, byl však zkoušen převážně v kardiologických indikacích a v České republice se příliš neprosadil kvůli preskripčním omezením. Později byli vyvinuti selektivnější nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů, jako jsou apararenon, esaxerenon a finerenon. Finerenon je zatím jediným nesteroidním antagonistou mineralokortikoidních receptorů, který byl schválen FDA a má data z velkých randomizovaných studií s renálními parametry (5, 11, 14).
V preklinických studiích vykazovaly nesteroidní MRA odlišný farmakologický profil než steroidní MRA. Finerenon měl větší selektivitu pro MR než spironolakton a vyšší vazebnou afinitu k receptorům než eplerenon. U pacientů s chronickým srdečním selháním a mírnou až středně pokročilou CKD ukázala „head‑to‑head“ studie se spironolaktonem, že finerenon má srovnatelný účinek na klinické markery a srdeční biomarkery hemodynamické zátěže a albuminurii a nižší výskyt hyperkalemie a renální dysfunkce. Nižší potenciál nežádoucích účinků u finerenonu je způsoben rozdíly v selektivitě vůči MR. Méně selektivní MRA spironolakton může nespecificky antagonizovat androgenní a progesteronové receptory, což vede k antiandrogenním a progestagenním nežádoucím účinkům (5, 11–14).
V klinických studiích fáze II finerenon vedl k významnému snížení albuminurie. Současně byly nežádoucí účinky spojené s finerenonem podobné nežádoucím účinkům pozorovaným v placebové kohortě a ve srovnání se spironolaktonem bylo pozorováno méně případů hyperkalemie. V roce 2015 byly zahájeny 2 klinické studie fáze III – studie FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and dIsease prOgression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO‑DKD) a FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO‑DKD) (11–14).
Výsledky studie FIDELIO‑DKD byly prezentovány na výročním zasedání Americké nefrologické společnosti v roce 2020 a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine. U pacientů s CKD a DM 2. typu, kteří byli léčeni finerenonem, se projevilo nižší riziko primární cílové příhody (definované jako selhání ledvin nebo trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o ≥ 40 % oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí z renálních příčin) než u pacientů ve srovnávacím rameni s placebem (21,1 vs. 17,8 %, HR 0,82, 95% CI 0,73–0,93, p = 0,001). Kromě primárních cílových ukazatelů se u pacientů ve skupině s finerenonem projevilo také nižší riziko klíčové sekundární cílové příhody (definované jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro srdeční selhání). Efekt finerenonu nezávisel na kompenaci diabetu (11–14).
Ve studii FIDELITY – souhrnné analýze studií FIDELIO‑DKD a FIGARO‑DKD – finerenon zlepšil kardiorenální výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a ACR v moči 30–5000 mg/g, eGFR > 25 ml/min a optimální blokádou systému renin‑angiotenzin. Tato předkládaná analýza se zaměřila na účinnost a bezpečnost finerenonu renální endopointy. U 13 026 pacientů s mediánem sledování tři roky finerenon významně snížil riziko kompozitního endpointu v oblasti ledvin (doba do selhání ledvin, trvalý pokles eGFR o 57 % nebo více oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí na ledviny) o 23 % oproti placebu (HR 0,77; 95% CI 0,67–0,88), přičemž tříletý absolutní rozdíl mezi skupinami činil 1,7 % (95% CI 0,7–2,6). Finerenon významně snížil riziko onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) o 20 % oproti placebu (0,80; 0,64–0,99). Nežádoucí příhody byly v jednotlivých léčebných ramenech podobné, i když hyperkalemie vedoucí k přerušení léčby se vyskytovala významně častěji u finerenonu oproti placebu. Finerenon tedy zlepšil výsledky v oblasti ledvin, snížil riziko ESKD a je dobře tolerován u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu (15).
Perspektivy v terapii DKD/CKD
Nedávno byla zahájena studie fáze III FINEARTS‑HF, v níž se finerenon testuje proti placebu u více než 5 500 pacientů se symptomatickým srdečním selháním (třída II‑IV podle New York Heart Association) a ejekční frakcí levé komory ≥ 40 %. Pokud se pozitivní účinky finerenonu podaří přenést i na pacienty s nediabetickým CKD (což zkoumá probíhající studie FIND (16)), mohla by se trojkombinační léčba sestávající z blokátoru RAAS, MRA a inhibitoru SGLT2 stát novým standardem léčby CKD. Jako perspektivní multimodální přístup v léčbě pacientů s DM 2. typu a chronickým onemocněním ledvin se zdá např. užití kombinace finerenonu a SGLT2 inhibitorů, efektivita a bezpečnost tohoto postupu je zkoumána v probíhající studii (23).
Kromě nesteroidních MRA (apararenon, esaxerenon) se v současné době hodnotí i další terapeutické přístupy, včetně potenciálně nefroprotektivních antagonistů endotelinových receptorů (atrasentan, sparsentan), antifibrotik a regenerativních buněčných terapií.
Závěr
Finerenon představuje zcela novou modalitu terapie u pacientů s CKD (stadia 3 a 4 s albuminurií) a DM 2. typu, a to i u pacientů, u nichž dosud byly jiné možnosti léčby omezené. Finerenon obohacuje terapeutické armamentárium u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a DM 2. typu, redukuje riziko progrese CKD i kardiovaskulárních příhod a vykazuje organoprotektivní efekt.
Vliv aldosteronu na ledviny je podstatně komplexnější, než bylo donedávna předpokládáno. Je spojen s prozánětlivými účinky, tvorbou kolagenu, fibrózou a nekrózou. Přibývá důkazů, které jasně ukazují na patofyziologickou nadměrnou aktivaci mineralokortikoidního receptoru jako jeden z hlavních faktorů určující progresi CKD a s ní spojenou morbiditu a mortalitu. Na základě úspěchu studie FIDELIO‑DKD by měly být v budoucnu realizovány studie zaměřené i na nediabetické pacienty.
Článek přijat redakcí: 27. 2. 2023
Článek přijat po recenzích: 12. 4. 2023
MUDr. Jan Vachek
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze
Sources
1. Shlipak MG, Tummalapalli SL, Boulware LE, et al. Conference Participants. The case for early identification and intervention of chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2021 Jan;99(1):34-47. doi: 10.1016/j.kint.2020. 10. 012. Epub 2020 Oct 27. PMID: 33127436.
2. Sagoo MK, Gnudi L. Diabetic Nephropathy: An Overview. Methods Mol Biol. 2020;2067:3-7. doi: 10.1007/978-1-4939-9841-8_1. PMID: 31701441.
3. Alder H, Ambühl PM. Diabetische Nephropathie [Managing diabetic kidney disease]. Ther Umsch. 2020 Sep;77(7):333-338. German. doi: 10.1024/0040-5930/a001200. PMID: 32996426.
4. Sourij H, Edlinger R, Prischl FC, et al. Diabetische Nierenerkrankung (Update 2019): Positionspapier der Österreichischen Diabetes Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie [Diabetic kidney disease (Update 2019): Position paper of the Austrian Diabetes Association and the Austrian Society for Nephrology]. Wien Klin Wochenschr. 2019 May;131(Suppl 1):151-163. German. doi: 10.1007/s00508-018-1425-x. PMID: 30980144.
5. Watanabe K, Sato E, Mishima E, et al. What’s New in the Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease: Recent Advances. Int J Mol Sci. 2022 Dec 29;24(1):570. doi: 10.3390/ijms24010570. PMID: 36614011.
6. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group; SGLT2 inhibitor Meta‑Analysis Cardio‑Renal Trialists‘ Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co‑transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta‑analysis of large placebo‑controlled trials. Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1788-1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8. Epub 2022 Nov 6. PMID: 36351458; PMCID: PMC7613836.
7. Georgianos PI, Vaios V, Roumeliotis S, et al. Evidence for Cardiorenal Protection with SGLT- 2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in Patients with Diabetic Kidney Disease. J Pers Med. 2022 Feb 6;12(2):223. doi: 10.3390/jpm12020223. PMID: 35207711; PMCID: PMC8874759.
8. Zhou G, Johansson U, Peng XR, et al. An additive effect of eplerenone to ACE inhibitor on slowing the progression of diabetic nephropathy in the db/db mice. Am J Transl Res. 2016 Mar 15;8(3):1339-54. PMID: 27186263; PMCID: PMC4859623.
9. Liu WY, Yu SQ. [Research progress on the cardiorenal protection of non‑steroid mineralocorticoid receptor antagonists in patients with chronic kidney disease]. Sheng Li Xue Bao. 2022 Dec 25;74(6):1023-1030. Chinese. PMID: 36594390.
10. Folkerts K, Millier A, Smela B, et al. Real‑world evidence for steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in patients with chronic kidney disease. J Nephrol. 2022 Nov 23. doi: 10.1007/s40620-022-01492-w. Epub ahead of print. PMID: 36422853.
11. Epstein M. Aldosterone and Mineralocorticoid Receptor Signaling as Determinants of Cardiovascular and Renal Injury: From Hans Selye to the Present. Am J Nephrol 2021;52:209-216. doi: 10.1159/000515622
12. Georgianos PI, Agarwal R. The non‑steroidal MRA finerenone in cardiorenal medicine: a state‑of‑the‑art review of the literature. Am J Hypertens. 2022 Nov 4:hpac124. doi: 10.1093/ajh/hpac124. Epub ahead of print. PMID: 36331811.
13. Goulooze SC, Heerspink HJL, van Noort M, et al. Dose‑Exposure‑Response Analysis of the Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist Finerenone on UACR and eGFR: An Analysis from FIDELIO‑DKD. Clin Pharmacokinet. 2022 Jul;61(7):1013-1025. doi: 10.1007/s40262-022-01124-3. Epub 2022 May 5. PMID: 35508594; PMCID: PMC9287422.
14. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229. doi: 10.1056/NEJMoa2025845.
15. Bakris GL, Ruilope LM, Anker SD, et al. FIDELIO‑DKD and FIGARO‑DKD Investigators. A prespecified exploratory analysis from FIDELITY examined finerenone use and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. Kidney Int. 2023 Jan;103(1):196-206. doi: 10.1016/j.kint.2022. 08. 040. Epub 2022 Oct 28. PMID: 36367466.
16. A Trial to Learn How Well Finerenone Works and How Safe it is in Adult Participants With Non‑diabetic Chronic Kidney Disease (FIND‑CKD). Available from: https://beta.clinicaltrials. gov/study/NCT05047263
17. Gay HC, Yu J, Persell S, et al. Comparison of Sodium‑Glucose Cotransporter-2 Inhibitor and Glucagon‑Like Peptide-1 Receptor Agonist Prescribing in Patients With Diabetes Mellitus With and Without Cardiovascular Disease.Am J Cardiol. 2023 Feb 15;189:121-130. doi: 10.1016/j.amjcard.2022. 10. 041. Epub 2022 Nov 22.PMID: 3642419
18. Zhang Y, Jiang L, Wang J, Wang T, et al. Network meta‑analysis on the effects of finerenone versus SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease.Cardiovasc Diabetol. 2022 Nov 5;21(1):232. doi: 10.1186/s12933-022-01676-5.
19. Giugliano D, Longo M, Signoriello S, et al. The effect of DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors on cardiorenal outcomes: a network meta‑analysis of 23 CVOTs.Cardiovasc Diabetol. 2022 Mar 16;21(1):42. doi: 10.1186/s12933-022-01474-z.
20. Schrier RW, Gurevich AK, Cadnapaphornchai MA. Pathogenesis and management of sodium and water retention in cardiac failure and cirrhosis.Semin Nephrol. 2001 Mar;21(2):157-72
21. Zelnick LR, Shlipak MG, Soliman EZ, et al. Prediction of Incident Atrial Fibrillation in Chronic Kidney Disease: The Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Jul;16(7):1015-1024.
22. Arvid Engström, Viktor Wintzell, Mads Melbye, et al.: Sodium‑Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment and Risk of Atrial Fibrillation: Scandinavian Cohort Study. Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):351-360. doi: 10.2337/dc22-0714.
23. Jennifer B Green, Amy K Mottl, George Bakris, et al. Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using an UACR Endpoint study (CONFIDENCE)Nephrol Dial Transplant. 2022 Jun 14;gfac198. doi: 10.1093/ndt/gfac198. Online ahead of print.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue E-3](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/aea6b29b06aad0e68ed04cd5e8d33130.jpg)
2023 Issue E-3
Most read in this issue
- Finerenone
- Successful therapy of retroperitoneal fibrosis due to IgG4-related disease with rituximab, cyclophosphamide and glucocorticoids followed by maintenance therapy wit ritutixmab
- Barakat syndrome
- Whats new in ESC Guidelines for the management of valvular heart disease?