Efekt antidiabetickej liečby na kosť

Download PDF English version

Authors: Peter Jackuliak; Martin Kužma; Juraj Payer
Authors‘ workplace: V. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava, Slovenská republika
Published in: Vnitř Lék 2017; 63(9): 609-616
Category: Reviews

Overview

Diabetes mellitus a osteoporóza sú závažné chronické ochorenia s narastajúcou incidenciou a významne ovplyvňujúce morbiditu a mortalitu pacientov. V súčasnosti máme mnohé účinné a bezpečné antidiabetiká, ktoré dokážu zlepšiť glykemickú kompenzáciu diabetika a redukovať výskyt diabetických komplikácií. V rámci manažmentu diabetika treba brať do úvahy ale efekt antidiabetík na kostný metabolizmus a riziko fraktúr. Zvýšené riziko fraktúr bolo už dávno popisované pri liečbe glitazónmi, hlavne u postmenopauzálnych žien. Avšak aj liečba sulfonylureovými preparátmi môže mať negatívny dopad na kosť. Tieto výsledky podmienili aj hodnotenie efektu nových preparátov (inkretíny a SGLT2 inhibítory) na kostný metabolizmus. Cieľom tohto prehľadu je zosumarizovať aktuálne poznatky o efekte antidiabetickej terapie na kostný metabolizmu a na fraktúry. A taktiež sa pokúsiť vytvoriť algoritmus osteologického manažmentu pacienta s diabetes mellitus 2. typu.

Kľúčové slová:
antidiabetická terapia – diabetes mellitus – osteoporóza – riziko osteoporotickej fraktúry

Úvod

Osteoporóza a metabolické ochorenia kostí sa považujú za komorbidity, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s diabetes mellitus (DM). Podľa niektorých údajov je osteoporóza jednou z chronických komplikácií DM. Tak samotný DM ako aj diabetické komplikácie ovplyvňujú kosť a vedú ku kostným zmenám [1,2]. U oboch typov DM (1. aj 2. typ) je dokázaný zvýšený výskyt osteoporotických fraktúr, čo môže tiež ovplyvňovať morbiditu a mortalitu, ako aj kvalitu života diabetikov [3,4]. U pacientov s DM 1. typu (DM1T) je znížená kostná hustota, čím je vysvetliteľný vyšší výskyt fraktúr. Avšak pacienti s DM 2. typu (DM2T) majú kostnú hustotu často v pásme normy, alebo len mierne zníženú (do pásma osteopénie), a napriek tomu majú zvýšené riziko osteoporotických fraktúr, ktoré sa vysvetľuje zmenami kvality kosti [5–7].

Základom manažmentu diabetických komplikácií, a teda aj kostných diabetických komplikácií je dosiahnutie optimálnej glykemickej kompenzácie. Mnohé účinné antidiabetiká môžu ale ovplyvňovať kostný metabolizmus, a to ako pozitívne, tak aj negatívne [8]. Za posledné roky narastá počet údajov o vplyve antidiabetík na kostnú hustotu a riziko fraktúr [9–11]. Problémom klinickej praxi na hodnotenie efektu antidiabetík na kosť je fakt, že veľká väčšina pacientov má kombinovanú antidiabetickú liečbu [12]. Avšak pri manažmente diabetika z osteologického hľadiska by sa mal brať do úvahy aj efekt antidiabetík na kostný metabolizmus. Yavropoulou et al v retrospektívnej analýze potvrdili, že práve antidiabetiká majú signifikantný vplyv na výskyt osteoporotických fraktúr, ako aj vplyv na 10-ročné riziko vzniku osteoporotickej fraktúry hodnotenej pomocou FRAX^® (Fracture Risk Assessment Tool) [13,14], tab. 1.

**Table 1. Efekt antidiabetík na kostný metabolizmus [15–17]**

Antidiabetiká s vplyvom na kostný metabolizmus

Metformín

Je dokázané, že metformín, ako základný liek manažmentu DM2T, zvyšuje proliferáciu a diferenciáciu osteoblastov a potencuje tvorbu kolagénu typu 1. Na druhej strane inhibuje diferenciáciu adipocytov [18,19]. Početné štúdie preukázali benefitný proosteogénny vplyv metformínu in vitro. Je nutné ale podotknúť, že existujú aj štúdie, v ktorých efekt metformínu na kosť a diferenciáciu kostných buniek bol neutrálny [20]. Zaujímavé sú výsledky nedávnych štúdií na animálnych modeloch, v ktorých metformín zlepšoval regeneračnú schopnosť kosti, zvyšoval reparačné procesy a pozitívne vplýval na mikroarchitektoniku kosti [21,22]. V patogenéze kostných zmien u diabetikov sa zdôrazňuje aj negatívny vplyv akumulácie koncových produktov glykácie – AGEs (advanced glycation end products) na kosť aj na kolagén. Táto akumulácia narastá vekom a samozrejme významne závisí od glykemickej kompenzácie [23]. Liečba metformínom dokáže in vitro znížiť vystimulovanú osteoformáciu v dôsledku AGEs [24,25]. Analýza Rochester kohorty potvrdila že metformín dokáže znížiť riziko fraktúr u pacientov s DM2T (hazard ratio 0,7) [24]. Aj keď iná štúdia ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) tento benefitný efekt metformínu na znižovanie rizika fraktúr nepotvrdila [26], ale ukázala, že metformín znižuje markery kostného obratu [27].

Výsledky štúdii vplyvu metformínu na kostný metabolizmus sú stále nejednoznačné [28], avšak sumárne môžeme tvrdiť, že zlepšuje kostnú hustotu a negatívne neovplyvňuje riziko fraktúr. Zároveň pri jeho komplexnom pôsobení pozitívne ovplyvňuje iné diabetické komplikácie, a tým prispieva aj k redukcii iných rizikových faktorov vzniku osteoporotických fraktúr.

Sulfonylureové preparáty

Tieto antidiabetiká účinne znižujú glykémiu a sú často používané ako druholíniová terapia (po metformíne). Údaje o ich efekte na kosť sú rozporuplné a limitované. Samozrejme dosiahnutie optimálnej glykemickej kompenzácie bude mať pozitívny efekt aj na kostný metabolizmus, najmä cez zvýšenie sekrécie IGF1 [29]. Štúdia ADOPT a Rochesterova kohorta preukázali, že liečba glyburidom neovplyvňovala ani kostnú hustotu ani riziko fraktúr [24,26]. Liečba glyburidom v uvedených štúdiách znižovala osteformačné markery [27]. Metha et al na kongrese ADA v roku 2014 prezentoval ale prvé údaje o tom, že liečba sulfonylureovými preparátmi zvyšuje riziko fraktúr. Retrospektívne analyzoval údaje z registra MORE (Medical Outcomes for Effectiveness and Economics), pričom výskyt fraktúr bol u 6,8 % všetkých pacientov užívajúcich metformín, u 10,9 % pacientov užívajúcich glitazóny a u 9,7 % pacientov užívajúcich sulfonylureové preparáty. V porovnaní s metformínom mali glitazóny (HR 1,40, p < 0,0001), ale aj sulfonylureové preparáty (HR 1,09, p = 0,0054) zvýšené riziko fraktúr [30,31].

Na základe starších údajov majú sulfonylureové preparáty neutrálny vplyv na kostný metabolizmus (kostnú hustotu a markery kostného obratu). Avšak vzhľadom na novšie údaje o zvýšenom riziku osteoporotických fraktúr by sa u rizikových skupín diabetikov (riziko osteoporózy) ich použitie malo prehodnotiť. Nevýhodou je aj zvýšené riziko hypoglykémií u daných preparátov a s tým súvisiace vyššie riziko pádov, ako dôležitého faktoru vzniku osteoporotickej zlomeniny.

Glitazóny (tiazolidíndióny)

Glitazóny zvyšujú inzulínovú senzitivitu, pretože pôsobia ako aktivátory PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). PPARγ sú tiež exprimované v kostnej dreni, na osteoblastoch i osteoklastoch a majú dôležitú úlohu v procese diferenciácie prekurzorových buniek na osteoblasty [32]. V dôsledku ich pôsobenia je negatívne ovplyvnená kostná formácia. Glitazóny taktiež zvyšujú adipozitu kosti, znižujú aromatázovú aktivitu, potencujú diferenciáciu osteoklastov, čo všetko vedie k zvýšenému odbúravaniu kostnej hmoty [33,34].

Rosiglitazón u postmenopauzálnych žien viedol k zníženiu kostnej hustoty (BMD – bone mineral density) o 2,56 % v oblasti krčka femuru a o 2,18 % v oblasti lumbálnej chrbtice [32]. Taktiež metaanalýza dlhodobého efektu glitazónov na kosť potvrdila zníženie kostnej hustoty u žien (ale nie u mužov) tak u rosiglitazónu ako aj u pioglitazónu [34].

Vzhľadom na to, že glitazóny znižujú kostnú hustotu a zvyšujú riziko osteoporotických fraktúr, by sa nemali používať na liečbu DM u postmenopauzálnych žien a všetkých pacientov so zvýšeným riziko osteoporózy.

Vyvíjajú sa ale nové analógy tiazolidíndiónov s nízkou afinitou k PPARγ, ktoré by mohli mať neutrálny vplyv z pohľadu kostného metabolizmu [35].

Inkretíny

Zistenie, že enterálne podanie glukózy je väčším inzulínotropným stimulom ako intravenózne podanie, viedlo k ďalšiemu sledovaniu tzv. inkretínového efektu. U diabetikov bol popísaný znížený inkretínový efekt. Preto jeho možné ovplyvnenie predstavuje dôležitú terapeutickú možnosť v liečbe DM2T [36,37]. Inkretínová liečba zahŕňa 2 skupiny antidiabetík – agonisty GLP1 receptoru (GLP1RAs) a inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4i). Na animálnych modelov sa ukázalo, že po príjme stravy dochádza k útlmu kostnej resorpcie. Zodpovednosť sa už dávno pripisovala práve hormónom, ktoré sa uvoľnia po príjme stravy – glukagónu podobný peptid 1 (GLP1) a žalúdkový inhibičný polypeptid (gastric inhibitory polypeptide – GIP). Teda deficit inkretínov môže negatívne ovplyvňovať kostný obrat. Štúdie preukázali že GLP1, ale aj iné inkretíny (GIP a GLP2) môžu mať pozitívny efekt – antiresorpčný a osteoanabolický. Mechanizmus zahŕňa rôzne metabolické cesty – Wnt/β-catenin, OPG/RANKL (osteoprotegerin/receptor activator of nuclear factor κ-B ligand) či pôsobenie sklerostínu (schéma 1) [38]. Receptory pre GIP a GLP sa nachádzajú aj na osteoblastoch a aj na osteoklastoch.

**Schéma 1. Úloha WnT-signálnej cesty v regulácii diferenciácie kostných buniek**

Na animálnych modeloch sa preukázalo, že genetické poruchy GLP1 receptora vedú ku kortikálnej osteopénii a zvyšujú fragilitu kostí v dôsledku zvýšenie osteoresorpcie osteoklastami a zníženia hladiny kalcitonínu [39]. GLP1 agonista exendín-4 vedie k poklesu osteoresorpčných markerov a zvýšeniu osteoformačných markerov [40,41]. Účinok inkretínov u ľudí skúmal Henriksen et al, ktorý preukázal zníženie osteoresorpcie po podaní GLP [42,43]. Iné štúdie preukázali, že dlhodobé podávanie GLP1 agonistu exenatidu nevedie k zvýšenému riziku fraktúr [44]. Nedávno Mabilleau et al vo svojej práci ukázali, že exenatid a liraglutid neovplyvňujú riziko osteoporotickej fraktúry u DM2T [45]. Tento výsledok potvrdili aj ďalšie práce, či analýzy národných registrov [46,47].

Metaanalýza 28 štúdií o efekte inhibítorov DPP4 na kosť preukázala 40% redukciu fraktúr u pacientov liečených inhibítormi DPP4 v porovnaní s placebom či inými antidiabetikami [48]. Nedávno Josse at al analyzoval incidenciu fraktúr v štúdii TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin). Výskyt fraktúr bol v 2,6 % z celého súboru, pričom bol asociovaný s prítomnosťou DM, avšak nebol vo vzťahu k liečbe sitagliptínom [49].

Na základe údajov z experimentálnych ale aj humánnych modelov môžeme tvrdiť, že inkretíny majú aj mnohé „extraglykemické“ benefity a jedným z nich je pozitívny vplyv na kostný metabolizmus, a to priamo alebo nepriamo (napr. cez C-bunky štítnej žľazy a kalcitonín) – potencujú osteoformáciu a inhibujú osteoresorpciu (schéma 2). Z klinického pohľadu používanie agonistov GLP1 receptorov a inhibítorov DPP4 má benefitný vplyv na kostnú hustotu a minimálne neutrálny vplyv na riziko fraktúr.

**Schéma 2. Efekt inkretínov na kostný metabolizmus**

Selektívne inhibítory nátrium-glukózového kotransportéra 2

U DM2T je zvýšená reabsorbcia glukózy v proximálnom tubule obličky v dôsledku toho, že dochádza k zmnoženiu počtu SGLT2 v epiteloch tubulov. Je to adaptácia na zvýšenú ponuku glukózy v primárnom ultrafiltráte. Inhibícia týchto kotransportérov je nová účinná modalita liečby. Vzhľadom na ovplyvnenie tubulárnych mechanizmov je predpoklad že zasiahnu aj do kalcium-fosfátového metabolizmu. Prvé štúdie s dapagliflozínom nepreukázali zmeny hladín sérového kalcia či vitamínu D, avšak mierny vzostup hladín magnézia, fosfátov a parathormónu [50,51]. Dapagliflozín nemal žiadny vplyv na zmeny markerov kostného obratu u postmenopauzálnych žien [52]. Avšak nedávno publikované práce preukázali zvýšený výskyt fraktúr pri užívaní dapagliflozínu a kanagliflozínu [53,54]. Americká lieková agentúra FDA (Food and Drug Administration) vydala v novembri roku 2015 varovanie ohľadne zvýšené rizika fraktúr pri liečbe kanagliflozínom. V štúdiách kanagliflozín dokonca zvyšoval kostný obrat [55,56]. Patofyziologicky sa vplyv inhibítorov SGLT2 na kosť dá vysvetliť jednak priamom efektom na resorpciu kalcia a fosfátov, ale aj mnohými nepriamymi vplyvmi. SGLT2 inhibícia zvyšuje influx (vtok) fosfátov, a teda zvyšuje sérovú hladinu fosforu, čo môže stimulovať sekréciu parathormónu a viesť k osteoresorpcii [57]. Zníženie hmotnosti môže mať tiež negatívny vplyv na kostnú hustotu [58]. Pokles hmotnosti vedie k zmenám mechanickej záťaže na kosť, ale taktiež môže viesť k redukcii aktivity aromatázy a teda zníženiu hladín estrogénov [59–61].

Inhibítory SGLT2 sú novou a účinnou modalitou liečby DM2T, avšak z osteologického hľadiska predstavujú nevhodnú liečbu, ktorá zvyšuje riziko fraktúr. Preto použitie u rizikových skupín by sa malo zvažovať.

Inzulín

Znížený „peak bone mass“ u DM1T viedol k hypotéze, že inzulín má dôležitý osteoanabolický efekt na kosť [62–64]. Thrailkill et al potvrdil tento anabolický vplyv inzulínu na osteoblasty (v dôsledku dôkazu inzulínových receptorov na ich povrchu) [65]. Liečba inzulínom u nedostatočne glykemicky kompenzovaných pacientov s DM1T viedla aj k zlepšeniu kostnej hustoty a markerov kostného obratu [66]. V priebehu posledných rokov bol dokázaný vplyv inzulínu a IGF1 v procese diferenciácie osteoblastov [67,68]. Inzulín ale zasahuje aj do mnohých iných metabolickych cyklov, ktoré súvisia s kostným metabolizmom, napr. Wnt/β-catenin signalizácia či metabolizmus kostného morfogenetického proteínu 2 (bone morphogenetic protein 2 – BMP2( [67]. Leidig-Bruckner et al zistili, že nebol rozdiel v BMD u pacientok s DM2T liečených diétou alebo perorálnymi antidiabetikami (PAD) alebo inzulínom. Avšak u mužov liečených inzulínom bola hodnota BMD signifikantne znížená – LS-MEAN ± SD (Least Significant Change – Mean + Standard Deviation – priemerná najnižšia signifikantná zmena kostnej denzity so štandardnou odchýlkou); femoral neck – BMD 0,86 ± 0,02 g/cm²; lumbal spine – BMD 1,035 ± 0,02 g/cm² [69]. Taktiež aj niektoré iné štúdie potvrdili zvýšený výskyt vertebrálnych fraktúr u pacientov s DM2T liečených inzulínom [70]. Treba si ale uvedomiť, že pacienti s DM2T liečení inzulínom sú väčšinou pacienti s dlhším trvaním DM a/alebo diabetickými komplikáciami. Inzulinoterapia je asociovaná aj s vyšším výskytom hypoglykemických epizód, ktoré zvyšujú riziko pádov, a tým prispievajú k zvýšenému riziku fraktúr [4,71].

Na druhej strane zlepšenie glykemickej kompenzácie dosiahnutej inzulinoterapiou viedlo zlepšeniu diabetických komplikácií a k redukcii pádov [72].

Inzulín ako základný a najúčinnejší liek diabetológie má osteoanabolický vplyv. Jeho podávanie vysoko prevažuje všetky riziká z osteologického hľadiska. Nejednoznačné výsledky u DM2T súvisia viac s inými faktormi prispievajúcimi k riziku fraktúr a zmenám kostného metabolizmu (diabetické komplikácie a komorbidity, pády a iné).

Záver

Na základe vyššie uvedených dostupných údajov o efekte antidiabetík na kosť sme vytvorili algoritmus manažmentu osteoporózy u pacientov s DM2T (schéma 3).

**Schéma 3. Odporúčaný „osteologický“ algoritmus manažmentu diabetika s DM2T**

V prvom kroku je nutné identifikovať rizikového pacienta. Základným diagnostickým kritériom je denzitometrické vyšetrenie a/alebo prítomnosť osteoporotickej fraktúry. Okrem toho máme aj iné nástroje na identifikáciu rizikových skupín diabetikov 2. typu – modifikovaný FRAX, modifikovanie nameraných hodnôt T-skóre a.i. Tieto zatiaľ ešte nie sú ale v oficiálnych odporúčaniach.

Pri zistení osteoporózy je základom adekvátna suplementácia kalcia a vitamínu D. U zrejmej osteoporózy (T-skóre ≤ -2,5 SD) a/alebo prítomnej osteoporotickej fraktúre je indikovaná aj antiporotická liečba. Keďže sú u diabetikov znížené markery kostného obratu, zvažovalo sa či je antiresorpčná terapia vhodnou voľbou [73]. Výsledky štúdií efektu antiresorpčnej terapie u diabetikov sú nejednoznačné a pomerne limitované. Štúdia FIT (Fracture Intervention Trial) preukázala, že alendronát je rovnako efektívny u žien diabetičiek aj nediabetičiek [74]. Analýza podskupiny štúdie RUTH (Raloxifene Use for the Heart Trial) tiež potvrdila, že raloxifén redukuje riziko fraktúr u diabetičiek rovnako ako u nediabetickej populácie [75]. Čiže bisfosfonáty a raloxifén sa javia ako účinné antiporotiká pre pacientov s DM [76]. Post-hoc analýza štúdie DANCE (The Direct Assessment of Nonvertebral Fractures in Community Experience) skúmala efekt osteoanabolickej liečby teriparatidom u diabetickej populácie. Počas liečby došlo u diabetikov k zníženiu incidencie nonvertebrálnych fraktúr, zvýšeniu BMD a ústupu bolestí chrbta [77].

Samozrejme základom manažmentu diabetických komplikácií je dosiahnutie adekvátnej glykemickej kompenzácie. Pri liečbe treba brať do úvahy aj efekt antidiabetík na kosť. Na základe teraz dostupných faktov môžeme tvrdiť, že metformín a inkretíny sú z kostného pohľadu benefitnejšie než glitazóny, sulfonylureové preparáty či SGLT2 inhibítory. Liečbu inzulínom napriek nejednoznačným výsledkom tiež možno považovať za benefitnú a môže viesť aj k zlepšeniu kostného zdravia diabetika.

MUDr. Peter Jackuliak, PhD.

jackuliak@ru.unb.sk

V. interná klinika LF UK a UNB,

Nemocnica Ružinov,

Bratislava,

Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 31. 7. 2017

Přijato po recenzi 4. 9. 2017

Sources

1. Kurra S, Siris E. Diabetes and bone health: the relationship between diabetes and osteoporosis-associated fractures. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27(5): 430–435. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/dmrr.1197>.

2. Jackuliak P, Payer J. Osteoporosis, Fractures, and Diabetes. Int J Endocrinol 2014; 2014: 820615. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2014/820615>.

3. Nazrun AS, Tzar MN, Mokhtar SA et al. A systematic review of the outcomes of osteoporotic fracture patients after hospital discharge: morbidity, subsequent fractures, and mortality. Ther Clin Risk Manag 2014; 10: 937–948. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S72456>.

4. Ferrari S. Diabetes and Bone. Calcif Tissue Int 2017; 100(2): 107–108. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00223–017–0234-y>.

5. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcif Tissue Int 2009; 84(1): 45–55. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00223–008–9195–5>.

6. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes – a meta-analysis. Osteoporos Int 2007; 18(4): 427–444.

7. Hough FS, Pierroz DD, Cooper C et al. Mechanisms and evaluation of bone fragility in type 1 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 2016; 174(4): R127-R138. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-15–0820>.

8. Hayakawa N, Suzuki A. Diabetes mellitus and osteoporosis. Effect of antidiabetic medicine on osteoporotic fracture. Clin Calcium 2012; 22(9): 1383–1390. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/CliCa120913831390>.

9. Paul T, Thomas N. Impact of oral antidiabetic agents on bone metabolism. Indian J Med Res 2015; 141(4): 385–388. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4103/0971–5916.159244>.

10. McCarthy AD, Cortizo AM, Sedlinsky C. Metformin revisited: Does this regulator of AMP-activated protein kinase secondarily affect bone metabolism and prevent diabetic osteopathy. World J Diabetes 2016; 7(6): 122–133. <http://dx.doi.org/10.4239/wjd.v7.i6.122>.

11. Gilbert MP, Pratley RE. The Impact of Diabetes and Diabetes Medications on Bone Health. Endocr Rev 2015; 36(2): 194–213. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/er.2012–1042>.

12. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia 2005; 48(7): 1292–1299.

13. Majumdar SR, Leslie WD, Lix LM et al. Longer Duration of Diabetes Strongly Impacts Fracture Risk Assessment: The Manitoba BMD Cohort. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(11): 4489–4496.

14. Yavropoulou M, Mousiolis A, Kolokouri V et al. Anti-diabetic treatment as an additional factor in a FRAX based evaluation of osteoporotic fracture risk. Endocrine Abstracts 2015; 37: EP300. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/endoabs.37.EP300>.

15. Schwartz AV. Diabetes and Metabolism of Bone. In: Leahy J, Danoff A (ed.) ENDO 2017: Meet-The-Professor Endocrine Case Management. Washington DC 2017: 63–65. ISBN 978–1–943550–02–9. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/MTP5.9781943550043>.

16. Palermo A, D‘Onofrio L, Eastell R et al. Oral anti-diabetic drugs and fracture risk, cut to the bone: safe or dangerous? A narrative review. Osteoporos Int 2015; 26(8): 2073–2089. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–015–3123–0>.

17. Lecka-Czernik B. Safety of Anti-Diabetic Therapies on Bone. Clinical Rev Bone Miner Metab 2013; 11(1): 49–58.

18. Molinuevo MS, Schurman L, McCarthy AD et al. Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation: In vivo and in vitro studies. J Bone Miner Res 2010; 25(2): 211–221. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.090732>.

19. Sundararaghavan V, Mazur MM, Evans B et al. Diabetes and bone health: latest evidence and clinical implications. Ther Adv Musculoskelet Dis 2017; 9(3): 67–74. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1759720X16687480>.

20. Hegazy SK. Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women. J Bone Miner Metab 2015; 33(2): 207–212. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00774–014–0581-y>.

21. Sedlinsky C, Molinuevo MS, Cortizo AM et al. Metformin prevents anti-osteogenic in vivo and ex vivo effects of rosiglitazone in rats. Eur J Pharmacol 2011; 668(3): 477–485. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.07.033>.

22. Gu Q, Gu Y, Yang H et al. Metformin Enhances Osteogenesis and Suppresses Adipogenesis of Human Chorionic Villous Mesenchymal Stem Cells. Tohoku J Exp Med 2017; 241(1): 13–19. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1620/tjem.241.13>.

23. Schurman L, McCarthy AD, Sedlinsky C et al. Metformin Reverts Deleterious Effects of Advanced Glycation End-Products (AGEs) on Osteoblastic Cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116(6): 333–340. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1055/s-2007–992786>.

24. Melton LJ, Leibson CL, Achenbach SJ et al. Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-based study. J Bone Miner Res 2008; 23(8): 1334–1342. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1359/jbmr.080323>.

25. Russo GT, Giandalia A, Romeo EL et al. Fracture Risk in Type 2 Diabetes: Current Perspectives and Gender Differences. Int J Endocrinol 2016; 2016: 1615735. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2016/1615735>.

26. Kahn SE, Zinman B, Lachin JM et al. Rosiglitazone-Associated Fractures in Type 2 Diabetes. An analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care 2008; 31(5): 845–851. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc07–2270>.

27. Zinman B, Haffner SM, Herman WH et al. Effect of rosiglitazone, metformin, and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(1): 134–142. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2009–0572>.

28. Monami M, Cresci B, Colombini A et al. Bone fractures and hypoglycemic treatment in type 2 diabetic patients: a case-control study. Diabetes Care 2008; 31(2): 199–203.

29. Lapane KL, Yang S, Brown MJ et al. Sulfonylureas and risk of falls and fractures: a systematic review. Drugs Aging 2013; 30(7): 527-S47. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40266–013–0081–0>.

30. Mehta S. Comparative Safety of Oral Antidiabetic Therapy on Risk of Fracture in Patients with Diabetes. American Diabetes Association 2014 Scientific Sessions 2014, 165-OR. Dostupné z DOI: <https://professional.diabetes.org/meeting/scientific-sessions/74th-scientific-sessions-2014>.

31. Tucker ME. Sulfonylureas May Up Fracture Risk in Diabetes along with TZDs. American Diabetes Association 2014 Scientific Sessions 2014. Dostupné z WWW: http://www.medscape.com/viewarticle/826774.

32. Berberoglu Z, Yazici AC, Demirag NG. Effects of rosiglitazone on bone mineral density and remodelling parameters in Postmenopausal diabetic women: a 2-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73(3): 305–312. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2265.2010.03784.x>.

33. Mieczkowska A, Basle MF, Chappard D et al. Thiazolidinediones induce osteocyte apoptosis by a G protein-coupled receptor 40-dependent mechanism. J Biol Chem 2012; 287(28): 23517–23526. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M111.324814>.

34. Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009 ; 180(1): 32–39. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.080486>.

35. Fukunaga T, Zou W, Rohatgi N et al. An Insulin-Sensitizing Thiazolidinedione, Which Minimally Activates PPARγ, Does Not Cause Bone Loss. J Bone Miner Res 2015; 30(3): 481–488. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.2364>.

36. Marchetti P, Lupi R, Bugliani M et al. A local glucagon-like peptide 1 (GLP-1) system in human pancreatic islets. Diabetologia 2012; 55(12): 3262–3272. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00125–012–2716–9>.

37. Whalley NM, Pritchard LE, Smith DM et al. Processing of proglucagon to GLP-1 in pancreatic alpha-cells: is this a paracrine mechanism enabling GLP-1 to act on beta-cells? J Endocrinol 2011; 211(1): 99–106. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/JOE-11–0094>.

38. Ceccarelli E, Guarino E, Merlotti D et al. Beyond Glycemic Control in Diabetes Mellitus: Effects of Incretin-Based Therapies on Bone Metabolism. Front Endocrinol (Lausanne) 2013;4: 73. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2013.00073>.

39. Yamada C, Yamada Y, Tsukiyama K et al. The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption. Endocrinology 2008; 149(2): 574–579.

40. Meng J, Ma X, Wang N et al. Activation of GLP-1 Receptor Promotes Bone Marrow Stromal Cell Osteogenic Differentiation through β-Catenin. Stem Cell Reports 2016; 6(4): 579–591. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2016.02.002>.

41. Ma X, Meng J, Jia M et al. Exendin-4, a Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, Prevents Osteopenia by Promoting Bone Formation and Suppressing Bone Resorption in Aged Ovariectomized Rats. J Bone Miner Res 2013; 28(7): 1641–1652. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.1898>.

42. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B et al. Four-month treatment with GLP-2 significantly increases hip BMD: a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in postmenopausal women with low BMD. Bone 2009; 45(5): 833–842. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2009.07.008>.

43. Holst JJ, Windeløv JA, Boer GA et al. Searching for the physiological role of glucose‐dependent insulinotropic polypeptide. J Diabetes Investig 2016; 7(Suppl 1): 8–12. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/jdi.12488>.

44. Bunck MC, Eliasson B, Cornér A et al. Exenatide treatment did not affect bone mineral density despite body weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011; 13(4): 374–377. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1463–1326.2010.01355.x>.

45. Mabilleau G, Mieczkowska A, Irwin N et al. Optimal bone mechanical and material properties require a functional glucagon-like peptide-1 receptor. J Endocrinol 2013; 219(1): 59–68. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/JOE-13–0146>.

46. Su B, Sheng H, Zhang M et al. Risk of bone fractures associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists‘ treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2015; 48(1): 107–115. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s12020–014–0361–4>.

47. Driessen JH, van Onzenoort HA, Starup-Linde J et al. Use of Glucagon-Like-Peptide 1 Receptor Agonists and Risk of Fracture as Compared to Use of Other Anti-hyperglycemic Drugs. Calcif Tissue Int 2015; 97(5): 506–515. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00223–015–0037-y>.

48. Monami M, Dicembrini I, Antenore A et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care 2011; 34(11): 2474–2476. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc11–1099>. Erratum in Diabetes Care 2014; 37(1): 312.

49. Josse RG, Majumdar SR, Zheng Y et al. Sitagliptin and risk of fractures in type 2 diabetes: Results from the TECOS trial. Diabetes Obes Metab 2017; 19(1): 78–86. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12786>.

50. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ et al. Dapagliflozin Versus Glipizide as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Who Have Inadequate Glycemic Control With Metformin: A randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34(9): 2015–2022. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc11–0606>.

51. List JF, Woo V, Morales E et al. Sodium-Glucose Cotransport Inhibition With Dapagliflozin in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009; 32(4): 650–657. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc08–1863>.

52. Ljunggren Ö, Bolinder J, Johansson L et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab 2012; 14(11): 990–999. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1463–1326.2012.01630.x>.

53. Kohan DE, Fioretto P, Tang W et al. Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control. Kidney Int 2014; 85(4): 962–971. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.356>.

54. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K et al. Effects of Canagliflozin on Fracture Risk in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(1): 157–166. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015–3167>.

55. Bilezikian JP, Watts NB, Usiskin K et al. Evaluation of Bone Mineral Density and Bone Biomarkers in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Canagliflozin. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(1): 44–51. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015–1860>.

56. Rosenstock J, Aggarwal N, Polidori D et al. Dose-Ranging Effects of Canagliflozin, a Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor, as Add-On to Metformin in Subjects with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2012; 35(6): 1232–1238. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc11–1926>.

57. Taylor SI, Blau JE, Rother KI. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3(1): 8–10. <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(14)70227-X>.

58. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1(2): 140–151. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(13)70050–0>.

59. Martin RB. The importance of mechanical loading in bone biology and medicine. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(1): 48–53.

60. Gonnelli S, Caffarelli C, Tanzilli L et al. The association of body composition and sex hormones with quantitative ultrasound parameters at the calcaneus and phalanxes in elderly women. Calcif Tissue Int 2011; 89(6): 456–463. <http://dx.doi.org/10.1007/s00223–011–9534–9>.

61. Liu M, Goss PE, Ingle JN et al. Aromatase Inhibitor-Associated Bone Fractures: A Case-Cohort GWAS and Functional Genomics. Mol Endocrinol 2014; 28(10): 1740–1751. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/me.2014–1147>.

62. Hofbauer LC, Brueck CC, Singh SK et al. Osteoporosis in Patients with Diabetes Mellitus. J Bone Miner Res 2007; 22(9): 1317–1328.

63. Moayeri A, Mohamadpour M, Mousavi SF et al. Fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus and possible risk factors: a systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag 2017; 13: 455–468. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S131945>.

64. Klein GL. Insulin and bone: Recent developments. World J Diabetes 2014; 5(1):14–16. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4239/wjd.v5.i1.14>.

65. Thrailkill KM, Lumpkin CK, Bunn RC et al. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289(5): E735–745.

66. Campos Pastor MM, Lopez-Ibarra PJ, Escobar-Jimenez F et al. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus: a prospective study. Osteoporos Int 2000; 11(5): 455–459.

67. Fowlkes JL, Bunn RC, Thrailkill KM. Contributions of the Insulin/Insulin-Like Growth Factor-1 Axis to Diabetic Osteopathy. J Diabetes Metab 2011; 1(3). pii: S1–003. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4172/2155–6156.S1–003>.

68. Zhukouskaya VV, Shepelkevich AP, Chiodini I. Bone Health in Type 1 Diabetes: Where We Are Now and How We Should Proceed. ADV ENDOCRINOL 2014; 2014: Article ID 982129. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2014/982129>.

69. Leidig-Bruckner G, Grobholz S, Bruckner T et al. Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. BMC Endocr Disord 2014; 14: 33. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/1472–6823–14–33>.

70. Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamamoto M et al. Relationships between serum adiponectin levels versus bone mineral density, bone metabolic markers, and vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 2009; 160(2): 265–273. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-08–0642>.

71. Chandran M. Diabetes Drug Effects on the Skeleton. Calcif Tissue Int 2017; 100(2): 133–149. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00223–016–0203-x>.

72. Quandt SA, Stafford JM, Bell RA et al. Predictors of Falls in a Multiethnic Population of Older Rural Adults with Diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006; 61(4): 394–398.

73. Starup-Linde J, Vestergaard P. Biochemical bone turnover markers in diabetes mellitus – A systematic review. Bone 2016; 82: 69–78. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2015.02.019>.

74. Keegan THM, Schwartz AV, Bauer DC et al. Effect of Alendronate on Bone Mineral Density and Biochemical Markers of Bone Turnover in Type 2 Diabetic Women. The Fracture Intervention Trial 2004. Diabetes Care 2004; 27(7): 1547–1553.

75. Ensrud KE, Stock JL, Barrett-Connor E et al. Effects of Raloxifene on Fracture Risk in Postmenopausal Women: The Raloxifene Use fortThe Heart Trial. J Bone Miner Res 2008; 23(1): 112–120.

76. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Are antiresorptive drugs effective against fractures in patients with diabetes? Calcif Tissue Int 2011; 88(3): 209–214. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00223–010–9450–4>.

77. Schwartz AV, Pavo I, Alam J et al. Teriparatide in patients with osteoporosis and type 2 diabetes. Bone 2016; 91: 152–158. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2016.06.017>.