Perorálne antikoagulanciá v primárnej a sekundárnej prevencii vénovej tromboembólie

Antagonisty vitamínu K (VKA – predovšetkým warfarín) boli donedávna jedinými perorálnymi antikoagulanciami na primárnu i sekundárnu prevenciu vénovej tromboembólie. Prevencia a liečba novými, priamymi, non-VKA perorálnymi antikoagulanciami (NOAC; DOAC: dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) sa nedávno stala dostupnou alternatívou VKA. V klinických štúdiách sa ukázalo, že NOAC sú rovnocenné (non-inferior) alebo lepšie (superior) ako VKA. Doterajšie dostupné výsledky naznačujú, že účinnosť a bezpečnosť NOAC je v reálnej klinickej praxi väčšinou v súlade s výsledkami zistenými v klinických štúdiách. Najefektívnejšia je trojkombinovaná simultánna prevencia vénovej tromboembólie liekmi, pohybom a vénovou kompresiou.

Kľúčové slová:
NOAC/DOAC – perorálne antikoagulanciá – tromboprofylaxia – vénová tromboembólia – VKA

Úvod

Trombóza je intravitálne zrážanie krvi v cievach alebo v srdci. Angiotrombóza, ktorá vzniká v žilách, je žilová trombóza (hĺbková vénová trombóza – HVT; flebotrombóza), pri uvoľnení trombu a jeho pohybe cievnym riečiskom (najčastejšie embólia do pľúcnych ciev – pľúcna embólia) sa táto cievna choroba označuje správnejšie ako vénová tromboembólia (VTE); flebotromboembólia (FTE) alebo vénová tromboembolická choroba (VTECH) [1–38] a patrí k hlavným príčinám vysokej vaskulárnej morbidity a mortality – angiopandémia 3. milénia [1–3,10,16,18,27].

Etiopatogenéza vénovej tromboembólie (VTE)

Z etiopatogenetického hľadiska je vénová tromboembólia (VTE) komplexným multifaktoriálnym procesom, pri ktorom sa zúčastňuje obvykle viac priamych i nepriamych predisponujúcich (rizikových) faktorov. Priame (hlavné; angio-hemo-stázové) rizikové faktory trombózy [1–3,10,16,18,27] formuloval už v roku 1856 Virchow a sú známe ako Virchowova a Rokitanského triáda: vaskulárne poškodenie (vrátane endotelovej dysfunkcie); poruchy hemokoagulácie (trombofilné stavy); spomalenie krvného prúdu, stáza (angiohemoreologické mechanizmy). K nepriamym (vedľajším) rizikovým protrombotickým faktorom patrí: vyšší vek, nadhmotnosť až obezita, gravidita, hormonálna antikoncepcia, fajčenie, trauma (prípadne aj so sádrovou či inou fixáciou), chirurgické výkony, malígne nádorové choroby, srdcové zlyhávanie (kardiálna insuficiencia), angiometabolický syndróm X, edémové stavy, chronická vénová choroba dolných končatín a i. [1–7,10]. Ďalšie všeobecné delenie rizikových faktorov tromboembólie je delenie na vrodené a získané rizikové faktory, často sa uplatňujú v rôznych kombináciách. Väčšina symptomatických tromboembolických príhod (50–70 %) a fatálnych pľúcnych embólií (70–80 %) sa vyskytuje u pacientov s vnútornými chorobami. Hospitalizácia pre akútnu vnútornú chorobu je nezávisle spojená približne s 8násobným zvýšením relatívneho rizika VTE a predstavuje takmer štvrtinu všetkých VTE príhod v celej populácii [1–8,10]. U pacientov s vnútornými chorobami sa objavili aj iné klasifikácie rizikových faktorov VTE, napr. podľa Turpieho: rizikové faktory špecifické pre pacienta a rizikové faktory súvisiace s chorobami [13]. Rizikové faktory pre profylaxiu VTE u pacientov s vnútornými chorobami rozdeľujú Cohen et al na 3 skupiny: na základe dôkazov, na základe dohody, podľa úvahy [14]. Stratifikáciu klinickej pravdepodobnosti hĺbkovej vénovej trombózy (HVT) a pľúcnej embólie (PE) je možné určiť viacerými spôsobmi, napr. podľa modifikovaného skóre Wellsa et al [6,10,28], klinickú pravdepodobnosť PE podľa revidovaného „Ženevského skóre“ – Geneva score [10,15,28]. Riziko vzniku a rekurencie VTE sa dá významne znížiť vhodnou tromboprofylaxiou.

Komplexná klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická diagnóza vénovej tromboembólie (VTE)

Pre diagnózu vénovej tromboembólie je nenahraditeľné základné anamnestické a fyzikálne lekárske vyšetrenie vrátane fyzikálnych angiologických testov [10,23] a stratifikácie klinickej pravdepodobnosti VTE [10], kým ultrasonografické (echovaskulografické, echokardiografické), pletyzmografické a ďalšie prístrojové vyšetrenia a D-diméry i ostatné laboratórne vyšetrenia sú pomocné vyšetrovacie metódy, i keď majú pre konečnú diagnózu VTE rozhodujúci význam. Rýchla a presná diagnóza musí mať vždy nielen klinický, ale aj etiologický, anatomický a patofyziologický komponent [1–3,10,16,18,27].

Farmakoflebotromboemboloprofylaxia

Na základe mnohých klinických štúdií boli vypracované mnohými autoritami odporúčania na prevenciu a liečbu VTE. Z angiologického hľadiska sú z nich najdôležitejšie americké odporúčania konferencie American College of Chest Physicians (ACCP), 9. verzia (z roku 2012) a jej ostatná aktualizácia v roku 2016 [4] a európske odporúčania International Consensus Statement viacerých odborných spoločností, vrátane Medzinárodnej Angiologickej Únie – International Union of Angiology (IUA) (2013–2016) [5–8]. V ostatných (z roku 2014) Odporúčaniach Európ­skej kardiologickej spoločnosti (ESC) o diagnóze a manažmente akútnej pľúcnej embólie [28] z nepochopiteľných dôvodov opäť chýba prevencia hĺbkovej vénovej trombózy (HVT). Efektívna prevencia flebotrombózy je totiž najúčinnejší spôsob prevencie pľúcnej embólie (PE). Bez trombózy nie je tromboembólia ^[10]. Vzhľadom k veľkému rozsahu týchto a mnohých ďalších dokumentov, ktoré vyžadujú dlhotrvajúce štúdium, sa Angiologická sekcia SLK pokúsila v svojich opakovane revidovaných odporúčaniach o stručné zhrnutie súčasných princípov racionálnej farmakoflebotromboemboloprofylaxie [1–3,10,16,18,27].

Klasické vénové antitrombotické lieky

Vénová tromboprofylaxia (flebotromboemboloprofylaxia) štandardnými (klasickými) antitrombotickými (antikoagulačnými) liekmi, konkrétne nefrakcionovaný heparín (unfractionated heparin – UFH), heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (low molecular weight heparins – LMWH): enoxaparín (Clexane), nadroparín (Fraxiparin), dalteparín (Fragmin), bemiparin (Zibor), ale aj pentasacharid fondaparinux (Arixtra) a kumarínové antagonisty vitamínu K (VKA) – predovšetkým warfarín znižujú riziko asymptomatickej a symptomatickej VTE najmenej o 50 % u širokého spektra pacientov s vnútornými chorobami v porovnaní s pacientmi bez tromboprofylaxie [1–38].

Antagonisty vitamínu K (warfarín) sú už viac ako 60 rokov používané, účinné antikoagulačné lieky so širokou škálou indikácií klasickej tromboprofylaxie, ktoré sa v Severnej Amerike na rozdiel od Európy intenzívne používajú aj v prevencii VTE po veľkých ortopedických operáciách. K ich hlavným limitáciám patrí úzke terapeutické rozpätie a nepredvídateľný antikoagulačný efekt súvisiaci s vplyvom výživových faktorov, funkciami pečene, liekovými interakciami ako aj s geneticky podmienenými rozdielmi v citlivosti na warfarín. Tieto faktory môžu zvyšovať riziko krvácania, preto si liečba kumarínmi vyžaduje precízne monitorovanie a adjustáciu dávok pri INR 2–3 [1–38].

Nové (priame) orálne antikoagulanciá (NOAC; DOAC)

Flebotromboemboloprofylaxia novými – priamymi vénovými antitrombotikami (Novel – Direct Oral Anticoagulants; NOAC; DOAC) sa opiera o najnovšie poznatky v regulácii angiohemostázy. Cieľom vývoja nových antitrombotík je obísť limitácie a riziká klasických antitrombotík [4–8]. Vďaka technologickému pokroku je dnes možné ovplyvniť takmer každý stupeň angiohemostázy. Ako ideálny cieľ pre zásah nových antitrombotík sa javí najmä faktor IIa a faktor Xa. Nové vénové antitrombotiká by mali spĺňať tieto požiadavky: predvídateľný účinok; vyššiu bezpečnosť, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní; nižšie riziko krvácania; perorálnu aplikáciu; jednoduché dávkovanie bez potreby monitorovania a v konečnom dôsledku by mali znížiť reziduálny výskyt VTE [4–10]. Okrem vyššej ceny je nevýhodou DOAC ťažko zrušiteľný účinok pri krvácaní, aktuálne už je antidotum pre dabigatran [36], perspektívne aj pre xabany [40]. V klinických štúdiách sa ukázalo, že NOAC sú rovnocenné (non-inferior) alebo lepšie (superior) ako VKA. Doterajšie dostupné výsledky naznačujú, že účinnosť a bezpečnosť NOAC je v reálnej klinickej praxi väčšinou v súlade s výsledkami zistenými v klinických štúdiách [4–38].

Priame perorálne inhibítory faktora Xa ukazujú, že inhibícia faktora Xa je kritickým miestom antitrombotickej stratégie. Rivaroxaban (Xarelto) je prvým registrovaným liekom z tejto skupiny [4,5,8,10,20], najskôr schválený na prevenciu VTE len pri nahradení bedrového a kolenného kĺbu (1-krát 10 mg tbl.), od 19. 11. 2011 (EMA) aj na liečbu VTE (2-krát 15 mg tbl. v trvaní 3 týždne) a prevenciu recidív VTE (1-krát 20 mg tbl.) i na tromboprofylaxiu systémovej artériovej tromboembólie a prevenciu cievnych mozgových príhod pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení (1-krát 20 mg tbl. denne). Je prvé a zatiaľ jediné DOAC, ktoré možno použiť od začiatku farmakoterapie VTE [1–8]. Apixaban (Eliquis) bol najprv schválený EMA len na vénovú tromboprofylaxiu po nahradení bedrového a kolenného kĺbu; 2-krát 2,5 mg tbl. denne, prvá tbl. 12–24 hod po operácii a od novembra roku 2012 aj na artériovú tromboemboloprofylaxiu pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení [4,8,10]. V júni roku 2014 vydala EMA stanovisko k schváleniu apixabanu na liečbu a prevenciu VTE (2-krát 10 mg denne 1. týždeň; od 2. týždňa 2-krát 5 mg alebo 2-krát 2,5 mg denne). Edoxaban (Lixiana) je tretím schváleným xabanom (EMA, 19. 6. 2015) pre liečbu a prevenciu VTE [4,8,41]. U nás ešte nie je k dispozícii. Vo vývoji sú ďalej otamixaban, betrixaban, darexaban a ďalšie xabany [39].

Priame perorálne inhibítory trombínu (faktora IIa): ximelgatran bol prvým orálnym inhibítorom trombínu, hepatotoxicita viedla k jeho stiahnutiu z používania; dabigatranetexilát (Pradaxa) je reverzibilný orálny priamy inhibítor trombínu 2. generácie, ktorý nevyžaduje monitorovanie [4,5,8,10,33,34]. Bol registrovaný v krajinách EÚ začiatkom roku 2008 na prevenciu VTE pri artroplastikách bedrových a kolenných kĺbov, v súčasnosti aj na liečbu (po iniciálnej liečbe LMWH minimálne 5 dní) a na prevenciu VTE (2-krát 150 mg alebo 2-krát 110 mg cps. denne) a na prevenciu akútnych tromboembolických cerebrovaskulárnych príhod pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení (2-krát 150 mg cps., denná dávka 300 mg).

Idarucizumab (Praxbind) je špecifické antidotum pre dabigatran (fragment humanizovanej monoklonálnej protilátky – Fab, ktorý sa viaže na dabigatran s veľmi vysokou afinitou) a je indikovaný dospelým pacientom liečeným liekom Pradaxa (dabigatranetexilát) v prípadoch, keď sa vyžaduje rýchla reverzia antikoagulačných účinkov dabigatranu: pri neodkladných chirurgických/urgentných zákrokoch a pri život ohrozujúcom alebo nekontrolovanom krvácaní. Odporúčaná dávka Praxbindu je 5 g (2-krát 2,5 g/50 ml i.v.). Liečba dabigatranetexilátom sa môže obnoviť 24 hod po podaní Praxbindu, ak je pacient klinicky stabilný a dosiahla sa adekvátna angiohemostáza [9,36].

Okrem farmakotromboprofylaxie treba v rámci komplexnej prevencie a liečby VTE vždy používať aj pohybovú kineziotromboprofylaxiu [3,10,26] a kompresívnu mechanotromboprofylaxiu [3,10,12,26,27]. Možno hovoriť o kinezio-mechano-farmako-flebotromboemboloprofylaktickej triáde; trojkombinovanej tromboprofylaxii [1–3,10,16,18,26,27].

Súčasné metódy (spôsoby) farmakoterapie a farmakoprevencie VTE

Prvá, klasická simultánna kombinovaná metóda [1–8,10], pri ktorej sa od začiatku podáva parenterálna antikoagulačná liečba minimálne 5 dní a súčasne sa od 1. dňa podáva warfarín s adjustáciou dávky podľa INR (2–3). Terapeutické dávky LMWH sú vyššie ako profylaktické. U pacientov s HVT a podozrením aj na PE treba začať ihneď podaním nefrakcionovaného heparínu (UFH) 5 000–10 000 j. i.v. v boluse, aj keď ešte nemajú stanovenú definitívnu diagnózu. Platí to predovšetkým pre pacientov s PE a vysokým rizikom, teda s hypotenziou a šokom (CEPv) a u pacientov s chronickou obličkovou chorobou [10,28]. Po transporte do angiocentra sa vykonáva trombolytická alebo endovaskulárna invazívna liečba [4,5]. Pri pokračujúcej heparinizácii: kontinuálna i.v. infúzia, v dávke 1 000 j. UFH/hod, v trvaní 5 dní. Inou možnosťou je dávkovanie podľa telesnej hmotnosti, t.j. bolus 80 j/kg i.v. a následne 18 j/kg/hod v kontinuálnej i.v. infúzii. Subkutánne podanie sa pri liečbe VTE nepoužíva. Heparinizácia sa monitoruje laboratórne pomocou aPTT (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas).

U pacientov s HVT a podozrením na PE bez vysokého rizika (CEPs; CEPn) sa začína liečba LMWH alebo fondaparinuxom s.c. [10,28], enoxaparín (Clexane) 1 mg/kg telesnej hmotnosti 2-krát denne alebo 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti 1-krát denne s.c.; dalteparín (Fragmin) 100 anti-Xa IU/kg telesnej hmotnosti 2-krát denne alebo 200 anti-Xa IU/kg telesnej hmotnosti 1-krát denne s.c.; nadroparín (Fraxiparine) 85 anti-Xa IU/kg telesnej hmotnosti (t.j. 0,1 ml/10 kg) 2-krát denne alebo 170 anti-Xa/kg telesnej hmotnosti 1-krát denne. Pri liečbe LMWH kontrolujeme hladinu anti-Xa (nie aPTT), vzorku krvi odoberieme 4 hod po raňajšej injekcii. Každý LMWH má svoje špecifické vlastnosti, ktoré treba brať do úvahy [35]. Fondaparinux (Arixtra) 5 mg 1-krát denne s.c. (pri telesnej hmotnosti ≤ 50 kg), 10 mg 1-krát denne s.c. (pri telesnej hmotnosti ≥ 100 kg), bežnou dávkou je 7,5 mg 1-krát denne s.c. [4,5,8,10,17–19]. Simultánne sa od začiatku podáva warfarín [4,5].

Druhá, sekvenčná metóda [4,5,10,17,33,34] začína iniciálnym podávaním LMWH v trvaní 5–10 dní s prechodom na dabigatranetexilát (Pradaxa), perspektívne možno edoxaban (Lixiana).

Tretia, jednoduchá jednolieková (single drug) metóda [4,5,10,17,33,34] – od začiatku monoterapia rivaroxaban (Xarelto), perspektívne pravdepodobne aj iné xabany.

Trvanie tromboemboloterapie/tromboemboloprofylaxie

Trvanie liečby a prevencie VTE bolo v ostatnej dekáde jednou z najdiskutovanejších aktuálnych medicínskych otázok. Z dlhotrvajúcich porovnávajúcich štúdií vyplynulo, že 70–80 % pacientov s VTE je vhodné liečiť ambulantne, ale v trvaní minimálne 3 mesiace – krátkotrvajúce trvanie liečby a prevencie VTE (3–6 mesiacov). Takto relatívne krátko (voči minulosti podstatne dlhšie) liečime sekundárnu HVT so známym vyvolávajúcim faktorom (po operácii, po úraze a pod). Štandardné trvanie (6–12 mesiacov) je indikované u väčšiny pacientov s idiopatickou VTE, pri recidíve VTE, pri trombofilných stavoch s menším rizikom rekurencie, pri trvaní rizikového vyvolávajúceho faktoru a pod. Dlhotrvajúce (> 12 mesiacov) a neohraničené trvanie je indikované pri opakovaných recidívach VTE, pri závažných trombofilných stavoch (antifosfolipidový syndróm, deficit antikoagulačných proteínov), pri chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzii (CTEPH), pri sekundárnej posttrombotickej chronickej vénovej chorobe („posttrombotickom syndróme – PTS“) a pri všetkých chorobách s vysokým rizikom recidívy (zhubné nádorové choroby, kortikosteroidy a pod) [4,5,10,25,33–38]. Pri rozhodovaní môže pomôcť DAMOVES skóre [34].

Napriek tomu, že účinnosť a bezpečnosť vénovej tromboprofylaxie v rizikových situáciách bola dokázaná v 3. fáze klinického hodnotenia, reálny stav je v klinickej praxi stále doteraz neuspokojivý.

Záver

Trojkombinovaná kinezio-mechano-farmako-flebotromboemboloprofylaxia je účinná, bezpečná a ekonomicky výhodná a treba urobiť všetko pre to, aby sa v rizikových skupinách pacientov stala rutinným postupom. Neurobenie stratifikácie flebotromboembolického rizika a nevykonanie racionálnej flebotromboemboloprofylaxie u rizikových pacientov by sa malo považovať za vážnu odbornú chybu. Účinnosť implikuje nielen samotnú život ohrozujúcu vénovú tromboembóliu, ale aj jej komplikácie a následky, vrátane sekundárnej posttrombotickej formy chronickej vénovej choroby dolných končatín (postflebotrombotického syndrómu) i chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzie. Napriek veľkým pokrokom na veľa otázok ešte nepoznáme správne odpovede. Očakávame ich z výsledkov štúdií v reálnej klinickej praxi.

doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD, mim. prof.

gavornik.peter@gmail.com

Angiologická sekcia Slovenskej lekárskej komory,

Bratislava,

Slovenská republika

www.lekom.sk

Doručeno do redakce 19. 6. 2016