Betablokátory a chronická obstrukční plicní nemoc

Overview

Tento přehledný článek se zabývá problematikou používání betablokátorů u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN). Jeho cílem je vyvrátit přehnané obavy lékařů z možných nežádoucích účinků betablokátorů na respirační funkce pacientů a předvést nová data o účincích betablokátorů na míru exacerbací CHOPN, reaktivitu průdušek a mortalitu pacientů.

Klíčová slova:
betablokátory – chronická obstrukční plicní nemoc – nežádoucí účinky betablokátorů

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je chronické onemocnění charakterizované ireverzibilní obstrukční ventilační poruchou a většinou i postupným zhoršováním plicních funkcí. Většina pacientů s CHOPN také trpí kardiovaskulárními komorbiditami a přibližně 37 % pacientů s CHOPN umírá na ischemickou chorobu srdeční nebo na srdeční selhání, zatímco 34 % pacientů umírá na CHOPN samotnou [1]. Tento vzájemný vztah je nejčastěji vysvětlován společnými rizikovými faktory, jako je kouření cigaret a zvýšená míra systémového zánětu [2]. To usnadňuje rozvoj aterosklerózy a její následnou progresi ze stadia endoteliální dysfunkce, tvorbu aterosklerotického plátu a jeho následnou rupturu.

β-adrenergní systém obsahuje β₁ a β₂ receptory, které se v jednotlivých tkáních vyskytují v různé koncentraci a v různém vzájemném poměru [3]. β₂ receptory se vyskytují zejména ve tkáni bronchů, hladké svalovině cév a adrenergním nervstvu. β₁ receptory se vyskytují zejména v srdeční svalovině. V léčbě používáme jak stimulaci, tak blokádu těchto receptorů. V rámci léčby plicních onemocnění používáme betamimetika jako bronchodilatancia, protože je žádoucí maximální ovlivnění β₂ receptorů, naproti tomu v rámci terapie ischemické choroby srdeční, arytmií, hypertenze a v dalších indikacích používáme betablokátory, a to ve snaze o maximální možné ovlivnění β₁ receptoru. Bohužel, každá z používaných látek do jisté míry ovlivňuje i druhý typ receptoru, než na který primárně cílí. V klinické praxi se tak velmi často lékaři bojí podávat betablokátory pacientům s těžšími stadii CHOPN (stadia III–IV dle Global Initiative for Obstructive Lung Disease – GOLD 2011) [3,4], tab 1. Tento jev je podložen zejména očekávanými účinky betablokátorů na β₂ receptory. Dle doporučených postupů Euro­pean Society of Cardiology (ESC) pro léčbu akutního a chronického srdečního selhání CHOPN není kontraindikací terapie betablokátory. Také je zde uvedeno, že mírné snížení plicních funkcí by nemělo být důvodem k ukončení terapie betablokátory. Doporučeno je zahájení terapie nízkými dávkami a postupná titrace léčby [5].

Cílem tohoto článku je shrnout nové poznatky o použití betablokátorů u pacientů s CHOPN.

Betablokátory a plicní funkce

Hlavním spirometrickým parametrem hodnoceným u pacientů s CHOPN je FEV₁ (forced expiratory volume in 1 second – usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu).

V roce 2002 Salpeter et al publikovali metaanalýzu 22 studií, v níž nebyla prokázána změna FEV₁ u pacientů léčených betablokátory [6]. Největší populační studie, která byla k dnešnímu dni publikována, je tzv. Rotterdam Study. V této analýze bylo hodnoceno celkem 4 324 pacientů, z nichž betablokátory užívalo 739 pacientů. Hodnocené období bylo průměrně 6 let. Autoři zaznamenali pokles FEV₁ jak ve skupině pacientů, kteří byli léčeni kardioselektivními betablokátory, tak i ve skupině pacientů léčených non-kardioselektivními léky (zde byl pokles o něco vyšší). Došlo však také k poklesu FVC (forced vital capacity – usilovná vitální kapacita), a to v obou skupinách. Poměr FEV₁/FVC (který hodnotí samotnou přítomnost obstrukční ventilační poruchy) zůstal zachován ve skupině kardioselektivních léků, což by mohlo svědčit pro příznivější profil. Nicméně nutno podotknout, že hlavní limitací této studie je absence bodypletyzmografie, která by zpřesnila hodnocení obstrukční ventilační poruchy tím, že by posoudila i míru hyperinflace plicního parenchymu a odpor dýchacích cest. Další limitací je signifikantně vyšší přítomnost pacientů s CHOPN II. stadia užívajících betablokátory.

V observační skotské studii Short et al [7] analyzovali data od 5 977 pacientů s CHOPN. V této studii bylo prokázáno 22% snížení mortality pacientů, kteří zároveň užívali betablokátor. Užívání betablokátorů také nevedlo k signifikantnímu poklesu plicních funkcí.

Zajímavostí je, že dle některých prací [8,9] dochází u pacientů při podávání betablokátorů paradoxně ke zvýšení odpovědi průdušek na bronchodilatační léčbu ve smyslu zvýšení FEV₁. Tento efekt byl také experimentálně prokázán u myšího modelu [10].

Které betablokátory u pacientů s CHOPN použít?

Základní otázkou, kterou se celá řada autorů zabývala, je použití kardioselektivních vs non-kardioselektivních betablokátorů. V metaanalýze Ni et al [11] byly hodnoceny studie, které se zaměřily na používání jednotlivých betablokátorů u pacientů s CHOPN. Výsledky analyzovaných studií jsou poměrně inkonzistentní. Dle celkových výsledků došlo k mírnému snížení FEV₁, které bylo více vyjádřeno ve skupině non-kardioselektivních betablokátorů. Další velkou studií, která se použitím betablokátorů u CHOPN zabývala, byla subaanalýza studie OPTIMIZE-HF [12]. V této studii však nebyl prokázán rozdíl mezi kardioselektivní a non-kardioselektivní skupinou betablokátorů v jednotlivých cílech této studie.

Podobnou otázkou, totiž porovnáním kardioselektivního betablokátoru (bisoprolol) a non-kardioselektivního betablokátoru (karvedilol), se zabývali Kubota et al [13]. Zařazeni byli pacienti s CHOPN a chronickým srdečním selháním. Ve skupině užívající bisoprolol došlo ke snížení celkové mortality na chronické srdeční selhání i ke snížení počtu exacerbací CHOPN ve srovnání se skupinou užívající karvedilol. FEV₁ nebylo v této studii hodnoceno. Situaci kolem karvedilolu poněkud komplikují jeho farmakokinetické vlastnosti, a to zejména jeho účinek na α₁ receptory. Tímto působením může dojít k mírné bronchodilataci, která může převýšit účinky neselektivní inhibice β₂ receptorů [14,15]. Obě studie se však shodují, že tento efekt je možný pouze u pacientů, u nichž není přítomna bronchiální hyperreaktivita, jakou můžeme pozorovat v případě tzv. překryvného syndromu – ACOS (Asthma COPD Overlap Syndrome).

Dalším hodnoceným preparátem byl metoprolol. Ve studii Camsari et al [16] bylo prokázáno, že podávání metoprololu je u pacientů s CHOPN bezpečné. Proto je dle některých autorů tento preparát doporučován jako iniciální terapie [17]. Taktéž nebivolol se ukázal být vhodným kandidátem na betablokátor volby u pacientů s CHOPN, a to zejména svou schopností modulovat endogenní produkci oxidu dusného a ovlivnění oxidativní kaskády [18].

Betablokátory a exacerbace CHOPN

Obávanou komplikací CHOPN je její exacerbace, která je definována jako akutní událost charakterizovaná zhoršením obtíží nemocného, které přesahuje denní kolísání a které vede ke změně léčby. Recentně byla v časopise Thorax publikována studie Bhatt et al [19], kteří na souboru 3 464 pacientů prokázali, že terapie betablokátory snižuje riziko akutních exacerbací CHOPN i závažných exacerbací CHOPN. Největší účinek byl zaznamenán u pacientů ve stadiu B dle GOLD 2013 (stadium I, II s exacerbacemi dle GOLD 2011). Tento efekt byl pozorován i u pacientů užívajících dlouhodobou domácí oxygenoterapii. Stejné výsledky uvádí i metaanalýza Du et al [20] a studie Rutten et al [21]. V poslední jmenované studii také došlo ke snížení celkové mortality. Možným patofyziologickým vysvětlením je zlepšení clearence bakterií z oběhu, nicméně přesný mechanizmus dosud není dobře znám [22].

Hlavní benefity spatřují autoři v tzv. duální kardioprotekci, což je vliv betablokátorů na srdeční tkáň spolu se snížením rizika exacerbací CHOPN, a tím snížení rizika hypoxemie a jejích následků.

Souhrn

Situace kolem terapie betablokátory u pacientů s CHOPN je stále poněkud nepřehledná a chybí nám kvalitní randomizované studie.

Pokud je terapie betablokátory indikována, CHOPN rozhodně není její kontraindikací. Naopak potenciální přínosy významně převyšují možná rizika, a to ve smyslu kardiovaskulárním. Také byl popsán potenciální přínos ve snížení počtu exacerbací. Dle současných poznatků by měla být terapie zahájena spíše kardioselektivními betablokátory, a to od nejnižší možné dávky s postoupnou titrací a sledováním plicních funkcí.

Práce byla podpořena grantem IGA_LF_2015_036

MUDr. Milan Sova

milan.sova@email.cz

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 23. 10. 2015

Přijato po recenzi 3. 12. 2015