Změny v prognóze a v léčbě Waldenströmovy makroglobulinemie: přehled literatury a vlastní zkušenosti

Waldenströmova makroglobulinemie je definována přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) a průkazem lymfoplazmocytární infiltrace kostní dřeně. Choroba má indolentní průběh, léčba se zahajuje až v okamžiku, jakmile začne nemoc poškozovat svého nositele. Za klasické indikace k zahájení léčby jsou považovány: B symptomy, symptomatická lymfadenopatie či splenomegalie, anémie s hodnotou hemoglobinu < 100 g/l nebo trombocytopenie < 100 × 10⁹/l, způsobená lymfoplazmocytární infiltrací kostní dřeně. Mezi časté indikace pro zahájení léčby patří klinické známky hyperviskozity či kryoglobulinemie. M-IgM mívá až v 50 % charakter autoprotilátky, která může poškozovat organizmus, a proto jakékoliv prokázané poškození organizmu autoimunitní aktivitou M-IgM je také indikací k léčbě. Přehled vzácných i velmi vzácných typů poškození organizmu autoimunitní aktivitou M-IgM je obsažen v textu. Pro iniciální léčbu se doporučuje kombinace rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu (RCD), případně doplněná na režim R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin a prednison). V našem souboru 43 pacientů dosáhla léčba kombinací R-CHOP celkem 3 (8,1 %) kompletních remisí a 31 (83,8 %) parciálních remisí. Trvání remise bylo u 75 % léčených delší než 3 roky. V případě recidivy po více než 2 letech lze použít tu samou léčbu, v případě recidivy v kratším intervalu se doporučují jiná léčebná schémata. Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových krvetvorných buněk získaných z periferní krve se doporučuje až při první recidivě pro osoby mladší 65 let bez kontraindikací. V textu je analyzován přínos nových léků pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie (bendamustinu, talidomidu, lenalidomidu, ibrutinibu a vysokodávkované chemoterapie).

Klíčová slova:
autoimunita – bendamustin – bortezomib – hyperviskozita – ibrutinib – kryoglobulinemie – monoclonal immunoglobuline releated disease – nemoc chladových aglutininů – rituximab – Waldenströmova makroglobulinemie

Úvod

V roce 1944 Jan Gosta Waldenström zveřejnil popis 2 pacientů trpících krvácením z nosu a z úst. Krvácení z nosu a z dásní nemusí být totiž jenom projevem závažné koagulopatie anebo trombocytopenie, ale může být také důsledkem hyperviskozity, při níž vlivem ztíženého průtoku drobnými cévami dochází k jejich rupturám. Tito nemocní měli lymfadenopatii, trombocytopenii, zvýšenou sedimentaci erytrocytů, zvýšenou viskozitu séra, zvýšený počet lymfoidních buněk v kostní dřeni a normální nález na snímcích kostí [1]. Tento popis se stal základem pro rozpoznání choroby, které dnes nese jméno morbus Waldenström neboli Waldenströmova makroglobulinemie (WM).

V posledním roce byly publikovány statistické analýzy velkých souborů pacientů, které prokázaly zlepšování prognózy, výrazně lepší prognózu u mladších osob a překvapivé zjištění, že ve všech věkových kategoriích je vyšší počet úmrtí z jiné příčiny než na samotnou chorobu WM. Vzhledem k této příznivé prognóze se hlavním atributem při volbě léčby dostává do popředí míra zátěže nemocného léčbou. Proto se v posledních letech změnily názory a upřednostňuje se méně agresivní iniciální léčba, než tomu bylo dříve. Byl také upřesněn význam nových léků užívaných k léčbě této nemoci (bortezomib, bendamustin, imidy, carfilzomib, ibrutinib, ofatumomab). V posledních letech se také výrazně prohloubilo poznání nemoci – byly objeveny nové mutace, které jsou užitečné pro prognózu a diferenciální diagnózu. Prohloubilo se také poznání spektra autoimunitních projevů M-IgM, jejichž správné rozpoznání může vést k zahájení léčby. V následujícím přehledu shrnujeme důležité informace o WM z posledních let pro klinickou praxi, jak publikovaná data, tak i vlastní zkušenosti.

Definice nemoci

WM je dnes definována WHO klasifikací krevních chorob z roku 2008 a také mezinárodní odbornou společností pro studium Waldenströmovy makroglobulinemie s názvem International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia (zkratkou IWWM) přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (M-IgM) při histologicky prokázané infiltraci kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem.

Základním vyšetřením pro stanovení diagnózy WM je:

• průkaz přítomnosti M-IgM v séru metodou elektroforézy a imunofixace s denzitometrickým stanovením kvantity M-IgM
• histologické a imunohistochemické vyšetření válečku kostní dřeně, získaného metodou trepanobiopsie z lopaty kosti kyčelní, s průkazem typického imunofenotypu patologických buněk
• poslední publikace IWWM připouští možnost použít flowcytometrického vyšetření aspirátu kostní dřeně k rozpoznání lymfoplazmocytární infiltrace, byť histologická diagnostika je upřednostňována; flowcytometrická diagnostika aspirátu kostní dřeně je výhodou pro nemocné s koagulopatií či trombocytopatií, u nichž je provedení trepanobiopsie rizikové

Ve většině případů WM je přítomna pouze infiltrace kostní dřeně, v menšině případů WM jsou přítomna také extramedulární ložiska v uzlinách či mimo uzliny s histologicky prokazatelným lymfoplazmocytárním lymfomem.

V případě, že v kostní dřeni se sice prokáže lymfoplazmocytární infiltrace, ale v séru není prokazatelný M-IgM, tak tuto nemoc nazýváme lymfoplazmocytárním lymfomem a nepoužíváme názvu WM.

WHO klasifikace krevních chorob ani IWWM ve své definici nemoci neuvádí žádný limit procentuálního zastoupení patologických buněk v kostní dřeni, který musí být splněn, ani koncentraci monoklonálního imunoglobulinu, které musí být dosaženo [2–4].

To zdůrazňujeme, protože v literatuře lze najít odlišnou definici publikovanou autory z Mayo Clinic, kteří uvádějí, že WM je definován více než 10% infiltrací kostní dřeně a/nebo koncentrací M-IgM 30 g/l a více [5]. Tato čísla jsou shodná s čísly uváděnými v kritériích mnohočetného myelomu.

Domníváme se, že je vhodnější držet se definic WHO a IWWM, které neobsahují tyto početní limity. Stanovení přesného procentního zastoupení lymfoplazmocytární populace v kostní dřeni je pro morfology velmi obtížně proveditelné. A koncentrace M-IgM souvisí podstatně méně s masou patologických buněk, než je tomu u mnohočetného myelomu, protože lymfoplazmocytární lymfom v kostní dřeni někdy více a někdy méně vyzrává v plazmocytární buňky, které jsou vlastními producenty M-IgM. Proto koncentrace M-IgM nevypovídá o míře infiltrace kostní dřeně, ta může být masivní, způsobující cytopenii, i při nízké koncentraci M-IgM.

Pro stanovení rozsahu nemoci, k průkazu lymfadenopatie a splenomegalie, lze použít CT vyšetření. Alternativa je PET-CT, které může detekovat aktivní ložiska.

Základní vyšetření doporučovaná v roce 2015 jsou uvedena ve výčtu níže. Cytogenetická vyšetření a molekulárně biologické vyšetření nejsou zatím pro rozhodování o rutinní léčbě nutná, ale mohou pomoci v diferenciální diagnostice [6].

Základní vyšetření (2015)

• imunofixace v séru potvrzující typ monoklonálního imunoglobulinu a lehkého řetězce
• kvantitativní vyšetření imunoglobulinů typu IgG, IgA a IgM
• elektroforéza a imunofixace ve 24hodinovém vzorku moče
• stanovení volných lehkých řetězců
• sérový β₂-mikroglobulin v době stanovení diagnózy
• biopsie kostní dřeně, diagnostická je intertrabekulární infiltrace monoklonálními lymfoplazmocyty
• cytogenetické vyšetření, případně mutační analýza genu MYD a CXCR4 (tato vyšetření nejsou obligátní)
• CT vyšetření břicha a hrudníku. RTG vyšetření skeletu jen v případě podezření na osteolýzu (osteolytické postižení je vzácné). Případně PET-CT vyšetření
• vyšetření očního pozadí a pátrání po známkách hyper­viskozity, případně měření viskozity. Příznaky hyperviskozity se vyskytují obvykle až při koncentrace > 40 g/l M-IgM
• obligátně při prvním vyšetření provést i vyšetření tepelných a chladových protilátek proti erytrocytům a vyšetření kryoglobulinu

Epidemiologie a prognóza

Waldenströmova makroglobulinemie je velmi vzácná choroba. Wang uvádí incidenci Waldenströmovy makroglobulinemie 3,8/1 milion obyvatel, amyloidózy 8/1 milion obyvatel a mnohočetného myelomu je 40/1 milion obyvatel. Incidence WM se zvyšuje s věkem a častěji postihuje muže (5,4/1 milion mužů) než ženy (2,7/1 milion žen) [7].

Medián věku stanovení diagnózy u europoidní/kavkazoidní populace je 73 let [8]. Medián celkového přežití se v průběhu let prodloužil. U pacientů všech věkových kategorií, diagnostikovaných v letech 1991–2000, byl medián délky přežití 6 let. U pacientů diagnostikovaných v letech 2001–2010 byl medián přežití vypočítán na 8,2 let. Toto prodloužení přežití je statisticky významné (p < 0,001) [9]. Průměrná délka přežití je podstatně delší u mladších osob než u starších.

Kumulativní incidence úmrtí, buď způsobeného WM, nebo jinými příčinami, v průběhu 5 let od stanovení diagnózy uvádí tab. 1. Za povšimnutí stojí, že ve všech věkových kategoriích je vyšší incidence úmrtí z jiných příčin, než je WM, než na samotnou chorobu WM.

Uvedená data potvrzují výrazný vliv věku jak na počet úmrtí, způsobených WM, tak i na počet úmrtí z jiné příčiny [9].

Prodlužování věku vlivem nových léčebných postupů potvrzují i skandinávští autoři, od roku 1980 do roku 2005 se zvýšilo 5leté celkové přežití z 57 % na 78 % [10].

V průběhu let bylo popsáno hodně prognostických faktorů, zde z nich uvádíme pouze Mezinárodní prognostický index pro Waldenströmovu makroglobulinemii – tab. 2 [11]. K nepříznivým faktorům patří i zvýšené hodnoty LD [12].

Zvýšené riziko dalších nádorů

Pacienti s WM mají zvýšené riziko vzniku dalších maligních chorob. Udává se 1,49–1,69krát vyšší riziko vzniku dalších nádorů, než u průměrné populace stejné věkové kategorie (lymfomy, MDS, mozkové tumory) [13–15].

Příznaky nemoci

Příznaky nemoci lze obecně dělit na:

• projevy insuficience kostní dřeně
• projevy toxicity M-IgM (hyperviskozita, kryoglobulin, ale i autoimunitní účinky M-IgM)
• projevy extramedulární proliferace lymfoplazmocytárního lymfomu (lymfadenopatie, splenomegalie aj)

K nespecifickým příznakům patří patologická únava související s normochromní normocytární anémií anebo s hyperviskozitou. Samotná anémie může mít vícero příčin, masivní infiltraci kostní dřeně s potlačenou fyziologickou krvetvorbou, hemodiluci při vysoké koncentraci M-IgM anebo krevní ztráty. Anémie může být také důsledkem utlumení erytropoézy prozánětlivými cytokiny jako u „anémie chronických chorob“. U pacientů s WM bylo zjištěno, že patologické buňky produkují hepcidin a že jeho hladiny korelovaly s hladinami interleukin 6 a C-reaktivního proteinu. Zvýšená tvorba hepcidinu přispívá k anémii. K nespecifickým příznakům patří úbytek hmotnosti a febrilie či subfebrilie.

Z klinických patologických nálezů je to: hepatomegalie (20 %), splenomegalie (15 %), lymfadenopatie (15 %). Příznaky jsou podrobně uvedeny v jiném textu [16].

Pacienti s WM mají vyšší riziko krvácení či trombózy, protože M-IgM může divergentními způsoby zasahovat do koagulační kaskády a do funkce trombocytů. V některých případech laboratorní nálezy prokazují sníženou aktivitu von Willebrandova faktoru, související s přítomností monoklonálního imunoglobulinu, takže mluvíme o získané von Willenbrandově chorobě u pacientů s WM. Tuto koagulopatii lze upravit plazmaferézou [17–19]. Proto v případě operací, ale i trepanobiopsie je vhodné provést podrobnější koagulační vyšetření a případně konzultovat přípravu před zákrokem se specialistou na hemostázu.

Často prvním příznakem nemoci je hyperviskozita, jejíž reologické důsledky lze vidět na očním pozadí. Hyperviskozita způsobuje krvácení ze sliznice nosu, z dásní i ze sliznic zažívacího traktu, způsobuje poruchy zraku, trombózu retinálních cév, krvácení do retiny, exsudáty na očním pozadí a edém papily. Může způsobovat bolesti hlavy, závratě, poruchu sluchu, diplopii a výjimečně vyústit v coma paraproteinemicum či krvácení do CNS. Hyperviskozita způsobuje srdeční insuficienci.

Osteolýza je na rozdíl od mnohočetného myelomu zcela výjimečná [16].

Koncentrace polyklonálních imunoglobulinů typu IgA a IgG může být v případně WM buď normální, nebo snížená, zatímco u symptomatického mnohočetného myelomu bývají koncentrace polyklonálních imunoglobulinů téměř vždy snížené. U našeho souboru pacientů s WM byla při stanovení diagnózy symptomatická WM snížená koncentrace IgG u 31 % a koncentrace IgA u 36 % pacientů pod dolní fyziologickou hranici [20].

Autoimunitní projevy M-IgM

Ze všech monoklonálních gamapatií má M-IgM nejčastěji vlastnosti autoprotilátky. U WM se poměrně často popisuje vazba M-IgM na krvinky jako tepelné nebo chladové antierytrocytární protilátky (cold aglutinin disease).

Termínem kryoglobulinemie označujeme poruchu, při níž dojde v chladu ke gelifikaci bílkovin v cévním řečišti, mající za následek poruchu trofiky tkání. U WM se může jednat o kryoglobulinemii I. typu: při ochlazení dochází k precipitaci samotného M-IgM. Termínem kryoglobulinémie II. typu se označuje vlastnost M-IgM vázat se na Fc fragment polyklonálních imunoglobulinů typu IgG, a tvořit tak imunokomplexy. Tyto imunokomplexy mají sníženou rozpustnost a za chladu precipitují. Mohou však vytvářet i další projevy odpovídající imunokomplexovému poškození organizmu. Vyšetření revmatoidního faktoru u těchto osob dává pozitivní výsledek, a tím lze odlišit kryoglobulinemie I. a II. typu. V literatuře se popisuje asociace Waldenströmovy makroglobulinemie s hepatitidou C. U těchto nemocných je často přítomna kryoglobulinemie II. typu [21]. Pro úplnost ještě připomeneme, že existuje i kryoglobulinemie III. typu tvořená pouze polyklonálními imunoglobuliny, ale tento typ se u WM nevyskytuje.

Vazba M-IgM na antigeny nervových vláken je také relativně častým projevem, dochází k poškození nervových vláken, které se klinicky mírně liší dle toho, na které nervové antigeny se M-IgM váže, proto se u pacientů s neuropatií má vždy vyšetřit monoklonální imuno­globulin.

Poškození ledvin je u WM vzácnější, než vídáme u mnohočetného myelomu, ale také se vyskytuje, mohou je způsobovat jak depozita volných lehkých řetězců, tak ale i depozita M-IgM případně imunokomplexy obsahujícími M-IgM.

To jsou nejčastější autoimunitní projevy M-IgM. Nicméně je třeba vědět, že M-IgM se může vázat na jakékoliv další autoantigeny a poškozovat organizmus [22–24]. Pokud prokážeme, že u dříve asymptomatické formy WM dochází k poškozování organizmu monoklonálním imunoglobulinem, tak je tento průkaz indikací k léčbě.

V tab. 3 uvádíme přehled autoimunitních projevů WM, tak jak je uvádí publikace sumarizující všechny doposud zveřejněné informace o výskytu autoimunitních projevů provázejících WM [25]. V tab. 4 ukazujeme výsledky podrobného vyšetření velkého souboru 57 nemocných s WM, vyšetřených na přítomnost autoimunity [26].

V některých případech však nešlo zcela odlišit, zda se jedná o koincidenci či kauzální souvislosti, např. u uváděné roztroušené sklerózy či amyotrofické laterální sklerózy. Je možné, že WM se vyskytne u osoby se současně probíhající autoimunitní nemocí, protože prokázat vliv přítomného M-IgM na probíhající autoimunitně není vždy jednoduché.

Kryoglobulinemie a M-IgM u osob s hepatitidou C 

Chronický průběh hepatitidy C vede často k lymfoproliferaci typu lymfoplazmocytárního lymfomu s tvorbou M-IgM, který se váže na polyklonální imunoglobuliny typu IgG a tvoří imunokomplexy, špatně rozpustné v chladu. Tato porucha se může manifestovat jak typickou poruchou prokrvení, tak i projevy systémové vaskulitidy, takže tito nemocní jsou často v péči jak revmatologů a nefrologů, tak specialistů na infekce a hematologů. Možnosti ovlivnění průběhu této nemoci byly limitované, v posledním desetiletí popisuje odborná literatura pozitivní efekty kombinované léčby, protivirová léčba pegylovaným interferonem v kombinaci ribavirinem jako léčba první volby. V případě, že tato dvojkombinace nebyla dostatečně účinná, byla použita anti-CD20 monoklonální protilátka rituximab. Literatura popisuje další zlepšení výsledků léčby díky lékům ze skupiny direct acting antivirals (DAAs). Uvádí se, že je možné dosáhnout kompletní remisi kryoglobulinemie a trvalou virologickou léčebnou odezvu po kombinované léčbě rituximabem + pegylovaným interferonem α + ribavarine DAA (boceprevir). Souběh hepatitidy C a monoklonální gamapatie typu IgM, případně WM, vyžaduje tedy spolupráci specialisty na léčbu těchto virových infekcí a hematologa [27–29].

Cytogenetická vyšetření a informace z nich plynoucí

K vyšetřením, jejichž výsledky jsou u MW spojené s prognózou, patří cytogenetické vyšetření. Delece chromozomu 6q je přítomna u 30–42 % pacientů a je spojena s horší prognózou, podobně jako delece 11q, 17p a trisomie 4, které se ale vyskytují vzácněji, od 7 do 15 % [30,31].

MW je v poslední době také v centru pozornosti molekulárních biologů [32]. Metodou celogenomového sekvenování byla nalezena odchylka typická pro MW. Je to záměna jednoho nukleotidu v genu označovaném jako MYD88, která způsobuje záměnu jedné aminokyseliny (L265P) v proteinu MYD88. Tato změna přestavuje důležitou somatickou variaci v maligních buňkách MW a má zřejmě důležitou úlohu při rozvoji MW. Onkogenní varianta MYC88 by mohla být potenciálním cílem budoucí cílené terapie. Mutaci genu MYD88 lze prokázat alelově specifickou PCR v periferní krvi pacientů. Mutace MYD88 L265P se vyskytuje u 67–90 % pacientů s MW, u 42 % osob s MGUS typu IgM, ale byla detekována také u lymfomů marginální zóny (u 4 % pacientů se splenickým lymfomem marginální zóny a 7 % MALT lymfomem). Naproti tomu nebývá přítomna u pacientů s mnohočetným myelomem typu IgM, takže je možné použít toto vyšetření k diferenciální diagnóze [32–36]. Jsou-li rozpaky, zda se jedná o Waldenströmovu makro­globulinemii či mnohočetný myelom typu IgM, tak průkaz translokací v oblasti genů pro imunoglobuliny svědčí pro mnohočetný myelom t(11;14).

Dalšími nově odhalenými mutacemi s prognostickým významem jsou mutace genu CXCR4, které vedou k předčasnému zařazení terminačního kodónu nebo k posunu čtecího rámce. Přítomnost či nepřítomnost těchto mutací ovlivňuje léčebnou odezvu na ibrutinib. Po zavedení ibrutinibu do standardní léčby by se tak zvýšila důležitost vyšetřování těchto mutací [37].

Indikace k léčbě

Vzhledem k tomu, že diagnóza WM je dána průkazem lymfoplazmocytárního infiltrátu v kostní dřeni a přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu typu IgM, tak je zřejmé, v počátcích této nemoci jsou tito lidé bez jakýchkoliv symptomů a nevyžadují léčbu. Teprve až masa nádorových buněk dosáhne kritické velikosti, začnou se objevovat příznaky nemoci. Proto jsou celosvětově akceptovány termíny asymptomatická forma WM, což je forma nevyžadující léčbu a dále symptomatická forma WM, což je forma vyžadující léčbu. Přechod je samozřejmě kontinuální, ale pro rozhodovací proces zda léčit, či neléčit byla zavedena a jsou akceptována kritéria symptomatické nemoci vyžadující léčbu uvedená v tab. 5. Pokud nejsou naplněna, hovoříme o asymptomatické formě.

Asymptomatické osoby s WM se pouze sledují a s léč­bou se vyčkává až do prvních klinických příznaků nemoci. Klasické indikace pro léčbu, které uvádějí poslední guidelines z roku 2014, jsou uvedeny v tab. 5 [6,38–40].

Je nutné si uvědomit, že v případě asymptomatické formy WM je podstatně delší interval do transformace v symptomatickou formu WM, než je tomu u asymptomatického mnohočetného myelomu.

Pravděpodobnost progrese z asymptomatické do symptomatické formy WM po 1, 3, 5 a 10 letech byl 6 %, 39 % 59 a 68 % [41]. Zvýšené riziko transformace signalizuje vyšší koncentrace β₂-mikroglobulinu, nižší koncentrace hemoglobinu, výše koncentrace M-IgM a míra infiltrace kostní dřeně [41].

Autoři z Mayo Clinic v roce 2015 vyčlenili ze skupiny pacientů spadajících do asymptomatické formy WM tzv. kategorii časné WM, vymezenou hladinou hemoglobinu v rozmezí od 100 g/l do 110 g/l a trombocytů od 100 × 10⁹/l do120 × 10⁹/l, při níž již doporučují podávat rituximab v monoterapii [42].

Kategorie časné formy WM není v guidelines CMG akceptovaná a naši pacienti dostávající léčbu, až splní alespoň 1 z kritérií symptomatické formy WM.

Přítomnost M-IgM v séru sama o sobě není indikací k zahájení léčby, nicméně pokud koncentrace přesáhne 40 g/l, je nutné velmi intenzivně pátrat po projevech hyperviskozity, dotazovat se na krvácení z nosu a z dásní, na zhoršené vidění, bolesti hlavy, závratě, ataxii a na změnu psychiky.

Viskozitu je možné i měřit, pokud je k tomu vybavena laboratoř, ale je nutné respektovat, že hodnota viskozity, při níž nastupují klinicky závažné projevy hyperviskozity, je individuálně velmi odlišná. Klinické příznaky hyperviskozity se obvykle manifestují až při vzestupu viskozity nad 4 cP (centipoise), přičemž normální hodnota viskozity plazmy se pohybuje okolo 1,8 cP. Indikací k zahájení léčby jsou však klinicky závažné projevy hyperviskozity, a proto měření a sledování viskozity krve či séra není obligátním vyšetřením.

Efekt léčby se hodnotí dle přijatých kritérií zohledňujících změny koncentrace M-IgM, počty krvinek, nálezy v kostní dřeni a změny mimokostního postižení [43].

Léčba

Plazmaferéza

Při koncentraci M-IgM nad 40 g/l se doporučuje vždy vyšetřit oční pozadí. V případě nálezu změny na očním pozadí odpovídající hyperviskozitě nebo při nálezu jiných příznaků hyperviskozity je vhodné provést velkoobjemovou léčebnou plazmaferézu s náhradou odebrané plazmy albuminem a mraženou plazmou.

Paliativní perorální léčba

Pokud pacient není schopen podstoupit intenzivnější léčbu, tak je možné podat tablety chlorambucilu nebo tablety fludarabinu. Perorální léčba fludarabinem dosahuje v monoterapii větší míru léčebné odezvy než chlorambucil [44].

Pokud jsou nemocní schopní podstoupit komplexní léčbu, tak jsou v roce 2015 léčbou volby kombinace, obsahující antiCD20 protilátku.

Monoklonální protilátky

Standardní součástí léčby je dnes antiCD20 monoklonální protilátka zvaná rituximab, protože nemá dlouhodobou toxicitu a její použití neblokuje pozdější sběr kmenových buněk krvetvorby z periferní krve. V monoterapii dosahuje sice jen asi 30% parciální léčebnou odezvu (50% redukce M-IgM). Pokud se do celkové léčebné odezvy počítá i malá léčebná odezva (pokles M-IgM o 25–50 %), tak se celková míra léčebné odezvy blíží 50 %. Jeho přidaní k dalším lékům s prokázanou účinnosti u WM však zásadně zvyšuje efekt této kombinované léčby. Proto se rituximab používá vždy v kombinaci s léky s prokázanou účinností u WM [6,38–40].

Rituximab v monoterapii či v kombinaci je také základem léčby monoclonal imunoglobuline associated disease [45].

Při monoterapii rituximabem byl někdy pozorován dočasný vzestup koncentrace M-IgM („IgM-flare“), což někdy může vést k hyperviskozitě. Při použití rituximabu v kombinaci je tento fenomén podstatně vzácnější, ale také se vyskytuje. Proto u pacientů s vysokou koncentrací M-IgM (40 g/l a více) se doporučuje buď provést před léčbou obsahující rituximab plazmaferézu, i když ještě nejsou vyjádřeny známky hyperviskozity na očním pozadí, nebo podat rituximab až v 2 léčebném cyklu [46].

Podobně jako u jiných indolentních lymfoproliferací byla i u WM testována udržovací léčba rituximabem a první klinická studie prokázala prodloužení bezpříznakového i celkového přežití [47].

Nicméně oficiální léčebná doporučení zatím neuvádí udržovací léčbu protilátkou antiCD20 za standardní postup [6,38–40,48].

V současnosti však rituximab není jedinou dostupnou monoklonální antiCD20 protilátkou. Ofatumumab je další antiCD20 monoklonální protilátkou, která má prokázanou účinnosti u WM. V monoterapii dosáhla alespoň minimální léčebné odezvy u 59 % a parciální remise u 38 % léčených. Jedná se však o první data, takže míra přínosu ofatumomabu pro WM se ukáže až časem [49].

Alemtuzumab je sice také účinný při léčbě WM, ale jeho podání je spojeno se závažnými infekčními komplikaci, takže v klinické praxi je používán velmi zřídka.

Rituximab, cyklofosfamid a dexametazon

Za optimální léčbu 1. linie se v posledních letech považuje kombinace rituximabu s cyklofosfamidem a dexametazonem (RCD). Touto kombinací je dosahováno 83% míry léčebné odezvy. Při této léčbě bylo dosaženo 2letého bezpříznakového období v 67 % případů. A zásadní je, že tato kombinace má minimálními nežádoucí účinky. Proto v publikaci IWWM tuto kombinaci považují za optimální pro léčbu 1. linie [50].

Poslední analýza souboru s minimální délkou sledování v trvání 6 let prokázala medián bezpříznakového přežití 35 měsíců a medián intervalu do další léčby 51 měsíců. Celkového 5letého přežití dosáhlo 62 % léčených a medián celkového přežití činil 95 měsíců [51].

Rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison

Klasická léčba R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison), kterou je stále možné podávat v rámci léčby 1. linie, představuje alternativu k léčbě RCD. Léčba R-CHOP dosahuje nejméně 90% míru léčebné odezvy. V německé studii bylo prokázáno, že pacienti, kteří byli léčeni chemoterapií R-CHOP, měli vyšší míru léčebné odezvy a delší trvání remise i celkového přežití, než pacienti léčení pouze chemoterapii CHOP bez rituximabu [52–54].

Fakt je, že celková míra léčebné odezvy je v případě R-CHOP o něco vyšší než při léčbě RCD, ale tento vyšší míra léčebné odezvy je vykoupena vyšší toxicitou, pravidelnou alopecií při aplikaci doxorubicinu. A vzhledem k tomu, že se jedná opravdu o velmi pomalu probíhající onemocnění s příznivou prognózou, tak je v současnosti upřednostňována pro 1. linii netoxická léčba RCD, i když R-CHOP zůstává stále alternativou.

Na našem pracovišti jsme upřednostňovali od roku 2009 až do roku 2014 pro léčbu 1. linie chemoterapii R-CHOP a od roku 2014 upřednostňujeme jednodušší léčebný protokol RCD.

Vlastní zkušenosti s režimem R-CHOP

V roce 2013 jsme provedli druhou analýzu výsledků léčby našich pacientů s WM. V naší databázi jsme měli celkem již 43 pacientů, z nichž 37 bylo hodnotitelných – 25 mužů a 12 žen. Medián sledování tohoto souboru byl 38 měsíců. Charakteristiku našeho souboru léčeného chemoterapií R-CHOP uvádí tab. 6. Naši pacienti dosáhli 3 (8,1 %) kompletních remisí a 31 (83,8 %) parciálních remisí. Mírou léčené odezvy po chemoterapii R-CHOP byly naše výsledky srovnatelné s výsledky v předních mezinárodních centrech, jak dokumentuje tab. 7. Trvání remise v našem souboru bylo u 75 % nemocných delší než 3 roky, jak ilustruje graf 1. Ve srovnání s pacienty s mnohočetným myelomem je při léčbě WM jedna důležitá odlišnost, maximální léčebné odezvy (poklesu M-IgM) je často dosahováno až po několika měsících od ukončení léčby, jak ilustruje graf 2 [55].

Z hlediska účinnosti je chemoterapie R-CHOP jistě vhodnou alternativou. V našem pojetí byla i dobře tolerovaná, ale to jistě souviselo s tím, že vlastní dávky cytostatik jsme citlivě upravovali dle míry cytopenie a dle tolerance pacientem. Pacienti s WM mají díky často masivní infiltraci kostní dřeně tendence k cytopenii, a proto byla nutná tomu odpovídající redukce dávek. Při vstupní závažné cytopenii jsme v 1. cyklu podali raději redukovanou dávku a při případné dobré toleranci v průběhu léčby jsme dávku zvýšili k předepsaným hodnotám.

Fludarabin

Velmi účinným lékem při WM je fludarabin. Monoterapie fludarabinem vedla k delšímu bezpříznakovému i celkovému přežití ve srovnání s chlorambucilem – viz výše [44,56].

Kombinace rituximabu a fludarabinu dosahuje vysokou míru léčebné odezvy, až 95% s mediánem trvání léčebné odezvy 51,2 měsíce.

Paralelně byly testovány léčebné postupy obsahující kombinaci fludarabinu, alkylačního cytostatika a rituximabu. Tyto léčebné postupy vedou sice k rychlému nastoupení léčebné odpovědi, ale jsou spojeny s nepřehlédnutelným rizikem myelodysplastického syndromu a transformace v agresivnější typ lymfomu [57–62]. Ve studii popisující 176 pacientů léčených fludarabinem v kombinaci s dalšími léky, s mediánem sledování 41 měsíců, bylo popsáno 19 (10,8 %) myelodysplazií (MDS) s mediánem přežití po stanovení diagnózy MDS 11 měsíců [63]. Proto v roce 2015 již nejsou standardně doporučovány pro léčbu 1. linie, jak tomu bylo dříve, ale jejich použití se zvažuje při časném relapsu nemoci [6,39,40].

V letech, v nichž panovalo nadšení z vysoké míry léčebné odezvy při léčbě kombinací purinových analog s alkylačními cytostatiky, kortikoidy a rituximabem, tak jsme i na našem pracovišti používali fludarabinové protokoly pro iniciální léčbu. V roce 2009 jsme zveřejnili výsledky léčby našeho souboru 19 pacientů s mediánem sledování 31 měsíců. Z těchto19 pacientů dostávalo 10 v rámci indiciální léčby fludarabin většinou v kombinaci. V této malé skupince jsme diagnostikovali 1krát MDS, 1krát akutní myeloidní leukemii a 1krát karcinom tlustého střeva [20]. Vzhledem k vyššímu výskytu sekundárních malignit dle publikovaných informací a dle vlastních zkušeností jsme přestali používat kombinované fludarabinové režimy pro iniciální léčbu a začali jsme upřednostňovat chemoterapii R-CHOP.

Nové léky pro Waldenströmovu makroglobulinemii

Bendamustin

Bendamustin překvapil u chronické lymfatické leukemie i u mnohočetného myelomu, u nichž jej lze i v ČR použít v primoterapii v případě závažné neuropatie, v ostatních indikacích jen po schválení revizním lékařem. A současná data signalizují, že je i velmi účinným lékem pro WM a mohl by nahradit cyklofosfamid v kombinaci s dexametazonem a rituximabem, pokud by byl pro tyto pacienty dostupný.

Prospektivní randomizovaná studie srovnávala kombinaci bendamustin + rituximab s chemoterapií R-CHOP u 41 pacientů, z nichž 22 byla podána kombinace bendamustin + rituximab a 19 byl podán R-CHOP. Míra léčebné odezvy byla stejná v obou skupinách, 95%, ale medián bezpříznakového přežití byl signifikantně delší ve skupině léčené bendamustinem.

Medián bezpříznakového přežití po podávání R-CHOP byl 28 měsíců, zatímco po podávání bendamustinu a rituximabu 69,5 měsíců (P < 0,0033). V době analýzy byly ve skupině léčené bendamustinem a rituximabem diagnostikovány jen 4 (18 %) relapsy, zatímco ve skupině léčené chemoterapií R-CHOP to bylo 11 (58 % relapsů). Kombinace bendamustin s rituximabem byla lépe tolerována než R-CHOP, režim měl menší hematologickou toxicitu, nižší frekvenci infekčních komplikací, nižší frekvenci neuropatií. Sběr periferních kmenových buněk po ukončení obou režimu měl obdobnou výtěžnost [64]. Bendamustin byl také použit pro relabující či refrakterní pacienty s Waldenströmovou makroglobulinemií. Celkem 24 nemocných dostávalo bendamustin (90 mg/m²) 2 dny po sobě + rituximab ve 4týdenních intervalech. Celková míra léčebné odezvy dosáhla 83 % a medián bezpříznakového intervalu po léčbě byl 13,2 měsíce [65].

Bendamustin je tedy vhodným lékem pro nemocné s WM jako pro iniciální léčbu, tak pro léčbu relapsu [63,64], ale jeho použití je vázáno na schválení revizním lékařem.

Bortezomib

Bortezomib je novým vysoce účinným lékem nejen pro léčbu mnohočetného myelomu, ale také pro léčbu Waldenströmovy makroglobulinemie. Tento lék nezpůsobuje závažnou myelosupresi, ale způsobuje v závislosti na dávce a frekvenci podávání periferní neuropatii. Lze je aplikovat subkutánně nebo nitrožilně 1–2krát týdně, přičemž aplikace 1krát týdně má menší nežádoucí neurotoxické účinky. Podává se buď nitrožilně, nebo podkožně, přičemž od podkožního podávání se očekává snížení neurotoxicity ve srovnání s nitrožilní aplikací.

Samotný bortezomib dosahoval u osob s WM přibližně 40% míru léčebné odezvy u relabujících nemocných. V případě kombinace bortezomibu s rituximabem a případně s dexametazonem se pohybuje míra léčebné odezvy od 81 % do 96 %. A co je důležité, léčebná odezva při použití bortezomibu nastupuje rychleji, než bylo obvyklé v jiných léčebných režimech [68–71].

V multicentrické studii organizované Evropským sdružením pro studii monoklonálních gamapatií (European myeloma network) testující u dříve neléčených osob bortezomib, rituximab a dexametazon, bylo dosaženo 85% míry léčebné odezvy s mediánem intervalu do progrese 42 měsíců, 3leté celkové přežití bylo 81 % [72].

Mezinárodní doporučení IWWM (International Work­­shop for Waldenstrom‘s Macroglobulinemia) z roku 2014 upřednostňuje podávat bortezomib 1krát týdně místo 2krát týdně a upřednostňuje podkožní podání před nitrožilním pro snížení rizika vzniku závažné neuropatie. Autoři IWWM doporučují použít léčebné protokoly obsahující bortezomib již v rámci léčby 1. linie v případě hyperviskozity (při níž je riziko použít rituximab pro možnost dočasného vzestupu koncentrace M-IgM), dále v případech, v nichž je žádoucí velmi rychle navodit léčebnou odezvu, a tedy odstranit symptomy nemoci (symptomatickou kryoglobulinemii, nemoc chladových aglutininů či poškození ledvin M-IgM). Další indikací pro zapojení bortezomibu do léčby 1. linie jsou případy, u nichž je z nějakého důvodu vhodné se vyhnout použití alkylačních cytostatik. Dle IWWM má tedy bortezomib svoje místo v iniciální léčbě u těch pacientů, u nichž je žádoucí rychlý nástup účinku, zvláště pokud nelze použít rituximab [6,39–41]. V ČR je použití bortezomibu u WM vázáno na souhlas revizního lékaře zdravotní pojišťovny.

Carfilzomib

Limitujícím nežádoucím účinkem při léčbě bortezomibem je jeho neurotoxicita. Tomu se lze vyhnout při použití nejnovějšího blokátoru proteázomu – carfilzomibu, jehož podání nezpůsobuje neuropatii. Účinnost carfilzomibu byla u lymfoplazmocytárního lymfomu prokázána in vitro a také již byly publikovány výsledky léčby souboru 31 pacientů s WM. Léčba, obsahující osvědčené léky, rituximab a dexametazonem, doplněná o carfilzomib dosáhla u dříve neléčených osob s MW 87% míry léčebné odezvy a z toho 36 % mělo alespoň velmi dobrou léčebnou odezvu. Po 2 letech od ukončení léčby bylo 65 % osob bez průkazu recidivy. Periferní neuropatie byla zaznamenána u 3 % léčených. Současné klinické zkušenosti tedy mluví pro použití carfilzomibu nejen u pacientů s mnohočetným myelomem, ale i u WM [73–75]. Carfilzomib se jeví tedy velmi nadějným lékem pro pacienty s WM, ale v roce 2015 není v ČR zatím běžně dostupný.

Talidomid a lenalidomid

Rituximab v kombinaci s talidomidem dosáhl 72% míry léčebné odezvy a rituximab v kombinaci s lenalidomidem dosáhl 50% míry léčebné odezvy. Nevýhodou lenalidomidu je, že prohlubuje v průběhu léčby u velké části nemocných anémii a talidomid má své limitace vzhledem k často přítomné neuropatii [76–78]. Léky ze skupiny IMiDs (Immunomodulatory drugs, talidomid a lenalidomid), lze tedy použít při respektování jejich nežádoucích účinků opět jen se schválením revizního lékaře. Zatím nejsou žádná data o účinku pomalidomidu u WM, nejnovějšího léku ze skupiny IMiDs.

Ibrutinib

První zkušenost s ibrutinibem byla získána v souboru 63 již dříve léčených osob s WM. Tito nemocní dostávali ibrutinib v dávce 420 mg denně až do progrese nemoci nebo do závažné toxicity. Míra léčebné odezvy dosáhla 90,5 %, alespoň parciální remise dosáhlo 73 %. Míra léčebné odezvy byla výrazně ovlivněna mutačním stavem. U pacientů, kteří byli MYD88(L265P), CXCR4(WT), bylo dosaženo 100% léčebné odezvy a z toho v 91,2 % alespoň parciální léčebné odezvy; 2leté bezpříznakové přežití a 2leté celkové přežití dosáhlo 69,1–95,2 %. Léčba je poměrně dobře tolerována, závažnější neutropenii (grade 2 či vyšší) mělo jen 22 % pacientů a závažnější trombocytopenii (grade 2 a vyšší) jen 14 % léčených. U 5 pacientů zaznamenali vznik fibrilace síní. Dle této první zkušenosti bude ibrutinib vysoce aktivní lék pro pacienty s Waldenströmovou makroglobulinemií, jeho použití dosahuje dlouhodobé léčebné odezvy a je dobře tolerován. Přítomnost mutace genu MYD88 a CXCR4 zásadním způsobem ovlivňuje léčebnou odezvu [79–81]. V roce 2015 se zatím v ČR běžně v této indikaci nepoužívá, nicméně v lednu roku 2015 byl ibrutinib registrován v USA (FDA) v indikaci WM, jedná se tedy o nové rozšíření indikace ibrutinibu na WM. Očekává se také, že k použití ibrutinibu se vysloví v roce 2015 i evropské instituce, takže by měl časem obohatit léčbu WM i v ČR.

Everolimus

Novým lékem je také rapamycin (mTOR) inhibitor everolimus, který dosáhl 70% míry léčebné odezvy u dříve léčených osob s WM, ale léčbu provázela mukozitida s orálními ulceracemi u 8 % a plicní toxicita u 6 % léčených [82–84].

Toxicita everolimu není tedy zanedbatelná, takže zda a v jakém dávkování se bude tento lék používat pro léčbu WM, není zatím jasné.

Vysokodávkovaná chemoterapie

Vysokodávkovaná chemoterapie vede k dlouhodobé léčebné odezvě při nízkém riziku mortality spojeném s touto léčbou. 5leté bezpříznakové a celkové přežití bylo 39,7 % a 68,5 %. Příznivé výsledky vysokodávkované chemoterapie souvisejí s nízkou proliferační rychlostí těchto buněk u WM a nepřítomností obvyklých nepříznivých cytogenetických změn, jako je delece-17p či mutace genu P53, souvisejících s rezistencí na léčbu a s vyšší agresivitou nemoci.

Dle metaanalýz publikovaných dat, týkajících se vysokodávkované chemoterapie WM, je zřejmé, že 1 cyklus této myeloablativní léčby spojené s transplantací autologních krvetvorných buněk, může vést k dlouhodobé léčebné odezvě.

Oproti tomu alogenní transplantace kostní dřeně je považována za ultimum refugium po selhání ostatních léčebných možností, neboť komplikace jsou závažnější a mortalita podstatně vyšší.

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní trans­plantací kostní dřeně zlepšuje celkové a bezpříznakové přežití jak u dříve léčených, tak u dříve neléčených osob. V souboru 158 pacientů takto léčených byl medián přežití 9,2 roku. V podskupině pacientů, u nichž byla vysokodávkovaná chemoterapie součástí léčby 1. linie, byl medián přežití 13,8 let. Autoři této studie tedy doporučují zařadit vysokodávkovanou chemoterapii s auto­logní transplantací již do iniciální léčby. Nicméně současná doporučení odborných společností mají ve svých schématech léčby použití vysokodávkované chemoterapie pro relabující, ale stále ještě chemosenzitivní chorobu s remisí trvající méně než 2 roky. Míra léčebné odezvy je v této indikaci 90% a 3letého bezpříznakového přežití dosahuje 65 % léčených [85–89].

Sběr krvetvorných buněk pro případnou pozdější transplantaci se tedy doporučuje provést po ukončení iniciální léčby a kmenové krvetvorné buňky uschovat pro pozdější potřebu, protože případné zapojení fludarabinu či léků ze skupiny IMiDs v rámci léčby 2. linie by výrazně zhoršilo naději na pozdější úspěšný sběr krvetvorných buněk [90].

Naše pracovišti provádí u vhodných nemocných sběr kmenových buněk krvetvorby z periferní krve několika měsíců od ukončení chemoterapii. V rámci stimulačního režimu před sběrem kmenových buněk používáme pouze leukocytární růstové faktory, bez jakéhokoliv cytostatika. Současné léčebné postupy jsou shrnuty na schématech 1 a 2.

Závěry pro praxi

• léčba je u WM indikovaná při symptomech nemoci; anémie a trombocytopenie způsobené WM jsou standardními indikacemi, standardní hranicí, od níž se léčí, je koncentrace hemoglobinu < 100 g/l a počet trombocytů < 100 ×10⁹/l [90]
• léčba je také indikována v případě poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem IgM i bez výše uvedeného poklesu počtu krvinek [90]; na mnohotvárnost poškození organizmu M-IgM poukazují tabulky v textu
• za standardní léčebný postup pro iniciální léčbu se v roce 2015 považuje kombinace rituximabu s cyklofosfamidem a dexametazon (RCD), případně režim R-CHOP či kombinace rituximabu a bendamustin [90]
• nově byla prokázána účinnost léčebných postupů kombinujících rituximab a dexametazon s bortezomibem, případně carfilzomibem, tedy s léky používanými při léčbě mnohočetného myelomu; výhodou při použití bortezomib obsahující kombinace je velmi rychlý nástup účinku bez interference s pozdějším sběrem kmenových krvetvorných buněk
• vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk je účinná léčba pro vhodné pacienty; v současnosti je indikována pro léčbu prvního relapsu [90]
• souběh symptomatické monoklonální gamapatie typu IgM případně WM a hepatitidy C, často s výskytem symptomatické kryoglobulinemie II. typu (s imunokomplexy obsahujícími M-IgM) vyžaduje spolupráci specialisty na infekční nemoci a hematologa při léčbě

Práce byla vytvořena za podpory následujících grantových aktivit: MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a 23/14/NAP.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

z.adam@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 18. 5. 2015

Přijato po recenzi 15. 6. 2015