Má věk nemocných s chronickou myeloidní leukemií při léčbě imatinibem vliv na dosaženou léčebnou odpověď?

Overview

Úvod:
Léčba chronické myeloidní leukemie (CML) tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) výrazně ovlivnila přežití nemocných všech věkových kategorií. V naší práci retrospektivně analyzujeme dosaženou léčebnou odpověď a toxicitu léčby imatinibem podle věku pacientů (≤ 60 let vs > 60 let). Tito nemocní na našem pracovišti zahájili léčbu imatinibem v letech 2001–2013 a léčba trvala minimálně 18 měsíců.

Pacienti a metodika:
Celý soubor představuje 103 pacientů (52 žen, 51 mužů) s mediánem věku v době diagnózy CML 55 let (rozpětí 19–88 let). Skupina mladších pacientů zahrnuje 68 pacientů (31 žen, 37 mužů) s mediánem v době diagnózy 43 let (rozpětí 19–59 let) a skupinu starších pacientů tvoří 35 pacientů (21 žen, 14 mužů) s mediánem věku v době diagnózy 70 let (rozpětí 61–86 let). Medián dávky imatinibu byl v obou skupinách shodný 400 mg denně (rozpětí 200–600 mg).

Výsledky:
V průběhu léčby jsme pozorovali ve skupině starších pacientů vyšší četnost výskytu hematologické toxicity (p = 0,0059). Po 12 měsících léčby bylo dosaženo kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 90 % mladších pacientů a u 74 % starších pacientů, velké molekulární odpovědi (MMR) po 18 měsících léčby bylo dosaženo u 79 % mladších pacientů a 63 % starších pacientů.

Závěr:
Tyto výsledky představují v obou skupinách velmi dobrou léčebnou odpověď bez vlivu věku v době diagnózy na dosažení této odpovědi.

Klíčová slova:
chronická myeloidní leukemie – imatinib – léčba – věk

Úvod

Chronická myeloidní leukemie (CML) patří do skupiny klonálních myeloproliferativních nemocí a toto onemocnění je charakterizováno přítomností Philadelphského chromozomu (Ph), který je výsledkem translokace mezi chromozomy 9 a 22 se vznikem fúzního genu BCR-ABL1. Konstitutivně aktivovaná tyrozinkináza, která je tímto genem kódována, je zodpovědná za nekontrolované množení krvetvorných buněk a rozvoj choroby. CML představuje 15–20 % leukemií dospělých a medián výskytu CML byl uváděn mezi 50–55 lety. Z databází národních onkologických registrů a klinických databází však vyplývá, že aktuální medián věku v době diagnózy CML se pohybuje mezi 60–65 lety. Naopak do studií jsou zařazováni nemocní s věkem v době diagnózy CML o 10 let a více nižším [2]. Incidence onemocnění se pohybuje od 1–1,5 nového případu na 100 000 obyvatel za rok. Medián přežití CML bez léčby byl uváděn mezi 2–3 lety, při paliativní léčbě hydroxyureou 4 roky, při léčbě interferonem se přežití pohybovalo kolem 6 let [1].

Objev tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) představoval převrat v léčbě pacientů s CML a současně výrazně zlepšil prognózu pacientů [3,4]. V současné době se domníváme, že očekávaná střední doba přežití nemocných léčených TKI je kolem 25 let. Pro léčbu CML je od roku 2001 v ČR v první linii užíván imatinib. Od roku 2010 máme k dispozici pro pacienty, kteří jsou k léčbě imatinibem rezistentní nebo imatinib netolerují, preparáty 2. generace TKI (nilotinib, dasatinib) a nilotinib lze již v ČR použít i jako lék první linie. V roce 2012 byl schválen k léčbě CML další zástupce ze skupiny TKI 2. generace – bosutinib, v témže roce byl schválen rovněž ponatinib jako představitel 3. generace TKI. Tyto preparáty však nejsou u nás standardně k dispozici, jejich použití je možné pouze v individuálních případech při vyčerpání všech ostatních léčebných možností CML po schválení úhrady.

Výslednou léčebnou odpověď u pacienta ovlivňuje celá řada faktorů, které zahrnují pacienta (věk, komorbidity, kompliance, performance status), chorobu (fáze onemocnění, prognostické rizikové skóre, farmakokinetika) a léčbu CML (výběr TKI, nutnost přerušování léčby, nežádoucí účinky a jejich řešení) [5,8,9]. Je známo, že pacienti ve studiích s CML zpravidla bývají mladší a bez větších komorbidit, než je reálná skupina pacientů. Na našem souboru pacientů jsme retrospektivně analyzovali dosaženou léčebnou odpověď a toxicitu léčby v reálné praxi s ohledem na věk pacienta v době stanovení CML. Snažili jsme se rovněž posoudit přínos a rizika léčby starších nemocných.

Soubor

V analyzovaném souboru je hodnoceno 103 pacientů (52 žen, 51 mužů) s mediánem věku celého souboru v době diagnózy CML 55 let (rozpětí 19–88 let), u nichž léčba imatinibem trvala minimálně 18 měsíců (M) z důvodu možnosti hodnocení molekulární odpovědi. Tito nemocní na našem pracovišti zahájili léčbu imatinibem od roku 2001 do konce června roku 2013.

Z tohoto souboru u 12 pacientů (11 %) předcházela léčba interferonem. Pacienti byli podle věku v době diagnózy rozděleni do 2 skupin: skupina mladších pacientů s věkem v době diagnózy ≤ 60 let zahrnuje 68 pacientů (31 žen, 37 mužů) a skupinu starších pacientů s věkem v době diagnózy > 60 let představuje 35 pacientů (21 žen, 14 mužů). Rozdělení podle fáze CML v době diagnózy, podle prognostického rizikového skórovacího systému (Sokalův a Hasfordův index) u chronické fáze CML [3,4] a podle celkového stavu nemocných dokumentuje tab. 1. V této hodnocené skupině měli pouze 3 starší nemocní v době diagnózy akcelerovanou fázi CML. U dalších 3 starších nemocných se akcelerovaná fáze CML rozvinula v období od diagnózy CML do zahájení léčby imatinibem.

Do našeho souboru nebyli zahrnuti mladší pacienti, kteří pro rizikovost onemocnění (pokročilé fáze CML) byli již primárně směřováni k alogenní transplantaci kostní dřeně nebo byli léčeni v první linii TKI 2. generace v rámci klinických studií. Dále do analýzy nebyli zahrnuti nemocní, u nichž pro primární rezistenci na imatinib nebo léčebnou toxicitu bylo nutné časné provedení léčebné změny, tedy ještě před 18 měsících léčby, a nebylo by možné hodnocení molekulární odpovědi.

Metodika

Hodnocení optimálních léčebných odezev je v našem souboru provedeno na základě doporučení Evropské leukemické skupiny (ELN) z roku 2009, neboť jsou retrospektivně hodnoceni pacienti se zahájením léčby do června roku 2013, kdy tato léčebná doporučení byla v platnosti [8,9]. Ve 3. měsíci léčby je hodnoceno dosažení kompletní hematologické odpovědi (CHR), které je charakterizováno počtem trombocytů < 450 × 10⁹/l, počtem leukocytů < 10 × 10⁹/l, chyběním mladších forem leukocytů a počtem bazofilů < 5 % v krevním obraze a periferním nátěru. Současně při klinickém vyšetření není hmatná slezina. Cytogenetická odpověď je hodnocena na základě počtu zachycených Ph⁺ mitóz ve dřeni při hodnocení klasickou cytogenetickou metodou. Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je definována jako nepřítomnost Ph⁺ mitóz ve dřeni a dle ELN kritérií 2009 by u nemocných s CML měla být dosažena ve 12. měsíci léčby. Molekulární odpověď a její hloubka je posouzena podle výsledku měření hladiny transkriptu BCR-ABL1, k jehož stanovení se používá kvantitativní polymerázová řetězová reakce s využitím reverzní transkrip­tázy (RT-PCR). Výsledek je vyjádřen jako poměr BCR-ABL1 k ABL (či jinému kontrolnímu genu) × 100 % a je převeden na mezinárodní škálu (IS). Velká molekulární odpověď (MMR) je stanovena jako hodnota BCR-ABL1/kontrolní gen ≤ 0,1 % a podle ELN kritérií z roku 2009 by měla být dosažena po 18 měsících léčby pacientů s CML. Ke statistickému zhodnocení rozdílů v obou skupinách byl použit Fisher exact test a hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou. K hodnocení přežití byla použita Kaplanova-Meierova metoda. 

Výsledky

V našem analyzovaném souboru 12/103 (11 %) pacientů zahájilo v době diagnózy CML léčbu interferonem s mediánem trvání této léčby v celém souboru 16 měsíců (3–199 M). Jednalo se o 9/68 (29 %) pacientů ze skupiny mladších a 3/35 (8 %) ze skupiny starších pacientů, kteří byli diagnostikováni před rokem 2001. Z této skupiny nemocných 6/12 (50 %) dosáhlo při léčbě CHR, avšak pouze v jednom případě bylo dosaženo CCyR, v žádném případě nebylo dosaženo MMR. Při selhání léčby interferonem u těchto nemocných byla zahájena léčba imatinibem v dávce 400 mg denně. U 91 pacientů (88 %) byla na našem pracovišti od roku 2001 již primárně zahájena léčba imatinibem 400 mg denně s případnými úpravami dávky podle léčebné toxicity. Výsledný medián denní dávky imatinibu v celém souboru, ale i v obou hodnocených skupinách je 400 mg denně (rozpětí 200–600 mg denně).

Z podrobnější analýzy však zjistíme, že ve skupině starších nemocných z důvodu toxicity dlouhodobě užívá nižší dávku imatinibu 9/35 pacientů (26 %): 7 pacientů 200 mg, 2 pacienti 300 mg denně oproti skupině mladších pacientů, kde pouze 2/68 (3 %) pacientů užívá nižší dávku (300 mg imatinibu denně). Tato skutečnost je dána léčebnou toxicitou imatinibu s nutností redukce dávky. Ve skupině starších nemocných je přítomna vyšší hematologická toxicita ve smyslu rozvoje trombocytopenie (14 % grade 1 a 2, 6 % grade 3 a 4 u starších vs 10 % a 0 % u mladších). Z nehematologické toxicity byl pozorován u starších nemocných vyšší výskyt gastrointestinálních potíží (23 % vs 7,5 %), tab. 2. Ze statistického hodnocení vyplývá, že rozdíl ve výskytu hematologické toxicity ve skupině starší vs mladší je statisticky významný (p = 0,0059), ale rozdíl ve výskytu nehematologické toxicity statisticky významný není (p = 0,1347).

Kompletní hematologické odpovědi (CHR – complete hematologic response) ve 3. měsíci léčby dosáhlo ve skupině starších pacientů 28/35 pacientů (80 %) a ve skupině mladších 66/68 pacientů (97 %). Po 12 měsících léčby byla přítomna CCyR u 26/35 starších pacientů a 61/68 mladších pacientů (74 % vs 90 %). Po 18 měsících léčby při hodnocení MMR této odpovědi dosáhlo 22/35 starších pacientů a 54/68 mladších pacientů (63 % vs 79 %), tab. 3, graf 1. V případě statistického posouzení dosažených odezev bylo zjištěno, že význam věku na dosaženou odpověď se uplatňuje pouze ve 3. měsíci na dosažení CHR (p = 0,0068). V naší analýze jsme nepotvrdili vliv věku na dosažení CCyR po 12 měsících léčby (p = 0,1378) ani na dosažení MMR po 18 měsících léčby imatinibem (p = 0,0974).

Při léčbě imatinibem se můžeme setkat s toxicitou preparátu, která si vynutí změnu léčby nebo může dojít ke ztrátě optimální léčebné odpovědi imatinibu (rozvoj sekundární rezistence) a je opět nutná změna léčebné strategie. Z tohoto důvodu ve skupině starších pacientů bylo 12 pacientů léčeno TKI 2. generace (7krát dasatinib, 5krát nilotinib), z důvodu rezistence na imatinib 8 pacientů, z důvodu toxicity imatinibu 4 pacienti. Ve skupině mladších pacientů bylo nutné užití 2. linie léčby u 18 pacientů (11krát dasatinib, 7krát nilotinib). Příčinou léčebné změny byl ve 12 případech rozvoj rezistence na imatinib a v 6 případech léčebná toxicita imatinibu. Rozdíly v rozvoji rezistence v našich analyzovaných skupinách nejsou závislé na věku pacienta v době diagnózy CML (p = 0,6016). U 4 mladších pacientů bylo nutné použití i 3. linie léčby (2krát dasatinib, 2krát nilotinib).

Medián doby sledování celého souboru je 90 měsíců (rozpětí 18–270 měsíců), medián sledování ve skupině starších je 65 měsíců (18–170 měsíců) a ve skupině mladších 92 měsíců (23–270 měsíců). Ve skupině starších nemocných zemřelo 7 pacientů (20 %), z toho ve 3 ze 7 případů se jednalo o souvislost s CML ve smyslu progrese choroby. Ve skupině mladších pacientů jsme zaznamenali úmrtí pouze ve 3 případech (4 %), z toho ve 2/3 případů se jednalo o souvislost s CML ve smyslu progrese choroby do blastického zvratu. Příčinou úmrtí pacientů bez souvislosti s CML bylo ve skupině starších 2krát kardiální selhání, 1krát karcinom prsu, 1krát infekce, ve skupině mladších pacientů se v 1 případě jednalo o důsledky chronického renálního selhání u polymorbidního nemocného.

Při hodnocení pravděpodobnosti přežití v 10 letech vidíme, že v případě CML jako příčiny úmrtí se pohybuje kolem 84 % u starších pacientů a 98 % u mladších pacientů (graf 2) a rozdíl mezi skupinami je na hranici statistické významnosti (p = 0,0452). Toto hodnocení je významně ovlivněno skutečností, že do analýzy nebyli zahrnuti mladší rizikoví nemocní, kteří již primárně pro pokročilou fázi choroby nebo primární rezistenci na imatinib byli směřováni k alogenní transplantaci krvetvornými buňkami. Při hodnocení všech příčin úmrtí pacientů v souboru jsme zjistili, že pravděpodobnost přežití u mladších pacientů v 10 letech bude 98 % vs 64 % u starších pacientů (graf 3). Zde je přítomen významný statistický rozdíl (p = 0,0003), protože s rostoucím věkem přirozeně narůstá výskyt přidružených chorob, které jsou častěji příčinou úmrtí než hematologické onemocnění.

Podíváme-li se na současnou léčebnou odpověď pacientů, můžeme konstatovat, že ve skupině mladších pacientů má minimálně MMR 59 ze 65 (90 %) pacientů a ve skupině starších nemocných je MMR přítomna u 20 z 28 (71 %) pacientů.

Diskuze

Tradičně byl vyšší věk pacientů s CML v době diagnózy považován za negativní prognostický faktor a věk pacienta je dosud nedílnou součástí prognostických skórovacích indexů (Sokalův a Hasfordův index) [6,7]. V nové éře TKI se však zdá, že věk pacienta ztrácí svůj silný prognostický význam. První potvrzení této skutečnosti přinesla práce Cortese z roku 2003, ve které dosáhlo CCyR 79 % starších nemocných (≥ 60 let) a 86 % mladších nemocných (< 60 let) [10]. Tyto výsledky jsou velmi podobné výsledkům naší analýzy (CCyR 74 % vs 90 %) včetně shodného věkového rozdělení. V největším souboru publikovaném v roce 2011 Gugliottou ve 12 měsících léčby dosáhlo CCyR 78 % starších a 77 % mladších nemocných [11]. Dosažení MMR v 18 měsících léčby v této práci bylo 57 % ve skupině starších a 63 % ve skupině mladších pacientů bez statistického rozdílu ve skupinách. Tyto výsledky jsou ve shodě i s naším hodnocením, neboť jsme rovněž neprokázali statistický rozdíl v dosažení MMR po 18 měsících léčby (63 % starších pacientů vs 79 % mladších pacientů). Jedinou prací, která zaznamenala statistický rozdíl v dosažení CCyR v závislosti na věku, je starší práce Rostiho z roku 2007 [12]. V této práci CCyR dosáhlo ve 12 měsících léčby pouze 36 % starších nemocných vs 58 % mladších nemocných. Přehledné výsledky jednotlivých analýz s počty hodnocených pacientů, věkovým složením, dosaženými odpověďmi a závěry shrnuje tab. 4 [10–16].

V našem souboru jsme prokázali, že není přítomen rozdíl ve skupinách v rozvoji rezistence na léčbu a tento závěr byl potvrzen i v práci Gugliotty. Ostatní práce tuto problematiku nehodnotily. Úmrtí v souvislosti s CML se v našem souboru objevilo u 3 % mladších a u 8 % starších pacientů, což jsou srovnatelné výsledky s prací Gugliotty (3,6 % u mladších a 5,2 % u starších pacientů). Ve shodě s touto prací jsme prokázali významný statistický rozdíl (p = 0,0003) ve skupinách při hodnocení úmrtí nesouvisejícího s CML. V našem souboru zemřelo z jiné příčiny než CML 11,5 % starších a 1,5 % mladších nemocných. V souboru hodnoceném Gugliottou to bylo 15 % starších a 3 % mladších pacientů.

Pouze v některých analýzách je hodnocena toxicita léčby imatinibem. Zpravidla se u starších pacientů objevuje vyšší výskyt hematologické toxicity a naproti tomu nebývá větší rozdíl ve výskytu toxicity nehematologické. Naše hodnocení prokázalo hematologickou toxicitu stupně III. + IV. u 9 % starších a 3 % mladších pacientů, což je nižší výskyt toxicity v porovnání s výsledky Rostiho a Latagliaty (12 % a 25 % u starších pacientů a 6 % a 9 % u mladších pacientů) [12,16]. Tento nižší výskyt hematologické toxicity v našem souboru může být ovlivněn ale jiným věkovým rozdělením (≥ 60 vs ≥ 65 let).

Dosud bylo publikováno málo prací, které porovnávaly léčebnou odpověď TKI 2. generace (dasatinib, nilotinib) s ohledem na věk pacientů. Ale i z těchto 3 publikovaných souborů vyplývá, že výsledky léčby u mladších i starších pacientů jsou srovnatelné a není věková limitace při nutnosti zahájení této léčby [17–20].

Závěr

Naše analýza potvrdila, že léčba CML starších pacientů přináší srovnatelné léčebné odpovědi jako u mladších pacientů (CCyR 74 % vs 90 % ve 12. měsíci léčby a MMR 63 % a 79 % v 18. měsíci léčby). Rozdíly při dosažení optimálních odpovědí ve skupinách jsou statisticky významné pouze ve 3. měsíci při hodnocení CHR (p = 0, 0068). Rozdíly v pravděpodobnosti přežití v 10 letech u starších a mladších pacientů v závislosti na CML jsou na hranici statistické významnosti (p = 0,0452), ale je však přítomen významný statistický rozdíl v pravděpodobnosti přežití obou skupin při hodnocení všech příčin úmrtí (p = 0,0003). V našem souboru jsme u starších pacientů zaznamenali vyšší výskyt hematologické toxicity, což může souviset s určitou horší schopností reparace krvetvorby, bohatší medikací a komorbiditami pacientů. Naše analýza potvrdila, že léčba imatinibem přináší výrazný benefit i pro starší pacienty a u všech pacientů bez rozdílu věku by mělo být její zahájení zvažováno.

Doručeno do redakce 20. 4. 2015

Přijato po recenzi 25. 5. 2015

MUDr. Petra Bělohlávková

belohlavkova@fnhk.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz