IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (studie IMPROVE-IT)

Overview

Předpoklad:
Studie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) hodnotila potenciální prospěch na snížení velkých kardiovaskulárních (KV) příhod při přidání ezetimibu vs placebo k léčbě 40 mg simvastatinu u nemocných s akutním koronárním syndromem a nízkou hladinou LDL-cholesterolu ≤ 125 mg/dl.

Metodika:
Randomizovaná dvojitě slepá studie u nemocných po akutním koronárním syndromu s nízkou hladinou cholesterolu. Ve větvi se simvastatinem v monoterapii byl cílový LDL-cholesterol < 70 mg/dl, druhá větev byla kombinace simavastatin + ezetimib. Předpokladem bylo, že ezetimib sníží hladinu LDL-cholesterolu o dalších 15 mg/ml s efektem léčby kolem 8–9 %. Primární smíšený cíl byl KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu (MI), rehospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (NAP) a koronární revaskularizace po 30 dnech. Cílový počet příhod byl 5 250.

Výsledky:
Bylo zařazeno 18 144 nemocných s ST elevacemi IM (STEMI, n = 5 192) nebo non-ST elevacemi IM či NAP (NAP/nonSTEMI, n = 12 952) od října roku 2005 do července roku 2010. Primární cíl se vyskytl u 2 742 nemocných (34,7 %) na léčbě simvastatinem v monoterapii a u 2 572 nemocných (32,7 %; p = 0,016) léčených kombinací. Pacienti léčení kombinací simvastatin + ezetimib vs pacienti léčení simvastatinem + placebo měli o 6,4 % nižší kombinovaný cíl kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po 30 dni. Srdeční infarkty byly sníženy o 13 %, nefatální CMP o 20 %. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny bylo v obou skupinách stejné. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdelší 8,5 roku. Průměrně 2 pacienti ze 100 předešli kardiovaskulární příhodě za 7 let (Number Needed to Treat – NNT) 50/7 let.

Závěr:
Studie prokázala jasný prospěch z kombinační léčby simvastatinem a ezetimbem u nemocných po akutním koronárním syndromu a nízkým LDL-cholesterolem.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom – ezetimib – kombinační léčba – LDL-cholesterol

Úvod

Ve dnech 15. 11. 2014 až 19. 11. 2014 se v Chicagu konal kongres Americké kardiologické společnosti (American Heart Association – AHA) a jedním z vrcholů byly dlouho očekávané výsledky studie IMPROVE-IT. Studie začala před 8 lety a Česká republika byla od začátku studie jednou z velmi aktivních zemí (371 zařazených nemocných). Studie měla potvrdit, že kombinační léčba dyslipidemie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním.

Ještě než byla uvedena studie IMPROVE-IT, byly v International Journal of Cardiology Metabolic and Endocrine publikovány výsledky studie ZEUS: Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study) [1].

Cílem studie ZEUS bylo prokázat, zda kombinace ezetimib a statin způsobí u pacientů po akutním koronárním syndromu vetší regresi aterosklerotického plátu než statin samotný. Jednalo se o prospektivní studii s opakovaným vyšetřením intrakoronárním ultrazvukem (IVUS) na neinfarktové tepně u 95 pacientů po akutní koronární příhodě. 50 nemocných bylo randomizováno na kombinaci atorvastatin 20 mg/den a ezetimib 10 mg/den. 45 nemocných, kteří představovali kontrolní skupinu, bylo léčeno atorvastatinem 20 mg/den. Na začátku a po 24 týdnech byl kvantitativní objem plátu hodnocen pomocí IVUS. Primárním cílem byla změna objemu plátu na neinfarktové tepně vyjádřená v procentech. LDL-cholesterol byl snížen o 49,8 % kombinací ezetimib/atorvastatin a o 34,6 % u nemocných léčených atorvastatinem v monoterapii. Signifikantní zmenšení objemu plátu bylo pozorováno v obou léčebných skupinách. Změna objemu plátu byla vetší u kombinace ezetimib/atorvastatin než u samotného atorvastatinu (12,5 % vs 7,6 %; p = 0,06), což ale nedosáhlo statistické významnosti. U 34 diabetiků byla regrese plátu signifikantně vyšší u kombinace ezetimib/atorvastatin než u monoterapie statinem (13,9 % vs 5,1 %, p = 0,04) a změna objemu plátu korelovala se snížením LDL-cholesterolu. Studie ZEUS tedy naznačila jasný trend u všech nemocných a statistickou významnost u podskupiny diabetiků, což bylo velmi povzbudivé pro studii IMPROVE-IT.

Studie IMPROVE-IT byla prezentována v sekci HOT lines v pondělí 17. 11. 2014 a přinesla vysoce pozitivní výsledky a byla současně publikována v American Heart Journal [2–5]. Protože veškeré výsledky hladin cholesterolu jsou uváděny v mg/dl, přinášíme na úvod převodní tabulku pro LDL-cholesterol (tab. 1). Převod jednotek se provádí cholesterol v mg/dl násobený 0,026 = mmol/l, z mmol/l násobit 38,66 výsledek na mg/dl. TG mg/dl násobit 0,0114 na výsledek v mmol/l a nazpět mmol/l násobit 87,5 na výsledek v mg/dl.

Metodika

Studie sledovala 18 144 pacientů, kteří měli vysoké riziko koronárního syndromu v 1 158 centrech v 39 zemích. Tito pacienti jsou v současné době léčeni statiny a je třeba snížit jejich hladinu LDL-cholesterolu, protože stále trvá riziko kardiovaskulárních příhod. Studie IMPROVE-IT byla designována tak, aby odpověděla na otázku, zda další snížení hladiny LDL-cholesterolu z 70 mg/dl pomocí přidání ezetimibu k léčbě statinem dále sníží kardiovaskulární riziko.

Základní předpoklady studie IMPROVE IT byly:

• snižování LDL-cholesterolu je jeden ze základních prvků kardiovaskulární prevence
• podávání statinů splňuje požadavky medicíny založené na důkazech pro snížení kardiovaskulární mortality
• žádná jiná hypolipidemická léčba přidaná ke statinům podobné důkazy nemá (fibráty, niacin, CETP inhibitory)
• současná guidelines jednoznačně doporučují statiny v kardiovaskulární prevenci
• přes veškerou léčbu je mortalita po akutní koronární příhodě je vysoká

Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů v enterocytu (inhibicí specifického transportního systému – Niemann-Pick C1-like 1 proteinu – NPC1L1), a snižuje tak přísun cholesterolu ze střev do jater. Vzhledem k rozdílnému mechanizmu účinku dochází při současném podávání se statiny k potenciaci hypolipidemického účinku. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolemií ezetimib v monoterapii nebo v kombinaci se statinem významně snižoval hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a triglyceridů a zvyšoval hladinu HDL-cholesterolu.

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci za vzniku farmakologicky aktivního fenolového glukuronidu (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (C_max) je dosaženo během 1–2 hod u ezetimib-glukuronidu a 4–12 hod u ezetimibu. Současná konzumace jídla (s vysokým obsahem tuku i bez tuku) nemá žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Ezetimib a ezetimib-glukuronid se váží z 99,7 % a 88–92 % na plazmatické proteiny. Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem s následným vyloučením žlučí. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální cirkulací. Poločas pro obě látky je přibližně 22 hod.

Ve studii IMPROVE-IT se předpokládalo asi 20% snížení cholesterolu po přidání ezetimibu k simvastatinu a cílem bylo prokázat, že toto snížení povede k dalšímu snížení kardiovaskulárních příhod.

Vstupní kritéria:

• hospitalizace pro STEMI/non-STEMI < 10 dní
• věk > 50 let + alespoň jedno z následujících: nové ST změny, pozitivní troponin, diabetes mellitus, předchozí IM, cerebrovaskulární onemocnění, předchozí CABG, vícečetné postižení koronárních arterií
• LDL-C 50–125 mg/dl (50–100 mg/dl, pokud předchozí hypolipidemická léčba)

Vylučovací kritéria:

• CABG pro kvalifikující příhodu
• užívaní > 40 mg simvastatinu
• kreatinová clearance < 30 ml/l
• aktivní onemocnění jater

Nemocní byli randomizováni na léčbu 40 mg simvastatinu nebo na kombinaci 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu. Primárním cílem byla kardiovaskulární úmrtnost, nefatální IM, hospitalizace pro AP, koronární revaskularizace po více než 30 dnech nebo CMP.

Výsledky

Základní charakteristiku souboru ukazuje tab. 2. Základní charakteristiky sledování ukazuje tab. 3.

Graf 1 ukazuje pokles LDL-cholesterolu a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE-IT, graf 2 ukazuje pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než 3 dnech. Graf 3 ukazuje rozdělení primárního cíle na jednotlivé příhody a graf 4 nejvýznamnější podskupiny.

Co se týká bezpečnosti a nežádoucích účinků, žádný specifický nežádoucí účinek po přidání ezetimibu k simvastatinu nebyl pozorován. Jaterní testy se nezměnily, cholecystektomie byla provedena u 1,5 % v obou větvích, obtíže se žlučníkem byly ve 3,5 % po simvastatinu a ve 3,1 % po kombinaci, rabdomyolýza v 0,2 % po simvastatinu a v 0,1 % po kombinaci, myopatie v 0,1 % po simvastatinu a 0,2 % po kombinaci a jakákoliv forma malignity v 10,2 % v obou skupinách.

Během studie byly získány další informace o výhodnosti vyšších dávek simvastatinu, proto v roce 2011 na doporučení FDA (Food and Drug Administration) speciálním dodatkem (ammendment 4) bylo povoleno zvýšit dávku simvastatinu na 80 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot LDL-cholesterolu, což bylo provedeno u 27 % nemocných léčených monoterapií simvastatinem a pouze u 6 nemocných léčených kombinací simvastatin + ezetimib.

Studii na studijní medikaci dokončilo 58 % nemocných, což je vzhledem k délce studie přiměřené. Důvody přerušení léčby nebyly doposud prezentovány. Byla provedena analýza nemocných, kteří studii dokončili na léčbě, což ukazují grafy 5, 6 a 7.

Diskuse

Ezetimib v kombinaci se simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným snížil kardiovaskulární riziko primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a kardiovaskulární revaskularizace po 30 dne o 6,4 % u nemocných po akutním koronárním syndromu. Samotné srdeční příhody byly sníženy o 13 % a cévní mozkové příhody o 20 %. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny se nelišilo v obou skupinách. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdelší doba sledování 8,5 let. Průměrně 2 pacienti ze 100 byli kombinovanou léčbou ochránění před kardiovaskulární příhodou za 7 let (Number Needed to Treat – NNT = 50).

Pokud srovnáme hladiny LDL-cholesterolu v obou léčených ramenech (střední hladina LDL-C 53 mg/dl při kombinaci léčby vs 70 mg/dl u monoterapie), snížila kombinační léčba o 6,4 % relativní riziko, a tím IMPROVE-IT potvrdila léčebný efekt, který již dříve ukázaly studie se statiny. Pro LDL-cholesterol platí „čím nižší, tím lepší“.

Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl výrazný rozdíl mezi léčebnými skupinami, a to včetně myopatie, rabdomyolýzy, nežádoucích účinků týkajících se žlučníku, zvýšení jaterních transamináz na více než trojnásobek a karcinomů. Bezpečnostní údaje ze studie IMPROVE- IT potvrzují bezpečnostní data získaná z předregistračních sledování.

Závěr

Studie IMPROVE IT prokázala, že přidání ezetimibu ke statinu:

• snižuje nadále LDL-cholesterol, což vede ke snížení kardiovaskulárních příhod
• čím nižší cholesterol, tím méně kardiovaskulárních příhod
• podávání ezetimibu není provázeno nežádoucími účinky

Studie plně potvrdila hypotézu o významu snižování LDL-cholesterolu co nejníže, a tím o snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Výsledky této studie by měly být co nejdříve zaneseny do budoucích guidelines léčby a prevence kardiovaskulárních onemocnění.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund Project FNUSA – ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

jspinar@fnbrno.cz

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 1. 12. 2014

Přijato po recenzi 8. 12. 2014