Monoklonální gamapatie nejistého významu a asymptomatický mnohočetný myelom z pohledu roku 2014

Overview

Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru či v moči je poměrně častý jev, postihuje 3,2 % osob ve věku > 50 let. Izolované zvýšení pouze jednoho typu volného lehkého řetězce imunoglobulinu κ či λ je detekováno u 0,7–0,8 % osob starších 50 let. Většina osob s průkazem monoklonálního imunoglobulinu splní kritéria takzvané „monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS)“. Ta je definována koncentrací monoklonálního imunoglobulinu v séru < 30 g/l, počtem plazmocytů v kostní dřeni < 10 % a absencí projevů mnohočetného myelomu či jiné lymfoproliferativní nemoci. U části osob s MGUS se postupně vyvine přes asymptomatický nakonec symptomatický myelom, anebo jiné maligní lymfoproliferativní onemocnění, vyžadující léčbu. Proto je MGUS považován za jeden z nejčastějších premaligních stavů s průměrných rizikem transformace v maligní chorobu 1 % za rok. Z monoklonální gamapatie typu IgG a IgA se může vyvinout mnohočetný myelom. Z monoklonální gamapatie lehkých řetězců se může vyvinout nejen mnohočetný myelom z lehkých řetězců, ale také onemocnění typu AL-amyloidózy a ligh chain deposition disease (amorfní depozita lehkých řetězců poškozující orgány). Z monoklonální gamapatie typu IgM se může vyvinout Waldenströmova makroglobulinemie nebo jiná lymfoproliferace, vzácně mnohočetný myelom typu IgM. MGUS však svého nositele neohrožuje jen zvýšeným rizikem transformace v mnohočetný myelom či jinou závažnou hematologickou chorobu. Premaligní klon plazmocytů v kostní dřeni způsobuje změny v kostní dřeni, které mají přímé dopady na postižené osoby. U osob s MGUS je častější výskyt osteoporózy a zvýšené riziko fraktur oproti průměrné populaci. Osoby s MGUS mají také zvýšené riziko bakteriálních infekcí a tromboembolických komplikací ve srovnání se stejně starou populací bez MGUS. Klonální plazmatické buňky, které jsou podkladem MGUS, mohou v některých případech produkovat pro organizmus toxický monoklonální imunoglobulin, který může poškozovat člověka svoji autoprotilátkovou aktivitou, vazbou na určité antigeny (např. nemoc chladových aglutininů), anebo svými depozity v orgánech (např. poškození ledvin) či svými fyzikálními vlastnostmi (např. kryoglobulinemie). Proto je této skupině osob doporučováno sledování, jehož cílem je včas podchytit nejen transformaci do symptomatického mnohočetného myelomu či jiné závažné maligní nemoci, ale také vznik výše zmíněných komplikací. Také pacienty s asymptomatickým myelomem je doporučeno pouze sledovat a léčbu zahájit až po zjištění některého ze symptomů mnohočetného myelomu. V roce 2014 se diskutuje vyčlenění podskupiny nemocných s asymptomatickým myelomem s vysokou (nejméně 80 %) pravděpodobností časné (do 2 let) transformace v mnohočetný myelom, pro něž je přínosné časné zahájení léčby. Dle prvních návrhů by to mohli být ti pacienti s asymptomatickým myelomem, splňují alespoň jednu ze 3 podmínek: v kostní dřeni více než 60 % plazmocytů, poměr volných lehkých řetězců κ a λ je vyšší než 100 či menší než 0,01, nebo mají vícečetná fokální ložiska na celotělovém MR zobrazení skeletu. V přehledu jsou uvedeny současné názory na prognostické členění a diskutovány vhodné intervaly a rozsah kontrolních vyšetření.

Klíčová slova:
gamapatie monoklonální nejistého významu – mnohočetný myelom asymptomatický – mnohočetný myelom symptomatický – PET-CT vyšetření – Waldenströmova makroglobulinemie

Úvod

Definice termínu „monoklonální gamapatie nejistého významu“

Monoklonální imunoglobulin může být přítomen jak u mnohočetného myelomu, tak u zcela zdravých osob [1–4]. Termín monoklonální gamapatie nejistého významu (Monoclonal Gammopathy of undetermined Significance – MUGS) označuje stav, při kterém je u člověka přítomen monoklonální imunoglobulin (MIg) v koncentraci nižší než 30 g/l a v kostní dřeni jen nepatrné zmnožení počtu plazmocytů do 10 %, nejsou přítomny příznaky a nálezy odpovídající maligní krevní nemoci (mnohočetného myelomu či Waldenströmovy makroglobulinemie) a není přítomno poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem a příznaky maligní plazmocelulární či lymfoplazmocytární proliferace, které jsou označovány zkratkou CRAB: C – Calcium (hyperkalcemie) R – Renal failure, A – Anemia B – Bone lesions, viz blíže tab. 2.1.

Termín „benigní monoklonální gamapatie“ poprvé použil v roce 1961 Jan Waldenström pro výše uvedené případy. Změnu názvu z „benigní monoklonální gamapatie“ na „monoklonální gamapatii nejistého významu“ navrhl Kyle ve své publikaci v roce 1978. Popsal v ní sledování skupiny 241 osob s dříve nazývanou benigní monoklonální gamapatií, která se v průběhu sledování transformovala v mnohých případech v mnohočetný myelom, Waldenströmovu makroglobulinemii či AL-amyloidózu. Frekvence transformací MGUS v maligní chorobu byla v tomto souboru 1,5 % za rok. Vzhledem k této nejisté budoucnosti lidí s benigní monoklonální gamapatií navrhl Kyle používat termín „monoklonální gamapatie nejistého významu“ a tento termín byl přijat hematologickou komunitou [5,6] a je trvale používán.

Dnes v rámci rozšiřování preventivních vyšetření, která se stávají pro mnohé pracovníky povinné a podmínkou setrvání v zaměstnání, dochází stále častěji ke stanovení této diagnózy u jinak zdravých osob a tyto osoby jsou k dalšímu došetření odesílány na hematologická pracoviště. A proto považujeme za vhodné připomenout, co znamená přítomnost monoklonálního imunoglobulinu pro člověka bez příznaků jakékoliv nemoci. Pokud se monoklonální imunoglobulin již jednou prokáže, jedná se většinou o trvalou odchylku od normy. Vymizení monoklonálního imunoglobulinu v průběhu sledování je vzácné, je popsáno u 2–5 % sledovaných, obvykle s nízkou iniciální koncentrací monoklonálního imunoglobulinu [5,6].

Myelom vzniká transformací z MGUS

Dnes víme, že mnohočetný myelom nevzniká v člověku ze dne na den nebo z týdne na týden, ale že jej pravidelně předchází monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS). K transformaci MGUS do mnohočetného myelomu dojde jen u malé části osob s MGUS. Před rokem 2009 panoval názor, že mnohočetný myelom může vzniknout jak vývojem z MGUS, tak i zcela náhle z plného zdraví. Postupný vývoj od MGUS přes asymptomatický myelom do symptomatického myelomu dokládají 2 velké populační studie.

V rámci skríningové studie solidních nádorů byly zamrazovány vzorky krve celkem od 77 469 v té době zdravých osob. V této obrovské skupině lidí se po více letech sledování objevil mnohočetný myelom u 71 osob. K dispozici byly vzorky séra odebrané v období 2 až 10 let před manifestací mnohočetného myelomu.

Ve vzorcích odebraných 2 roky před manifestací myelomu byl monoklonální imunoglobulin přítomen ve 100 %, ve vzorcích odebraných 5 let před manifestací myelomu byl monoklonální imunoglobulin přítomen u 95 % vyšetřených, ve vzorcích odebraných 8 či více let před manifestací myelomu byl monoklonální imunoglobulin přítomný v 82,4 % případů. Tato populační studie tedy potvrdila, že všechny případy mnohočetného myelomu či Waldenströmovy nemoci předcházela přítomnost monoklonálního imunoglobulinu u asymptomatických osob, neboli MGUS [7].

Weiss v roce 2009 analyzoval séra odebraná v období 2 až 15 let před rozvojem mnohočetného myelomu. Pří­tomnost monoklonálního imunoglobulinu zjistil u 27 z 30 testovaných osob (90 %) [8]. Tyto 2 recentní studie prokazují, že vzniku mnohočetného myelomu předchází rozvoj MGUS. Zatím nebylo na větších souborech prokázáno, zda je také Waldenströmova makroglobulinemie vždy předcházena monoklonální gamapatií typu IgM, ale ze zkušeností víme, že tomu tak často je.

A to je důvodem, proč se těmto nemocným nabízí dlouhodobé sledování a proč se hodně pozornosti věnuje časné předpovědi transformace MGUS do symptomatického mnohočetného myelomu.

Epidemiologické údaje

Prevalence MGUS

Informace o četnosti MGUS můžeme čerpat z několika populačních studií, které proběhly v Evropě a v Severní Americe. Výsledky jsou samozřejmě vždy ovlivněny citlivostí biochemických metod, které byly použity a věkovým složením zkoumané populace. Pro přehlednost jejich výsledky uvádíme v tab. 1.

Pokud bychom očekávali stejnou, tedy 1% incidenci v ČR, tak by to byla populace čítající asi 100 000 obyvatel. Při znalosti počtu obyvatel ČR starších 50 let by byl odhad přesnější.

Pokud jsou jedinci s novým záchytem monoklonálního imunoglobulinu vyšetřeni, tak převážná většina z nich splňuje kritéria MGUS, u menší části je pak diagnostikován mnohočetný myelom, primární systémová AL-amyloidóza nebo Waldenströmova makroglobulinemie. Pouze u zlomku, obvykle do 5 % osob s přítomností monoklonálního imunoglobulinu, jsou diagnostikována jiná lymfoproliferativní onemocnění vycházející z řady B [2,11,12,14–20].

MGUS typu IgM a non-IgM

MGUS je zatím kategorizován jako jedna diagnóza. Z pohledu praxe a možného další vývoje je vhodné odlišovat 2 typy MGUS, lymfoplazmocytární (IgM-MGUS) a plazmocytární MGUS (non-IgM MGUS).

Přibližně 15–20 % ze všech monoklonálních gamapatií tvoří MGUS typu IgM, a ten má v kostní dřeni odpovídající lymfocytární či lymfoplazmocytární populaci buněk, u části z těchto osob dojde časem k transformaci do Waldenströmovy makroglobulinemie či jiné lymfoproliferace. Mnohočetný myelom typu IgM je velmi vzácný. U osob s monoklonálním imunoglobulinem typu IgM je při sledování třeba zaměřit se na jiné klinické projevy, než jsou osteolytická ložiska, protože vznik osteolytických ložisek u symptomatické Waldenströmovy makroglobulinemie či jiné lymfoproliferace je sice možný, ale spíše výjimečný.

Větší skupinu tvoří non-IgM monoklonální gamapatie s přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgG, IgA nebo jenom lehkých řetězců a zcela výjimečně typu IgD nebo IgE. Non-IgM typy monoklonálních imunoglobulinů jsou tvořeny plazmocyty a mají potenciál transformovat se do mnohočetného myelomu.

Monoklonální gamapatie tvořená pouze lehkými řetězci

Klasická definice MGUS vycházela z metody elektroforetického průkazu monoklonálního imunoglobulinu, tedy kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu [5,6]. Zavedením metody stanovení volných lehkých řetězců κ a λ vznikla nová jednotka, takzvaná MGUS z lehkých řetězců imunoglobulinů neboli light chain MGUS (LC-MGUS).

Je definována následovně:

• abnormální poměr volných lehkých řetězců κ a λ v séru
• zvýšení koncentrace převažujícího lehkého řetězce nad normu
• nepřítomnost monoklonálního těžkého řetězce

Prevalence LC-MGUS u osob starších 50 let je 0,8 %. Riziko transformace do maligní nemoci bylo 0,4–0,6 %/rok. Z hlediska transformace v myelom je prognóza osob s LC-MGUS příznivá, z hlediska funkce ledvin je jejich prognóza naopak nepříznivá. Poškození ledvin v nějaké formě bylo přítomno nebo se objevilo při sledování u 23 % z nich.

Osoby s LC-MGUS tvoří 19 % součtu MGUS + LC-MUGS, podobné procentové zastoupení mají i pacienti s light chain myelomem [13].

Při dostatečně intenzivní tvorbě klonálních lehkých řetězců κ nebo λ naplní alespoň část vyšetřovaných osob kategorie LC-MGUS kritéria kategorie „idiopatická Bence-Jonesova proteinurie“. Ta je definována elektroforetickým a denzitometrickým průkazem přítomnosti alespoň 0,5 g volných lehkých řetězců κ nebo λ, neboli Bence-Jonesovy bílkoviny ve vzorku moči za 24 hod [21,22].

Poměr osob se zvýšeným kreatininem mezi lidmi s Bence-Jonesovou proteinurií a klasickým MGUS byl 43 % vs 18 %. Také anémie byla častější u pacientů s Bence-Jonesovou proteinurií (42 %) oproti 16 % u pacientů s klasickým MGUS [21]. Pro monoklonální gamapatii typu lehkých řetězců není stanoven prognostický index. Pokud však poměr volných lehkých řetězců κ/λ je vyšší než 100 či menší než 0,01, tak se to považuje za vysoké riziko časné maligní transformace. Dalšími nepříznivými faktory pro light chain MGUS je snížená koncentrace imunoglobulinů a masivní nález volných lehkých řetězců v moči za 24 hod.

Osoby se zvýšeným rizikem výskytu MGUS

Zvýšený výskyt MGUS, 2–3krát oproti průměrné populaci, byl zjištěn u těch osob, které měly v první příbuzenecké linii někoho s mnohočetným myelomem či MGUS [23–25]. Dále vyšší riziko bylo u osob pracujících s pesticidy [26].

Zvýšené riziko bylo zjištěné také u lidí, kteří mají či měli některou z autoimunitních chorob, např. perniciózní anémii, ale také revmatoidní artritidu či Sjögrenův syndrom [27].

Diagnostika a diferenciální diagnostika stavů s přítomným monoklonálním imunoglobulinem

Monoklonální gamapatie nejistého významu typu IgG, IgA a monoklonální gamapatie tvořená pouze lehkými řetězci

Monoklonální gamapatii nejistého významu typu IgG a vzácněji IgA a monoklonální gamapatii tvořenou pouze lehkými volnými řetězci imunoglobulinů je nutno odlišit od mnohočetného myelomu dle přijatých kritérií. Kritéria všech monoklonálních gamapatií z roku 2010 shrnují tab. 2.1, 2.2 a 2.3 [28–32].

Zásadní parametr kritérií IMWG je počet plazmatických buněk, aniž by bylo uvedeno, zda je to výsledek z aspirátu či histologického hodnocení válečku kostní dřeně získaného trepanobiopsií. Ze zkušenosti víme, že v aspirátu kostní dřeně je díky naředění aspirované kostní dřeně periferní krví a díky nerovnoměrnému rozložení plazmocytů v kostní dřeni vždy menší počet plazmocytů, než nalezne patolog v histologickém hodnocení válečku kostní dřeně. Odborníci na cytologickou diagnostiku uvádějí, že počet plazmocytů při cytologickém hodnocení hodně závisí na provedení odběru a nátěru aspirátu kostní dřeně na sklíčko [33]. A tak může být při hodnocení aspirátu kostní dřeně pod 10 % plazmocytů, zatímco patolog již při hodnocení kostní dřeně stanoví jejich počet podstatně výše než 10 %. Tím chceme jen zdůraznit nutnost komplexního pohledu a neulpívání na dílčích vyšetřeních.

MGUS typu IgM

V případě monoklonální gamapatie typu IgM je odlišení MGUS typu IgM od asymptomatické formy Waldenströmovy makroglobulinemie na většině pracovišť možné pouze s pomocí trepanobiopsie. Pokud histologické vyšetření potvrdí infiltraci kostní dřeně malými lymfocyty, lymfoplazmocyty a plazmocyty, ať již ve formě difuzní, nebo intersticiální, či nodulární, s imunofenotypem, který odpovídá lymfoplazmocytárnímu lymfomu (Surface Ig⁺ CD5^- CD10^- CD19⁺ CD20⁺ CD23^-), tak je nutno stav hodnotit jako asymptomatickou, případně symptomatickou Waldenströmovu makroglobulinemii [34–37].

V případě IgM gamapatie nestačí pro odlišení MGUS typu IgM a asymptomatické či symptomatické formy Waldenströmovy makroglobulinemie aspirace kostní dřeně s pouhým cytologickým hodnocením kostní dřeně. Dle našich zkušeností ani flowcytometrie nevede vždy ke stanovení diagnózy. Ta v našich podmínkách zatím spočívá stále na histologickém a imunohistochemickém vyšetření válečku kostní dřeně získaného trepanobiopsií.

U Waldenströmovy makroglobulinemie nekoreluje na rozdíl od mnohočetného myelomu míra infiltrace kostní dřeně s koncentrací monoklonálního imunoglobulinu typu IgM, To je zřejmě způsobeno tím, že pro tuto nemoc je patognomická infiltrace klonálními lymfocyty, lymfoplazmocyty a plazmocyty ve variabilním poměru, přičemž produkce monoklonálního imunoglobulinu probíhá dominantně v klonálních plazmocytech.

Nicméně odlišení asymptomatické formy Waldenströmovy makroglobulinemie oproti MGUS typu IgM nemá žádnou další konsekvenci, takže je přijatelné odložit histologické vyšetření kostní dřeně na pozdější dobu, kdy budeme již z nějakých klinických důvodů uvažovat o symptomatické nemoci, neboli nemoci vyžadující léčbu a budeme potřebovat přesnou diagnózu.

Riziko progrese pro MGUS typu IgM lze odvodit z výsledků sledování 213 osob na Mayo Clinic. V průběhu sledování se MGUS u 29 (14 %) osob transformoval do lymfomu (Waldenströmovy makroglobulinemie). Kumulativní pravděpodobnost progrese byla 10 % po 5 letech, 18 % po 10 letech a 24 % po 15 letech, takže přibližně riziko transformace bylo 1,5 % za rok. Nezávislými prognostickými faktory pro progresi byla míra zvýšení koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgM a míra snížení albuminu při stanovení diagnózy.

Pokud bylo však splněno kritérium asymptomatické (doutnající) Waldenströmovy makroglobulinemie, tak bylo riziko transformace vyšší, 6 % v průběhu 1. roku, 39 % v průběhu prvních 3 let, 59 % v průběhu 6 let a 65 % v průběhu 10 let. Prognostickými faktory byly míra infiltrace kostní dřeně, koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgM a koncentrace hemoglobinu [38].

Jiné lymfoproliferace provázené přítomností monoklonálního imunoglobulinu

Přítomnost monoklonální gamapatie je často popisována u lymfoproliferativních chorob vycházejících z B linie [39]. Nejčastěji je monoklonální imunoglobulin přítomný u těchto lymfoproliferací: chronická B-lymfocytární leukemie, lymfom marginální zóny, folikulární lymfom, lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma), difuzní velkobuněčný B lymfom, ale také angioimunoblastický T buněčný lymfom. V těchto případech však bývá monoklonální imunoglobulin nejčastěji typu IgM [39].

Chceme upozornit na relativně častější souběh mnohočetného myelomu a chronické B-lymfocytární leukemie (B-CLL). Občas se vyskytnou nemocní, sledovaní pro asymptomatickou formu B-CLL léčení pro bolesti zad analgetiky, u nichž se opožděně prokáže souběžná přítomnost mnohočetného myelomu s mnohočetnými osteolytickými ložisky. U pacientů s chronickou B-lymfocytární leukémií mohou být přítomné klonální volné lehké řetězce κ nebo λ a mohou být příčinou anurie po nevhodném nitrožilním podání kontrastní látky. Přítomnost volných lehkých řetězců je u chronické lymfatické leukemie považována za nepříznivé prognostické znamení [40].

Obecně však platí, že u nízce agresivních lymfoproliferací bývá výskyt monoklonálního imunoglobulinu častější než je tomu i velmi agresivních lymfoproliferací. Občas může být přítomna nízká koncentrace monoklonálního imunoglobulinu u nemocných hyperkalcemií a s vysoce agresivním lymfomem.

Choroby asociované s monoklonálním imunoglobulinem

Monoklonální imunoglobulin ve většině případů nepoškozuje svého nositele vazbou na určité orgány či tkáně. K tomu dochází pouze u minority osob s přítomností monoklonálního imunoglobulinu. Nejznámějším důsledkem poškození tkání monoklonálním imunoglobulinem, přesněji řečeno, volnými lehkými řetězci imunoglobulinů, je AL-amyloidóza, při níž dochází k tvorbě lineárních depozit lehkých řetězců ve formě amyloidu.

Podobnou, ale ještě vzácnější chorobou, jsou neamyloidová depozita lehkých řetězců (light chain deposition disease), u těchto chorob dochází k ukládání lehkých řetězců v orgánech (ledviny, srdce) ve formě amorfních depozit.

K poškození tkání dochází také v případech, v nichž má imunoglobulin charakter kryoglobulinu. Tyto výše uvedené nemoci bychom mohli klasifikovat jako poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem díky jeho fyzikálních vlastnostem.

K poškození však může dojít také vazbou monoklonálního imunoglobulinu na určité antigeny. Dobře prokazatelné je poškození typu anémie s chladovými aglutininy (cold aglutinin disease), což způsobují obvykle imunoglobuliny typu IgM. Velmi nepříjemnou komplikací je poškození nervů vazbou monoklonálního imunoglobulinu na antigeny nervových vláken, tzv. neuropatie, způsobená monoklonálním imunoglobulinem [41], nebo monoklonálním imunoglobulinem způsobený pemphigus, tzv. IgA pemphigus. Všechny tyto stavy odvisí od biologických a fyzikálních vlastností monoklonálního imunoglobulinu a nezávisí na formě plazmocelulární proliferace, která jej produkuje. V případě, že biologická aktivita plazmocelulární proliferace je benigní, jako při MGUS, a přitom monoklonální imunoglobulin poškozuje organizmus, nazýváme tyto stavy speciálními termíny a řadíme je do skupiny zvané „monoclonal imunoglobulin releated disorders“ čili nemoci způsobené monoklonálním imunoglobulinem. Nejčastější zástupce uvádí tab. 3, v literární databázi Medline lze však nalézt i další vzácně se vyskytující.

Častější přítomnost monoklonálního imunoglobulinu u některých chorob

Zvýšená prevalence monoklonálního imunoglobulinu bez jasné evidence patologické role monoklonálního imunoglobulinu byla popsána u chorob pojiva (revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom) [42], systémový lupus erythematodes, skleroderma, polymyositis a u Bechtěrevovy nemoci [43]. Dále se popisuje zvýšená prevalence monoklonální gamapatie u pacientů s hepatitidou C a smíšenou kryoglobulinemií [44].

Monoklonální imunoglobulin je častěji detekován u osob s HIV, než je tomu u osob bez přítomnosti HIV infekce [45]. Stejně tak u pacientů po transplantaci orgánů je vyšší výskyt monoklonálního imunoglobulinu [46].

Také u hematologických autoimunitních chorob je častější přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (získaná von Willebrandova choroba, lupus anticoagulans, perniciózní anémie, pure red cell aplasia) [47].

Riziko transformace MGUS v mnohočetný myelom

Osoby s MGUS typu IgG a IgA mají zvýšené riziko vzniku mnohočetného myelomu oproti průměrné populaci. V případě MGUS typu IgM zase zvýšené riziko vzniku Waldenströmovy makroglobulinemie a výjimečně jiných typů lymfoproliferativních chorob. Může vzniknout i myelom typu IgM, ale ten je velmi vzácný, podstatně vzácnější než Waldenströmova makroglobulinemie.

Kumulativní riziko progrese do myelomu či jiné maligní lymfoproliferace se samozřejmě bude v každém sledovaném souboru lišit. Kyle v roce 2002 popsal 10 % transformací v průběhu 10 let, 21 % transformací v průběhu 20 let a 26 % transformací v průběhu 25 let [12].

Celkové riziko progrese vychází na 1 % ročně [47,48].

Poslední zhodnocení rizika ze souboru Mayo Clinic uvádí na 17 % transformací v průběhu 10 let, 34 % transformací v průběhu 20 let a 39 % transformací v průběhu 25 let [49]. Jedinci s MGUS typu IgA a IgM mají vyšší riziko progrese než jedinci s monoklonálním imunoglobulinem typu IgG [12,50]. I další studie jen potvrdily, že IgA MGUS je spojen s vyšším rizikem transformace než ostatní typy [51–53].

Studie také potvrdily asociaci mezi koncentrací monoklonálního imunoglobulinu a rizikem transformace. Relativní riziko transformace po 10 letech bylo 6 % při koncentraci MIg do 5 g/l, 7 % při koncentrace MIg do 10 g/l, 11 % při koncentrace MIg do 15 g/l, 20 % při koncentraci MIg do 20 g/l, 24 % při koncentraci MIg do 25 g/l a 34 % při koncentrace MIg do 30 g/l [12].

Dále bylo prokázáno, že míra infiltrace kostní dřeně plazmocyty také souvisí s mírou rizika [50]. Stejně tak zvýšená angiogeneze v kostí dřeni zvyšuje míru rizika [54,57]. Zvýšený počet cirkulujících plazmocytů také znamenal zvýšení rizika transformace [55,56].

Z dalších výsledků, které mají nepopiratelnou prognostickou informaci, je celotělové MR skeletu. Jedinci s četnými fokálními ložisky ve skeletu při celotělovém MR zobrazení mají kratší interval do transformace než jedinci bez tohoto nálezu [58].

Mayo Clinic prognostický index pro MGUS

Zvýšená koncentrace monoklonálních lehkých řetězců κ či λ bývá přítomna u 31 % osob s přítomnou kompletní molekulou monoklonálního imunoglobulinu, ve 21 % typu κ a 10 % typu λ. Pouze abnormální poměr κ a λ řetězců byl potvrzen u 33 % osob s MGUS [12]. Riziko transformace bylo signifikantně vyšší u osob majících v séru kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu a k tomu navíc abnormální poměr FLC κ/λ, než u osob s normálním poměrem κ/λ [59].

Na základě těchto faktů byl navržen jednoduchý stratifikační model pro míru rizika, který zohledňuje 3 rizikové faktory uvedené v tab. 4.

Asi jen 30–40 % jedinců s MGUS má snížené koncentrace polyklonálních imunoglobulinů [12,51,60], zatímco u myelomu je snížená koncentrace polyklonálních imunoglobulinů u více než u 90 % pacientů s myelomem [61].

Zajímavé je, že imunoparéza (snížení koncentrace funkčních – polyklonálních – gamaglobulinů v séru) neměla v některých studiích prediktivní hodnotu. Nové poznatky toto však mírně mění. Bylo flowcytometricky prokázáno, že suprese neklonálních plazmocytů v kostní dření je nepříznivý prognostický faktor, a že toto snížení počtu neklonálních plazmocytů způsobuje sníženou koncentrací polyklonálních imunoglobulinů.

Když byla použita nová metodika k vyhodnocování suprese funkčních (polyklonálních) imunoglobulinů (metoda stanovení párů těžkých a lehkých řetězců), tak prokázal Pika v roce 2012 a později další, že suprese alternativního páru imunoglobulinu koreluje s mírou rizikovosti MGUS výrazněji, než suprese hladin polyklonálních imunoglobulinů, a tedy že suprese nepostiženého imunoglobulinu je další nezávislý rizikový faktor [62–64].

A zatím nebyly definovány cytogenetické změny, které by měly prognostický význam vzhledem k riziku transformace.

MGUS se stabilní nebo kontinuálně vzrůstající koncentrací monoklonálního imunoglobulinu

Španělská myelomová skupina sledovala 359 osob s MGUS. Když se v průběhu 3letého sledování neustále zvyšovala koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, tento typ MGUS nazvali „evolving MGUS“ čili vyvíjející se MGUS. Když byla stabilní koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, tak tuto situaci označili jako „non-evolving MGUS“, čili nevyvíjející se MGUS. Pouze 29 z uvedeného souboru splnilo kritéria evolving MGUS. Po 10letém sledování zjistili transformaci do myelomu u 55 % osob s evolving typem MGUS a jen u 10 % non-evolving typem MGUS. Po 20 letech došlo k transformaci 80 % evolving typů MGUS a jen u 13 % non-evolving typů MGUS [65]. Protože díky dlouhodobě narůstající koncentraci monoklonálního imunoglobulinu je zde evidentní přechod MGUS přes asym­ptomatický myelom do symptomatického myelomu, tak někteří autoři navrhli pro tento typ MGUS název časný mnohočetný myelom (early myeloma) [65].

Multiparametrická průtoková cytometrie

Další prognostická kritéria pro progresi byla založena na multiparametrické průtokové cytometrii kostní dřeně a stanovení poměru klonálních ku neklonálním plazmocytům v kostní dřeni [66,67]. Zavedení těchto kritérií však vyžaduje erudované flowcytometrické pracoviště, a proto se jim nedostalo tak širokého uplatnění, jako jednodušším kritériím z Mayo Clinic.

Další rizika provázející jedince s MGUS

Zvýšené riziko vzniku osteoporózy a patologických kostních fraktur

Osoby s MGUS mají sníženou kostní denzitu ve srovnání se stejně starou populací. To vysvětluje zvýšené riziko fraktur u jedinců s MGUS. Melton uvádí 2,7krát zvýšené riziko fraktury ve srovnání s průměrnou populací a podobně i další citované práce [68–72]. Vysvětluje se to zvýšenou aktivitou osteoklastů a abnormálně vysokou intenzitou resorpce kostí [73,74]. Populační studie potvrdily, že u osob s MGUS je vyšší výskyt fraktur obratlů, fraktur krčku femuru a vyšší výskyt osteoporózy [75–77]. Proto je u osob s MGUS zvýšená prevalence osteoporózy 3,6 %, zatímco u osob bez MGUS je pouze 2,0 % [78]. U pacientů s již vzniklou osteoporotickou frakturou dosahuje prevalence monoklonální gamapatie dokonce 15 % [79]!

Tato fakta jsou důvodem pro vyšetření kostní denzity a pro včasné zahájení odpovídající anitresorpční či antiosteoporotické léčby u jedinců s prokázanou osteoporózou.

Zvýšené riziko tromboembolizmu

Další studie popisují zvýšené riziko venózního tromboembolizmu u osob s MGUS [80,81]. Kristenson v roce 2008 uvedl, že riziko tromboembolizmu bylo u pacientů s MGUS vyšší 3,3krát ve srovnání s průměrnou populací [82]. A podobně zvýšené riziko potvrdili i další [83]. Ale v medicíně často nevychází fakta jednoznačně, a tak je k dispozici i práce nepotvrzující zvýšené riziko tromboembolizmu [75].

Zvýšené riziko infekcí

Dle velké populační studie obsahující 5 326 lidí s MGUS a 20 161 kontrolních osob bylo zjištěno, že riziko bakteriální infekce je u osob s MGUS 2krát zvýšené. Příčinou je snížení tvorby funkčních imunoglobulinů a byl i prokázán snížený počet CD4⁺ a CD8⁺ T buněk ve srovnání s osobami bez MGUS [84].

Riziko vzniku dalších maligních chorob

Jedinci s MGUS mají zvýšená také další rizika, např. vznik myelodysplastického syndromu. Riziko vzniku MDS mají osoby s MGUS 2,4krát vyšší než průměrná populace [85].

MGUS a transplantace solidních orgánů

Považovat či nepovažovat monoklonální gamapatii nejistého významu za rizikový faktor při rozhodování o provedení transplantace některého z orgánů? Na toto téma je málo analýz. Největší z nich hodnotila 1 593 pacientů po transplantaci některého orgánu s následující imunosupresivní léčbou. Autoři svoji analýzu uzavírají konstatováním, že přítomnost monoklonální gamapatie nepředstavuje kontraindikaci orgánové transplantace a proto ani není nutné po přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu před transplantací cíleně pátrat. Pokud je monoklonální imunoglobulin při MGUS nalezen, nepředstavuje kontraindikaci [86]. I ostatní autoři se shodují na tom, že MGUS nepředstavuje riziko pro provedení orgánové transplantace [87–89].

Nicméně je třeba intenzivním vyšetřením potvrdit, že se jedná o MGUS, a nikoliv o mnohočetný myelom.

Zvýšený výskyt neuropatií u osob s MGUS

U 10 % pacientů s prokázanou neuropatií se podaří prokázat přítomnost monoklonálního imunoglobulinu, což je podstatně vyšší frekvence, než v běžné populaci. A vyšší výskyt neuropatií mezi osobami s MGUS byl prokázán i v populační studii [75].

Polyneuropatie je nejčastěji (v 60 %) asociována s monoklonálním imunoglobulinem typu IgM, ve 30 % s monoklonálním imunoglobulinem typu IgG a jen v 10 % s monoklonálním imunoglobulinem typu IgA.

U pacientů s neuropatií a monoklonálním imunoglobulinem typu IgM byl prokázány protilátky proti glykoproteinům myelinu. Tuto protilátkovou aktivitu se však nedaří prokazovat u neuropatií při monoklonálním imunoglobulinu typu IgG anebo IgA. Léčba neuropatie při monoklonální gamapatii je zatím málo uspokojivá, i když se postupuje dle publikovaných doporučení [90].

Vliv MGUS na celkové přežití

Ve studii z Mayo Clinic (USA) měli osoby s prokázaným MGUS průměrné přežití 8,1 roku, zatímco odpovídající populace bez MGUS měla přežití 11,8 roku. Nedlouhé přežití obou skupin souvisí s vyšším věkem osob při stanovení diagnózy MGUS, neboť jak známo, čím vyšší věková kategorie, tím vyšší incidence MGUS. Příčinou zvýšené mortality není jenom transformace v mnohočetný myelom a další maligní lymfoproliferativní nemoci, ale také zvýšený počet úmrtí na myeloidní malignity, solidní tumory, bakteriální infekce, nemoci srdce, jater a také nádory a záněty ledvin [12].

Vyšetření u jedinců se zjištěným MGUS

Rozsah vstupního vyšetření v závislosti na rizikových faktorech

MUGS může být zjištěn buď v rámci preventivního vyšetření u zcela zdravých osob, nebo při cíleném vyšetření u zdravé osoby se zvýšenou sedimentací erytrocytů či z dalších klinických důvodů. Pokud se prokáže přítomnost monoklonálního imunoglobulinu, je vhodné doplnit celé spektrum laboratorních vyšetření proveditelných z periferní krve a vlastně stanovit tak míru rizikovosti MGUS Vhodný rozsah vstupních laboratorních vyšetření je uveden v tab. 5.

Rozhodnutí, zda provádět vyšetření kostní dřeně, se pak odvíjí od míry rizikovosti nemocného, u osob s nejnižším rizikem není nezbytné, u jedinců se středním a vyšším rizikem je vyšetření kostní dřeně obligátní.

Riziko průkazu více než 10 % plazmocytů v kostní dřeni a riziko nálezu osteolýzy při nízkých koncentracích monoklonálního imunoglobulinu (do 5 g/l, do 10 g/l a do 15 g/l) zobrazuje tab. 6.

Ale i u pacienta s velmi nízkou koncentrací monoklonálního imunoglobulinu je nutné provést vyšetření kostní dřeně, pokud je přítomna nějaká nevysvětlená odchylka od normy, např. anémie, nebo zhoršená funkce ledvin, nebo hyperkalcemie, anebo osteolytické ložisko či osteoporóza.

Rozhodnutí o rozsahu zobrazovacích vyšetření se odvíjí od typu monoklonálního imunoglobulinu. V případě monoklonálního imunoglobulinu typu IgG, IgA a volných lehkých řetězců je zobrazení skeletu nezbytné jen v případech středního a vysokého rizika transformace v mnohočetný myelom anebo, když vyšetřovaná osoba má bolesti páteře či dlouhých kostí.

V případě monoklonálního imunoglobulinu typu IgM se zobrazovací metody zaměřují spíše na přítomnost lymfadenopatie a organomegalie než na hledání osteolytických ložisek, protože mnohem pravděpodobnější je transformace do Waldenströmovy makroglobulinemie či jiné lymfoproliferace než do mnohočetného myelomu typu IgM. Výjimečně ale mohou být osteolytická ložiska mohou být také u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií. U všech lidí s MGUS by se měla vyšetřit kostní denzitometrie [91–93].

Monitorování

Cílem monitorování je včas odhalit transformaci v maligní chorobu, dříve než způsobí těžké poškození organizmu a včas podat léčbu. Velmi důležité je zjištění, že u 10 % osob v průběhu sledování sice zůstává stabilní koncentrace kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu v séru, ale jako první signál transformace do symptomatického myelomu se začne zvyšovat koncentrace volného lehkého řetězce λ či κ. Celkem u 54 z 520 sledovaných osob došlo k transformaci v symptomatický mnohočetný myelom a tuto transformaci signalizovaly zvyšující se hladiny klonálního volného lehkého řetězce λ nebo κ v séru při stabilní koncentraci kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu v séru. Tento fenomén nazvali FLC-escape [92]. Je to alternativa již dávno popsanému fenoménu „Bence Jones escape“, což bylo pojmenování pro progresi nemoci při sice stabilní koncentraci kompletní molekuly monoklonálního imunoglobulinu v séru, ale zvyšující se odpadů Bence-Jonesovy bílkoviny neboli volných lehkých řetězců, kdy se objevila nová lytická kostní ložiska, anémie, nebo renální insuficience při vzestupu produkce volných lehkých řetězců [93].

Proto je důležité sledovat nejen laboratorní testy, ale také si všímat potíží nemocného a klinicky jej vždy vyšetřit. Frekvence kontrol v 1. roce bývá po 3–4 měsících. Teprve po roce sledování a vyhodnocení vývoje monoklonálního imunoglobulinu lze doporučit pro osoby s nejnižším rizikem (viz tab. 5) prodloužení intervalu kontrolu kontrol až na 1–2 roky v případě absence jakýchkoliv zdravotních potíží [29,94]. Sledované jedince je však nutné poučit, aby v případě jakéhokoliv nového zdravotního problému ihned přišli k vyšetření, jehož cílem je najít odpověď na otázku, zda nový zdravotní problém má či nemá souvislost s monoklonální gamapatií.

Pokud je přímen monoklonální IgG ve vyšší koncentraci než 15 g/l, nebo jde o monoklonální imunoglobulin typu IgA či IgM, nebo pokud je abnormální poměr FLC, tak se doporučuje ponechat intervaly kontrol po 1. roce v 6měsíčních intervalech. Při delších intervalech je riziko pozdního rozpoznání transformace v symptomatický mnohočetný myelomu. Názory na intervaly kontroly jistě kolísají, jako vhodnou orientaci považujeme doporučení pro sledování zveřejněné International Myeloma Working Group (IMWG) z roku 2010 a European myeloma network z roku 2014, uvedené v tab. 7 [29,94]. Vzhledem k četnější osteoporóze u všech lidí s MGUS se doporučuje při stanovení diagnózy i vyšetření kostní denzity a její opakování v závislosti na výsledku prvního vyšetření [91].

Kontrolní zobrazovací vyšetření

Kontrolní zobrazovací vyšetření se doporučuje provádět pouze v případech, když si sledovaný jedinec stěžuje na nové bolesti či uvádí jiné příznaky, jejichž původ by mohl být v postižení skeletu anebo v případech, v nichž je velmi nápadný vzestup koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, který by mohl odpovídat transformaci. Při vzniku nových kostních bolestí, které by mohly odpovídat vzniku osteolytických ložisek, by se při negativním nálezu na snímcích skeletu měla provést i další senzitivnější vyšetření [95].

RTG snímky

Klasickým vyšetřením je předozadní a boční snímek lebky, snímek krční, hrudní a bederní páteře, snímky femorů a humerů, snímek hrudníku zaměřený na žebra a lopatky a snímek pánve. Fakt je, že osteolytické ložisko se stane zřetelným až po vymizení nejméně 30 % kostní substance v objemu ložiska [95].

Zobrazení magnetickou rezonancí

Zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) je metoda, která zobrazuje změny v kostní dřeni. Ložiska myelomových buněk v kostní dřeni lze excelentně zobrazit pomocí magnetické rezonance, nicméně podobný MR obraz mohou vyvolat i jiné změny v kostní dřeni, takže změny signálu v oblasti kostní dřeně nemají vždy jednoduchou interpretaci [95]. Změny signálu při MRI vyšetření způsobují třeba i hemangiomy ve skeletu. Patologický signál v oblasti kostní dřeně detekuje infiltraci kostní dřeně mnohočetným myelomem, ale nevypovídá o tom, zda v ložisku s patologickým signálem již vznikla či nevznikla osteolýza [95].

Jedinci s asymptomatickým myelomem a abnormálním nálezem na MRI skeletu měli medián intervalu do přechodu v symptomatický myelom 16 měsíců, zatímco jedinci s asymptomatickým myelom a normálním MR zobrazením měli medián intervalu do přechodu v symptomatický myelom 43 měsíců [96]. Mariette prokázal, že ze 17 osob s asymptomatickým myelomem a s abnormálním MR obrazem progredovalo do symptomatického myelomu 8 z nich při mediánu sledování 25 měsíců [97].

Podobně Hillengass publikovat zkušenosti s celotělovým MR skeletu u jedinců s MGUS. Medián sledování byl 4,8 roku. Prokázal, že patologický obraz kostní dřeně je negativním prognostickým faktorem [98]. Výše uvedenými fakty chceme ilustrovat obtížnost interpretace MR nálezu a fakt, že drobná změny signálu v kostní dřeni neznamená již osteolýzu, i když je možná. Informaci, zda v oblasti patologického signálu je již jasná osteolýza, poskytne CT cílené zobrazení, jak ilustrují publikované obrázky.

Prognóza nemocného se však zásadně negativně změní, pokud MR již prokáže extramedulární propagaci myelomu třeba intraspinálně či extraspinálně.

Zobrazení magnetickou rezonancí se považuji za obligátní při předpokládané diagnóze solitárního plazmocytomu, pro vyhodnocení bolestivého místa skeletu k detekci mimokostního šíření plazmocelulárního infiltrátu, při podezření na míšní kompresi a případně k odlišení komprese obratle na základně prosté osteoporózy od komprese obratle při infiltraci myelomem.

CT zobrazení skeletu

CT zobrazení velmi přesně detekuje změny struktury hydroxyapatitové struktury kosti a ze všech vyšetření nejlépe odhaluje osteolýzu. Používá se tedy cíleně na suspektní části skeletu, kde klasický RTG snímek neprokázal osteolýzu [95].

Nízkodávkové celotělové CT

Nové CT přístroje umožnují celotělové CT zobrazení s nížší dávkou záření, takzvané low dose whole body CT. Toto vyšetření se zvažuje jako alternativa klasického snímkování skeletu. Tato metoda mnohem citlivěji odhaluje osteolytická ložiska ve skeletu ve srovnání s klasickými RTG snímky. Další výhodou je rychlost provedení a podstatně menší manipulace ve srovnání s klasickým RTG. Nevýhodou je přece jenom o něco větší celková dávka záření ve srovnání s klasickým snímkováním [99,100].

PET-CT vyšetření

PET-CT zobrazení přináší informace jak o struktuře hydroxyapatitové části skeletu – tedy o rozvoji osteolytických ložisek díky low dose CT komponentě vyšetření, tak informuje o aktivitě patologických infiltrátů ve skeletu i mimo něj díky PET komponentě vyšetření. Někdy PET-CT detekuje další, zatím zkryté nádorové onemocnění [101,102].

Přínos jednotlivých vyšetření ukazují obr. 1–4, jejich přednosti shrnuje tab. 8.

Kostní denzitometrie u osob s MGUS

Kostní denzitometrie se v případně průkazu osteoporózy doporučuje v 2letých intervalech, v případně neprokázání osteoporózy považují autoři za vhodné udělat kontrolní kostní denzitometrii po 5 letech [91].

Přínos sledování

Důkaz, že je opravdu sledování přínosem, byl zveřejněn teprve v roce 2013 na sjezdu Americké hematologické společnosti. V rámci švédské studie bylo sledováno 14 798 osob s mnohočetným myelomem diagnostikovaným v letech 1976–2005. Z toho u 394 pacientů předcházela diagnóza MGUS. Medián celkového přežití byl delší u pacientů, u nichž předcházelo sledování pro MGUS. Pacienti dříve sledovaní pro MGUS měli po transformaci do myelomu přežití s mediánem 2,8 roku; (95% CI 2,6–3,3). Pacienti, u nichž byl myelom diagnostikován až při symptomech, bez toho, že by se dříve u nich vědělo o přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu, měli přežití kratší, medián byl jen 2,1 roku (95% CI 2,1–2,2). Zdůrazňujeme, že se jednalo o populační studii, do níž byli zařazeni naprosto všichni diagnostikovaní nemocní, tedy i nemocní velmi staří, což vysvětluje, proč jsou mediány přežití kratší, než je obvyklé z klinických studií, které reportují přežití skupin pacientů vybraných dle vstupních kritérií studie, takže selektované populace.

Tato švédská studie prokázala, že předchozí znalost přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu a pravidelné sledování vede i k lepším výsledkům léčby při transformaci v mnohočetný myelom. Švédští autoři proto navrhují zvážit screening přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu u osob starších 50 let [103].

Podobně kolektiv autorů z Mayo Clinic analyzoval dopad optimálního sledování osob s MGUS na časnost záchytu a prognózu. Při rozdělení nemocných do skupiny optimálně sledované a neoptimálně sledované nenalezli žádný rozdíl v celkovém přežití [104].

Asymptomatický myelom

Prognostický index pro asymptomatický myelom

Osoby s asymptomatickým myelomem nemají žádné potíže jako osoby s MGUS a do konce roku 2013 platilo, že mimo klinické studie není v této skupině indikována protimyelomová léčba. Pro pacienty s asymptomatickým myelomem platí vše, co bylo uvedeno o jedincích s MGUS, pouze jejich riziko přechodu v symptomatický mnohočetný myelom je vyšší.

Pro stanovení diagnózy asymptomatického (doutnajícího) myelomu je dostačující, pokud je koncentrace monoklonálního imunoglobulinu rovna 30 g/l a vyšší, anebo pokud v kostní dřeni je nalezeno 10 % plazmocytů a více. Riziko transformace v symptomatický myelom se dále navyšuje, pokud jsou splněny obě dvě podmínky a pokud jsou navíc přítomny mimo kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu i volné lehké řetězce κ nebo λ. Z těchto 3 parametrů byl vytvořen jednoduchý prognostický index pro odhad rizika transformace v symptomatický mnohočetný myelom [105], tak jak jej uvádí tab. 9. Pro průkaz kostních ložisek se dnes upřednostňuje při podezření plynoucí z anamnézy provést i při normálním RTG nálezu cílené MRI, případně celotělové MRI, či low-dose CT skeletu a v případě, že tato vyšetření nestačí zodpovědět položenou otázku, tak PET-CT vyšetření.

Uvedený index však neumožní identifikovat ty nemocné, u nichž by byla vhodná léčba. Při zvýšení hranice počtu plazmatických buněk v kostní dřeni nad 60 % byla definována podskupina pacientů s doutnajícím myelomem, v níž u 95 % osob došlo k progresi do symptomatického myelomu do 2 let [106,107].

Jedním z jistých známek progrese asymptomatického myelomu do symptomatického je také klesající koncentrace hemoglobinu [108].

Vyčlenění vysoce rizikové skupiny vhodné k léčbě

Koncem roku 2013 byl na sjezdu Americké hematologické společnosti (ASH) zveřejněn a později publikován in extenso revoluční názor autorů z Mayo Clinic, který mění předchozí pohled na asymptomatický myelom a vyčleňuje z něj velmi malou podskupinu s vysokým rizikem transformace v průběhu 2 let, u níž doporučují zahájit standardní léčbu myelomu. A tendo názor byl zveřejněn sjezdu Evropské hematologické společnosti v Miláně v roce 2014.

U pacientů s asymptomatickým (doutnajícím) myelomem, u nichž nejsou přítomny žádné klinické známky odpovídající těm, které jsou shrnuty v akronymu CRAB, a kteří mají jeden či více z níže uvedených rizikových faktorů, doporučují podat léčbu jako u klasického symptomatického myelomu:

• pacientům, kteří mají v kostní dřeni přítomno 60 % a více plazmocytů, kteří mají 90% riziko progrese do 2 let
• pacientům, u nichž je poměr volného lehkého řetězce κ/λ 100 a více, nebo 0,01 a méně. Zde je riziko 80% riziko progrese do 2 let
• pacientům, u nichž celotělové MRI vyšetření prokázalo více než 1 fokální ložisko v axiálním skeletu, přičemž autoři považují PET-CT vyšetření jako vhodnou alternativu celotělového MRI, zde je 70% riziko progrese do symptomatického myelom do 2 let, a proto se autoři domnívají, že pro tyto nemocné je výhodnější léčbu podat, než je dále sledovat [109]

Ostatní pacienty, spadající do kategorie asymptomatického myelomu, doporučují zatím sledovat, případně zařadit do klinických studií testujících přínos léčby u těchto jinak zdravých osob.

Při sledování a hodnocení, zda se jedná o symptomatický či asymptomatický myelom, je však nutné nezaměřit se pouze na příznaky označené akronymem CRAB, ale i na případné vzácnější příznaky mnohočetného myelomu, které mohou být také indikací k zahájení léčby (příznaky spinální komprese, či komprese průběhu nervu případnou expanzí extramedulárního myelomu, hyperviskózní syndrom, AL-amyloidóza při mnohočetném myelomu, koagulační poruchy ať již ve formě krvácivé, tak ve formě tromboembolické, systémové příznaky jako horečka nejasné etiologie, úbytek hmotnosti, časté bakteriální infekce – více než 2 závažné bakteriální infekce v průběhu posledních 12 měsíců, symptomy kryoglobulinemie). Při sledování pacientů a rozhodování, zda splňuje kritéria symptomatického či asymptomatického myelomu, je třeba proto nesoustředit se pouze na splnění kritérií CRAB, ale vnímat, zda nejsou přítomny i jiné klinicky závažné symptomy mnohočetného myelomu [110].

Očekávaný vývoj

Víme, že pokročilý symptomatický myelom je stále řazen do skupiny převážně nevyléčitelných nemocí a ani nové léky s tím nic zásadního neudělaly, i když prodloužily průměrné přežití pacientů a zvýšily míru léčebné odezvy i jejich hloubku.

A tak je pochopitelné, že se výzkumné týmy se snaží zjistit, zda nebudou lepší výsledky, když se podá léčba ještě před rozvinutím symptomatické choroby s nevratným poškozením orgánů. Znamená to podat léčbu ještě v době asymptomatického myelomu, kdy se osoby s touto odchylkou cítí zcela zdravé a chtějí žít plnohodnotný život. Znamená to dát jim na jedné straně naději, že se choroba nikdy neprobudí a na straně druhé je zatížit nežádoucími účinky léčby v době, kdy nepociťují žádné zdravotní potíže.

Kolektiv z Mayo Clinic již definoval podskupinu z jednotky zvané asymptomatický myelom, když již je indikováno zahájení léčby. Domníváme se, že je vhodné, aby kritéria vysoce rizikového asymptomatického myelomu byla ověřena i dalšími pracovními skupinami, než budou přijata jako standardní indikace k léčbě.

Četné klinické experimentální studie jdou ještě dále a nabízejí léčbu naprosto všem osobám s asymptomatickým myelomem. Zda tento postup bude přínosem, se ale dozvíme až za více let, protože argumentem pro podobný postup nemůže být jen délka trvání remise a míra léčebné odezvy, ale hlavním argumentem musí být srovnání celkového přežití u osob se zahájenou léčbou v době asyptomatického myelomu s celkovým přežitím při oddálení zahájení léčby až při symptomech nemoci. Tato otázka byla samozřejmě již řešena dříve v době, kdy byla k dispozici jen klasická cytostatika, a výsledkem bylo, že časné zahájení léčby neprodloužilo celkové přežití. Z toho bylo odvozeno současné pravidlo, zahajovat léčbu mnohočetného myelomu až jsou zřetelné symptomy nemoci [97].

Autoři současných studií testují, zda toto pravidlo z doby klasických cytostatik ztratilo svoji platnost v době nových velmi účinných léčiv.

Závěry pro praxi

• Vyšetření přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu a jeho koncentrace a vyšetření koncentrace volných lehkých řetězců κ a λ v séru je nutné u každé nejasné bolesti páteře a jiných kostí, při poškození funkce ledvin, při zvýšené celkové bílkovině nad normu a při jakýchkoliv zdravotních problémech, u nichž neznáme příčinu.
• Prokázaný monoklonální imunoglobulin je důvodem k došetření na odborném hematologickém pracovišti a obvykle i k dalšímu sledování vývoje jeho koncentrace s cílem odhalit včas transformaci v maligní onemocnění. Intervaly sledování se upřesní dle prognostických znaků.
• V případě, že se neprokáže maligní onemocnění, ale prokáže se poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem, je také indikována léčba podobně jako u mnohočetného myelomu.
• Při zjištění monoklonální gamapatie nejistého významu je doporučeno provést také vyšetření denzity kostí metodou DEXA a její sledování, protože osoby s MGUS mají zvýšené riziko vzniku osteoporózy.
• Do roku 2013 platilo pravidlo, že osoby s monoklonální gamapatií a osoby s asymptomatickým myelomem nedostávaly žádnou protimyelomovu léčbu. V roce 2014 byla ze skupiny osob s asymptomatickým myelomem vyčleněna podskupina s vysokou pravděpodobností transformace v mnohočetný myelom v průběhu dalších 2 let. Pokud se tato prognostická kritéria potvrdí i další pracovní skupiny, stanou se indikací k podání léčby.

Text byl vytvořen v souvislosti s následujícími granty: NT13190–3/2012, NT14310–3/2013, NT12215–4/2011 NT 12215–4/2011, NT12215, MZ ČR-RVO (FNBr, 65269705) a dále OP VaVpl – RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101, MZ ČR -RVO (MOÚ 00209805), MUNI/A/0830/2013, NT12130 a NT 14575.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

z.adam@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 11. 3. 2014

Přijato po recenzi 30. 6. 2014