Brugada syndrom

Brugada syndrom (BrS) je spolu se syndromem dlouhého intervalu QT jedním z nejčastěji diagnostikovaných geneticky podmíněných arytmogenních syndromů. Jde o primární poruchu elektrické srdeční činnosti projevující se elevací úseku ST v pravém prekordiu. BrS je zodpovědný za více než 4 % všech případů náhlé smrti a až za 20 % případů náhlé smrti u pacientů bez strukturálního poškození srdce. V roce 1998 byly u pacientů s BrS identifikovány první mutace v genu kódujícím strukturu sodíkového kanálu v srdci. Dnes je již známo několik set mutací v minimálně 8 genech spojených s rozvojem tohoto syndromu. U mnoha z nich jsou podrobně známy důsledky pro funkci postižených srdečních iontových kanálů, případně, díky využití matematického modelování, i pravděpodobné důsledky dysfunkce kanálů pro srdeční elektrofyziologii jako celek. Přes intenzivní studium mnoha vědeckých týmů a formulaci několika hypotéz však doposud nebyly patofyziologické mechanizmy vzniku arytmií u BrS plně objasněny. Tato přehledová práce podává aktuální přehled klinických projevů, patofyziologie, diagnostiky a léčby BrS.

Klíčová slova:
Brugada syndrom – arytmie – arytmogeneze – mutace

Úvod

Brugada syndrom (BrS) byl poprvé popsán v roce 1992 jako primární porucha elektrické srdeční činnosti projevující se typickým elektrokardiografickým (EKG) obrazem, který se vyznačuje elevací úseku ST v pravém prekordiu [1]. Na základě přítomnosti typických EKG změn u zdravých jedinců se prevalence BrS u dospělých obecně odhaduje zhruba na 5/10 000 [2] s výjimkou některých oblastí jihovýchodní Asie, kde se BrS vyskytuje endemicky (e.g. [3,4]). Co se týká evropské populace, prevalence výskytu spontánního či léky navozeného EKG obrazu typu I (viz dále), který je jako jediný uznáván za přímý diagnostický znak BrS, se ve studiích zahrnujících více než 10 000 zdravých jedinců pohybuje mezi 0–3,5//10 000 (0/10 000 [5], 1,7/10 000 [6], 3,1/10 000 [7], 3,5/10 000 [8]). BrS je zodpovědný za více než 4% všech případů náhlé smrti a až za 20% případů náhlé smrti u pacientů bez strukturálního poškození srdce [2]. Úsilí mnoha vědeckých týmů směřuje k odhalení mechanizmu vzniku arytmií u BrS. Jeho znalost je klíčová zejména pro efektivní určení rizika jednotlivých pacientů, včasnou prevenci náhlé srdeční smrti a rozšíření terapeutických možností. I přes dosažené pokroky jsou však přesné podmínky vedoucí ke vzniku arytmogenního substrátu u BrS stále předmětem živé diskuze [9]. V české odborné literatuře byla problematika BrS několikrát zpracována (e.g. [10,11]), avšak v posledních letech došlo k mnoha novým objevům, a je tedy vhodné podat aktualizovaný přehled klinických i patofyziologických aspektů BrS.

Klinické projevy

Pacienti s BrS jsou nejčastěji dlouhá léta (případně celý život) asymptomatičtí a jediným projevem jejich onemocnění je charakteristický EKG obraz. Z toho je mimochodem zřejmé, jak velký význam v diagnostickém procesu, a to nejen u BrS, stále zaujímá EKG vyšetření [12]. Konfigurace úseku ST a vlny T vykazuje u BrS 3 základní typy, které se mohou u konkrétního pacienta průběžně střídat [13], jak ukazuje obr. 1. Pouze typ I, tzv. vyklenutá (coved-type) elevace ST ≥ 2 mm přítomná ve více než jednom z prekordiálních svodů V₁–V₃ a následovaná negativní vlnou T, je přímým diagnostickým znakem BrS [2]. Pokud za elevovaným úsekem ST ≥ 2 mm následuje pozitivní (případně bifázická) vlna T, jedná se o tzv. sedlovité (saddle-back) uspořádání neboli EKG obraz typu II. U typu III je elevace úseku ST méně výrazná, pouze ≤ 1 mm. Bylo již dokumentováno i velmi rychlé spontánní střídání jednotlivých typů uspořádání úseku ST a vlny T probíhající v řádu minut [14].

Změny konfigurace EKG křivky jsou u pacientů s BrS provázeny zvýšenou náchylností ke vzniku arytmií. Jak ukázali Tatsumi et al [15], denní kolísání v parametrech EKG křivky odpovídajících repolarizaci komor se u symptomatických a asymptomatických pacientů nelišilo. Naopak, obdobné kolísání v parametrech vztahujících se k depolarizaci komor se významně častěji vyskytovalo u symptomatických pacientů. Zdá se, že nestabilita depolarizačního procesu je spojena s vyšším rizikem výskytu závažných komorových arytmií, a její analýza by tedy mohla sloužit jako pomocný parametr při stratifikaci pacientů.

Co se týká typů arytmií, ze supraventrikulárních arytmií se nejčastěji jedná o fibrilaci síní. Frekvence výskytu spontánní paroxyzmální fibrilace síní u pacientů s BrS se v jednotlivých studiích značně liší a pohybuje se mezi 6–53% s průměrem kolem 24% [16]. Naopak, perzistentní ani chronická forma fibrilace síní nebývá obvykle přítomna [17,18]. Výskyt fibrilace síní u pacientů s BrS pozitivně koreluje nejen s dráždivostí komor při programované elektrické stimulaci [19], ale i s výskytem spontánní komorové fibrilace [18]. Detekce fibrilace síní u pacienta s BrS je tedy významným rizikovým faktorem a měla by být zohledněna při zvažování léčebného postupu. Jak bylo uvedeno již v první práci popisující BrS [1], komorová tachykardie je u těchto pacientů obvykle polymorfního typu, začínající ve výtokovém traktu pravé komory (right ventricular outflow tract – RVOT) [20]. Mnohem vzácněji byla pozorována monomorfní komorová tachykardie [21]. Jak komorová tachykardie, tak fibrilace komor jsou obvyklou příčinou náhlé srdeční smrti, která u pacientů s BrS nastává nejčastěji během spánku, a to v časných ranních hodinách [22–24]. Přestože jde o auto­zomálně dominantně dědičné onemocnění, BrS se projevuje 8 až 10krát častěji u mužů (e.g. [25]). Známá je i určitá vazba na věk – k náhlé srdeční smrti dochází nejčastěji ve 3.–4. dekádě života [26].

Patofyziologie BrS

Arytmogenní mechanizmy

V odborné literatuře jsou obvykle uváděny 2 základní hypotézy vzniku arytmogenního substrátu u BrS (e.g. [27]). První z nich, nazývaná repolarizační hypotéza, byla zformulována na základě výsledků pokusů na arteriálně perfundovaných multicelulárních preparátech z pravé komory (PK) srdce psa [28]. Podle této hypotézy dochází k elevaci úseku ST v pravém prekordiu vlivem výrazných změn konfigurace akčního napětí v epikardu PK vznikajících v důsledku nerovnováhy mezi depolarizačními a repolarizačními iontovými proudy ve fázi časné repolarizace (fázi 1) akčního napětí ([29]; obr. 2). Konkrétně jde o pokles depolarizačního sodíkového proudu I_Na, který vede k funkční převaze vlivu repolarizačního přechodného draslíkového proudu z buňky I_to, a tím ke zvýraznění zářezu ve fázi 1 akčního napětí – v anglicky psané odborné literatuře označován jako tzv. notch. Tato změna je doprovázena snížením až ztrátou hrbovitého vrcholu akčního napětí ve fázi plató neboli fázi 2 akčního napětí (tzv. dome) kvůli přílišnému poklesu membránového napětí ve fázi 1, a tím dochází k nedostatečné aktivaci vápníkového proudu L-typu I_Ca-L. Výraznější změny tvaru akčního napětí jsou pak doprovázeny i změnami jeho délky. Za fyziologického stavu je akční napětí v epikardu kratší než v endokardu (obr. 2A) a tento stav je zachován u mírnějších forem BrS, u kterých zůstává vlna T pozitivní a EKG obraz v pravém prekordiu se pak vyznačuje sedlovitým uspořádáním úseku ST a vlny T (obr. 2B). Při větším poklesu notche však dochází k prodloužení akčního napětí v epikardu. Pokud je delší než v endokardu, vlna T se stane negativní a EKG obraz se změní ve vyklenutý typ elevace úseku ST (typ I; obr. 2C). V extrémním případě může dojít až k tzv. triangulaci akčního napětí, které se vyznačuje úplnou ztrátou funkčně významné fáze plató (obr. 2D).

Jak již bylo zmíněno, ke změnám konfigurace akčního napětí dochází typicky v epikardu PK. Zdá se, že to je kromě možného přispění rozdílných elektrofyziologických vlastností I_Na-kanálů [30] dáno zejména významně vyšší expresí I_to-kanálů v této vrstvě srdeční svaloviny, která již fyzio­logicky vede k výraznějšímu poklesu membránového napětí ve fázi 1 akčního napětí u epikardiálních buněk, a tedy k určité transmurální heterogenitě tvaru akčního napětí [31,32]. I to, že se BrS přes autozomálně dominantní typ dědičnosti projevuje výrazně častěji u mužů, souvisí podle jedné z teorií s větším I_to [33,34]. Druhá teo­rie zdůrazňuje možnou roli testosteronu [35,36], zřejmě opět prostřednictvím jeho vlivu na iontové proudy včetně I_to (e.g. [37–39]).

Popsané změny konfigurace akčního napětí v epikardu PK fyziologickou transmurální heterogenitu tvaru akčního napětí značně zvýrazní. Navíc se jejich míra liší u jednotlivých epikardiálních buněk, čímž dochází k vysoce arytmogennímu stavu, kdy je konfigurace akčního napětí heterogenní přímo v epikardu samotném a vzniká významný epikardiální rozptyl repolarizace (obr. 2D). Vznikající proudy mezi buňkami s více či méně zachovanou fází plató, a s tím související rozdíly v refrakteritě různých oblastí srdeční svaloviny PK, pak mohou vyústit až ve vznik návratného vzruchu iniciovaného extrasystolou ve fázi 2 akčního napětí (phase 2 reentry; obr. 2E), což je pro BrS typické.

V roce 2005 navrhli Meregalli et al [27] druhou, tzv. depolarizační hypotézu postavenou na zpomalení vedení vzruchu ve výtokovém traktu pravé komory, které bylo u pacientů s BrS opakovaně dokumentováno (e.g. [40,41]). Podle této hypotézy souvisí elevace úseku ST v pravém prekordiu se vznikem elektrického gra­dientu mezi opožděně aktivovanou srdeční svalovinou RVOT a zbylou částí PK (obr. 3). Jak ukazuje obr. 3A, nejdříve dochází k intercelulárnímu toku proudu od již depolarizované svaloviny PK k RVOT (a) a následně (aby byl okruh šíření proudu uzavřen) teče proud extracelulárními prostory zpět od RVOT k PK (b–d), přičemž EKG svod umístěný nad RVOT (V2_IC3) zaznamenává pozitivní výchylku, která odpovídá elevaci úseku ST (obr. 3A, vpravo dole, široká část křivky). Během následné depolarizace svaloviny RVOT je svalovina zbytku PK již v repolarizační fázi a proud tedy teče opačným směrem (obr. 3B). Díky tomu je na EKG křivce ve svodu V2_IC3 zaznamenána negativní výchylka odpovídající negativní vlně T (obr. 3B, vpravo dole, široká část křivky), která je součástí pro BrS typického EKG obrazu typu I, jak již bylo popsáno výše. Repolarizace opožděného akčního napětí v RVOT je vlivem elektrotonických interakcí se zbytkem PK značně urychlena a délka tohoto akčního napětí je tedy výrazně zkrácena. Bezprostřední blízkost oblastí s různou úrovní membránového napětí opět vytváří podmínky umožňující vznik návratného vzruchu. Stoupenci této hypotézy předpokládají, že na vzniku arytmogenního substrátu u BrS se kromě funkčních změn I_Na podílí i strukturální změny [27]. Je to v určitém rozporu s původní definicí BrS jako primárně elektrické poruchy. Několik studií však u pacientů s BrS skutečně prokázalo drobné strukturální změny odhalitelné např. pomocí magnetické rezonance [42,43] či při přímém histologickém vyšetření explantovaného srdce [44].

Molekulárně genetická podstata BrS

První mutace byly u pacientů s BrS identifikovány v roce 1998 [45], a to v genu SCN5A kódujícím strukturu α-podjednotky I_Na-kanálu v srdci. Dnes je evidováno již přes 370 mutací v tomto genu a další stále přibývají (http://www.fsm.it/cardmoc/). Mutace v genu SCN5A jsou zodpovědné za zhruba 15% případů BrS [46]. V posledních letech byly u pacientů s BrS detekovány i mutace v jiných genech a bylo ustanoveno již 7 typů BrS [47]. Obdobně jako u BrS prvního typu (BrS1) je funkce I_Na-kanálu v srdci narušena i u vzácně se vyskytujícího BrS2, a to vlivem mutace v genu GPD1L (glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 like gene), jehož produkt ovlivňuje α-podjednotku tohoto kanálu [48]. V 11–12% případů se pak jedná o BrS3 a BrS4 vyznačující se mutacemi v genech CACNA1C a CACNB2b kódujících strukturu α1- a β2b-podjednotky I_Ca-L-kanálu [46]. Vzácněji se pak vyskytují další typy BrS: BrS5 charakterizovaný mutací v genu SCN1B kódujícím strukturu β1- a β1b-podjednotky I_Na-kanálu [49], BrS6 s mutací v genu KCNE3 kódujícím strukturu proteinu MiRP2, který se coby β-podjednotka účastní regulace 2 typů draslíkových kanálů, jednak kanálu vedoucího pomalou složku zpožděného proudy z buňky I_Ks, a dále pro arytmogenezi u BrS klíčového I_to kanálu [50] a BrS7 s mutací v genu SCN3B kódujícím β3-podjednotku I_Na-kanálu [51]. Nedávno byly identifikovány i první mutace v genu CACNA2D1 kódujícím strukturu α2δ-podjednotky I_Ca-L-kanálu [52].

Podobně jako u dalších arytmogenních syndromů mohou být klinické projevy u BrS modifikovány přidruženým polymorfizmem či mutací, a to jak směrem k jejich zhoršení [53], tak i k jejich zmírnění [54]. Toto je pravděpodobně také případ 2 genetických variant genu KCNH2 (hERG) kódujícího strukturu α-podjednotky kanálu vedoucího rychlou složku zpožděného draslíkového proudu z buňky I_Kr, které identifikovali Verkerk et al [55]. Přestože samy o sobě pravděpodobně nevedou k projevům BrS, mohou však, jak bude podrobněji popsáno později, k jejich rozvoji přispívat.

Funkční důsledky studovaných mutací a hypotézy vzniku arytmií u BrS

Chen et al [45] nejen detekovali první mutace u pacientů s BrS, ale provedli i analýzu jejich funkčních důsledků. Dnes máme již k dispozici řadu obdobných studií, které využívají možnosti exprimovat jak fyziologicky se vyskytující, tak i mutací ovlivněné iontové kanály na buněčných liniích bez vlastních iontových kanálů a pomocí metody patch clamp porovnat jejich elektrofyziologické vlastnosti.

U BrS typu 1, 2, 5 a 7 je mutacemi v odpovídajících genech narušena funkce I_Na-kanálů v srdci. Dochází ke snížení exprese a/nebo ke změnám vrátkování těchto kanálů, které ústí ve snížení I_Na [48,49,51,56,57]. Vzhledem k heterozygotní povaze BrS, a tedy přítomnosti alely bez mutace, by však stále mělo být k dispozici alespoň 50% produktů těchto genů, a funkce I_Na-kanálů by tedy měla být do značné míry zachována. To však neplatí ve všech případech. Jak ukázali Keller et al [58] u BrS1, i u I_Na-kanálu, který je tvořen jedinou α-podjednotkou (e.g. [59]), může překvapivě dojít k tzv. dominantně negativnímu vlivu mutované alely SCN5A genu na alelu bez mutace, tj. ke snížení její funkce, podobně jako u kanálů tvořených více nezávislými α-podjednotkami (e.g. [60,61]). Funkční defekt pak může být výrazně větší, a jeho důsledky pro průběh elektrické srdeční činnosti tím pádem závažnější, než bychom předpokládali. Práce využívající matematické modelování (e.g. [62,63]) opakovaně ukázaly, že snížení funkce I_Na-kanálů může mít za následek vždy minimálně jeden z arytmogenních mechanizmů popsaných výše.

Jak již bylo zmíněno, BrS typu 3, 4 a 8 se vyznačuje mutacemi v genech kódujících strukturu I_Ca-L-kanálů v srdci. Funkční studie mutací v genech kódujících strukturu srdečních I^Ca-L-kanálů doposud identifikovaných u pacientů s BrS prokázaly snížení celkového náboje přeneseného I_Ca-L během stimulačního impulzu, a to buď díky snížení amplitudy proudu [64], nebo prostřednictvím zrychlení jeho inaktivace [65]. Cordeiro et al [65] pomocí metody vnuceného akčního napětí demonstrovali, že změny náboje neseného I_Ca-L vlivem zrychlení jeho inaktivace jsou přítomny přednostně u buněk s výrazným poklesem membránového napětí ve fázi 1, tedy zejména u buněk epikardiálních. Tato specifická vlastnost ovlivnila i klinický obraz u nositele studované mutace. Zatímco u pacientů s mutacemi postihujícími amplitudu I_Ca-L byly projevy BrS doprovázeny syndromem krátkého intervalu QT [64], pacient s mutací vyznačující se zrychlením inaktivace proudu vykazoval fyziologickou délku intervalu QT, zřejmě právě v důsledku menšího vlivu tohoto typu poruchy na tvar akčního napětí u buněk levé komory. Otázkou zůstává, do jaké míry je možné současné představy o arytmogenezi u BrS uplatnit u typů BrS podmíněných izolovaným poklesem depolarizačního proudu neseného I_Ca-L ve fázích 1 a 2 akčního napětí, kde je tedy mechanizmus vzniku arytmií zcela nezávislý na I_Na i I_to a je důsledkem izolovaného poklesu depolarizačního proudu neseného I_Ca-L ve fázích 1 a 2 akčního napětí. Spojení poklesu s projevy BrS každopádně není překvapivé vzhledem k tomu, že blokátory I_Ca-L byly užívány k vyprovokování projevů BrS u arteriálně perfundovaných multicelulárních psích preparátů [66] a ojediněle byly po jejich aplikaci v klinické praxi dokumentovány případy získané formy BrS [67].

Rovněž byly studovány funkční důsledky mutace v genu KCNE3 kódujícím strukturu proteinu MiRP2, kterou u pacientů s BrS detekovali Delpón et al [50]. Mutovaná MiRP2β-podjednotka při koexpresi s α-podjednotkou I_to-kanálu (Kv4.3) vedla ke zvýšení amplitudy a současně ke zrychlení inaktivace I_to, tedy k do značné míry protichůdným změnám. Jak však ukázala následná analýza, celkový náboj nesený I_to na počátku akčního napětí významně vzrostl. Podobně Verkerk et al [55] prokázali, že genetické varianty kanálu vedoucího I_Kr, identifikované u pacientů s BrS, vedou k významnému navýšení tohoto repolarizačního proudu, a to zejména jeho přechodného vrcholu ve fázích 0 a 1 akčního napětí. Matematické simulace pak podpořily hypotézu, že toto přechodné navýšení I_Kr může přispívat ke vzniku změn tvaru akčního napětí v subepikardiálních buňkách PK typických pro BrS. Ať už tedy šlo o mutaci, či jen o genetickou variantu v genech kódujících strukturu draslíkových kanálů spojené s rozvojem BrS, vždy bylo pozorováno funkčně významné navýšení odpovídajících repolarizačních draslíkových proudů v počátečních fázích akčního napětí. Verkerk et al [55] s pomocí matematického modelování prokázali, že pozorované navýšení I_Kr vedlo k rozvoji proarytmogenních změn blízkých změnám zahrnutým v repolarizační hypotéze vzniku arytmogenního substrátu u BrS. Výsledky jejich studie jsou zvláště významné, když si uvědomíme, že tento proud nebyl doposud v arytmogenezi u BrS zohledňován.

V roce 2008 publikovala naše skupina [68] a Petitprez et al [69] práce, ve kterých byl nezávisle na sobě dokumentován doposud nepopsaný mechanizmus vzniku arytmií u BrS typu 1. V obou případech byla detekována nová bodová mutace v C-konci I_Na-kanálu u pacientů s typickými projevy BrS. Provedená elektrofyziologická měření odhalila významné změny v průběhu inaktivace mutovaných kanálů. Následné matematické simulace provedené na různých formách modelu multicelulárního srdečního vlákna PK odhalily, velmi zjednodušeně řečeno, zpomalení až blokádu vedení excitační vlny tímto vláknem. Jak ukazuje obr. 4, v naší práci [68] pokračovalo vedení vzruchu, závislé na I_Na a přerušené na úrovni epikardu, se značným časovým odstupem a velmi pomalu díky aktivaci I_Ca-L. Konfigurace takto vytvářeného akčního napětí byla samozřejmě značně deformovaná. Popsané změny vedly ke vzniku významného transmurálního elektrického gradientu a měly za následek očekávanou elevaci úseku ST a rovněž inverzi vlny T na simulovaném průběhu EKG. V obou studiích byl rozvoj blokády vedení úzce vázán na velikost I_to. V našem případě [68] se to projevilo jednak absencí blokády vedení při snížení vodivosti I_to-kanálů (G_TO) na 50%, tak i významnou frekvenční závislostí pozorovaných elektrofyziologických změn, které nastávaly pouze při stimulační frekvenci odpovídající klidové srdeční frekvenci u člověka (60 min^–1). Simulace stejné situace při frekvenci odpovídající tachykardii (200 min^–1) sice rovněž prokázaly zpomalení vedení excitace srdečním vláknem, avšak bez jeho přerušení, a to díky částečnému obnovení rovnováhy mezi mutací narušeným depolarizačním I_Na a repolarizačním I_to, který se při rychlé stimulaci rovněž zmenšil vlivem neúplného zotavení z inaktivace.

Je zřejmé, že definitivní a jednotný náhled na arytmogenezi u BrS není doposud k dispozici, a zůstává otázkou, zda vůbec jediná společná teorie může obsáhnout celou šíři elektrofyziologických změn vyvolaných mutacemi asociovanými s BrS, ať už jde o mutace v různých genech, nebo o mutace lokalizované ve stejném genu, avšak působící rozdílné funkční defekty odpovídajícího iontového kanálu.

Diagnostika a léčba

Jak již bylo zmíněno, u velké části pacientů s BrS je jediným klinickým projevem charakteristický EKG obraz vyznačující se elevací úseku ST v pravém prekordiu. Ten bývá náhodně zjištěn při vyšetření z jiného důvodu. V odborné literatuře již byla popsána celá řada faktorů vyvolávajících projevy BrS. Řadí se mezi ně např. horečka [70] či aplikace některých léků [71]. V diagnostickém procesu BrS se k tomuto účelu užívají inhibitory I_Na (především ajmalin, flekainid, prokainamid a pilsikainid; e.g. [2,72]), a to zejména u pacientů s tzv. skrytým BrS, tedy s podezřením na BrS, ale bez typických EKG změn za běžných podmínek, a u pacientů s EKG obrazem typu II a III, u kterých případná konverze EKG obrazu na typ I umožní stanovit diagnózu BrS (e.g. [73]; obr. 5). V případně EKG obrazu typu I u asymptomatického pacienta se tento test obvykle neprovádí z důvodu diskutabilního přínosu pro stanovení prognózy pacienta a nezanedbatelného rizika vyvolání arytmie [2]. Test je nutné každopádně u všech pacientů provádět s největší opatrností a za stálého monitorování EKG, mít připraveno vybavení pro případnou resuscitaci, provokující látky aplikovat pozvolna a test ukončit, pokud se objeví obraz typu I, elevace úseku ST se u obrazu typu II zvýší o ≥ 2 mm, jsou detekovány předčasné komorové stahy nebo jakékoli jiné typy arytmií, nebo se QRS komplex rozšíří o ≥ 30% [2].

Jak podrobně shrnuje Antzelevitch et al [2], ke stanovení diagnózy BrS musí být EKG obraz typu I, v klidu či v přítomnosti inhibitorů I_Na, a současně musí být splněna alespoň jedna z následujících podmínek: dokumentovaná fibrilace komor či polymorfní komorová tachykardie, náhlá srdeční smrt u rodinného příslušníka mladšího 45 let, EKG obraz typu I u rodinných příslušníků, vyvolání komorové tachykardie při programované elektrické stimulaci, synkopa či porucha dýchání zvaná nocturnal agonal respiration charakterizovaná nočními epizodami nepravidelného mělkého dýchání s apnoickými pauzami. Také je nutné vyloučit široké spektrum jiných stavů, které by mohly vyvolat obdobné EKG změny a synkopu, jako je atypická blokáda pravého raménka, hypertrofie levé komory, časná repolarizace, akutní perikarditida, akutní ischemická srdeční příhoda či infarkt myokardu, Printzmetalova angina pectoris, plicní embolie, disekující aneuryzma aorty, poruchy v centrálním či periferním nervovém systému, Duchenneova svalová dystrofie, nedostatek tiaminu, hyperkalemie, hyperkalcemie, arytmogenní kardiomyopatii PK, pectus excavatum, podchlazení a mechanický útlak RVOT (např. mediastinálními nádory nebo hemoperikardem). Jak však ukázali Benito et al [26], samotná detekce EKG obrazu typu I by dnes měla stačit k diag­nóze BrS, jelikož riziko náhlé srdeční smrti u těchto pacientů během několikaletého sledování není zanedbatelné.

Klinická diagnóza BrS je dnes obvykle doplněna o analýzu genetických variant alespoň v některých genech spojených s rozvojem BrS, zejména v genu SCN5A. U značného procenta pacientů je však výsledek negativní. K tomu může dojít jednak vlivem možné přítomnosti genetických změn v částech genů nepodléhajících transkripci (jako jsou např. promotory), či vlivem změn daných např. alternativním sestřihem RNA (cryptic splicing mutations). Svoji roli jistě stále hrají i nedetekované mutace v genech doposud neasociovaných s BrS. Výsledky genetické analýzy každopádně nehrají roli při stanovování diagnózy BrS (ta je postavena čistě na klinických projevech onemocnění) a ani nemají velkou prognostickou hodnotu. To však neznamená, že by kromě významu pro rozšiřování našich znalostí o BrS neměly význam i pro klinickou praxi. Jednak zprostředkují podporu klinické diagnózy, dále umožní i poměrně rychle zjistit existenci ohrožených, avšak doposud klinicky asymptomatických příbuzných [2].

Prakticky jedinou skutečně účinnou léčbou BrS je preventivní implantace defibrilátoru [74,75]. Ta je indikována u všech symptomatických pacientů s BrS, dále u asymptomatických pacientů vykazujících arytmie při programované elektrické stimulaci, a to zejména pokud je u nich zaznamenám EKG obraz typu I bez provokujících faktorů [2]. Jak bylo opakovaně dokumentováno, v řadě případů dochází bohužel k nežádoucím výbojům (e.g. 20% [76], 27% [77], 36% [78]), a to, jak se zdá, v míře srovnatelné s jejich výskytem u pacientů po implantaci defibrilátoru obecně (e.g. 17% [79], 23% [80], 35% [81]). Z implantace defibrilátoru mohou pramenit i mnohé další závažné komplikace jako např. infekce či perforace [82]. Navíc u velké části pacientů ke vzniku život ohrožujících arytmií a náhlé srdeční smrti vůbec nedojde, zvláště pokud se vyvarují provokujících faktorů zmíněných výše [70,71]. Proto je u BrS stále vysoce aktuální otázka rozšíření léčebných možností. V klinické praxi existují 2 základní strategie, jak farmakologicky obnovit rovnováhu iontových proudů figurujících v patogenezi BrS. Na jedné straně je možné potlačit repolarizační I_to, na druhé pak navýšit depolarizační proudy, tedy I_Na či I_Ca-L. Zdá se, že k pozitivním výsledkům vedou obě cesty. Doposud není k dispozici kardioselektivní I_to-specifický inhibitor. Přestože antiarytmika třídy IA jsou u pacientů s BrS obecně kontraindikována, ukázalo se, že např. aplikace chinidinu vede i přes inhibiční vliv na I_Na k normalizaci konfigurace EKG křivky [83], ke snížení výskytu fibrilace komor indukované během programované elektrické stimulace a k prevenci vzniku arytmií při chronickém podání [84]. Důvodem je zřejmě výrazná inhibice I_to chinidinem [85,86]. Ve fázi zkoušení je antiarytmikum tedisamil, vyznačující se rovněž výrazným inhibičním vlivem na I_to a současně (oproti chinidinu) omezeným vlivem na depolarizační proudy [87], což by mohlo být při léčbě BrS výhodné. Látky navyšující I_Ca-L, jako např. β-adrenergní agonista izoproterenol, se rovněž osvědčily [88]. Slibné se zdá využití cilostazolu, inhibitoru fosfodiesterázy III, u něhož bylo při preventivním podání dokumentováno potlačení vzniku fibrilace komor [89], zřejmě prostřednictvím kombinace navýšení I_Ca-L (vlivem zvýšení intracelulární koncentrace cAMP při inhibici fosfodiesterázy III) a potlačení I_to (v důsledku neúplného zotavení proudu z inaktivace při zvýšené srdeční frekvenci). Doposud provedené studie však nenabízejí jednoznačné výsledky [90]. Co se týká možného navýšení I_Na, v roce 2006, dokumentovali Fish et al [91] na arteriálně perfundovaných multicelulárních preparátech z PK srdce psa úpravu všech elektrofyziologických změn obvykle asociovaných s BrS včetně potlačení fibrilace komor po aplikaci látky tradiční čínské medicíny, dimethyl lithospermátu B, u kterého bylo již dříve prokázáno zpomalení inaktivace I_Na a prodloužení trvání akčního napětí [92]. Žádné pozdější práce udávající klinické zkušenosti s touto látkou však nejsou v dostupné literatuře dohledatelné. Vzhledem k nízké prevalenci BrS bude každopádně obtížné provést dostatečně velkou farmakologickou studii jakéhokoli z těchto potenciálně slibných léčiv.

Kromě farmakologické léčby jako varianty implantace defibrilátoru byla u pacientů s BrS uplatněna ještě jedna forma léčby umožňující eliminovat, či alespoň omezit výskyt maligních komorových arytmií. Jejich vznik je u BrS obvykle vázán na vznik návratného vzruchu neboli reentry, jak již bylo zmíněno výše. Haïssaguerre et al [93] však ukázali, že u některých pacientů může kauzální roli při spouštění těchto arytmií hrát ektopická komorová aktivita, a v takovém případě pak radiofrekvenční ablace v místě nejčastějšího vzniku komorových extrasystol spouštějících polymorfní komorovou tachykardii či fibrilaci komor vedla k úplnému vymizení recidiv těchto arytmií. Jak shrnuje Mlčochová et al [94], katetrizační ablace coby kauzální metoda léčby, či spíše prevence opakovaných epizod fibrilace komor, se ukázala jako vysoce efektivní u několika klinických jednotek včetně BrS. Vzhledem k vysoce maligní povaze arytmogenních komplikací BrS není možné tuto léčbu doporučit izolovaně. Její potenciál tkví zejména ve výrazném zlepšení kvality života pacientů po implantaci defibrilátoru Zcela nedávno byly publikovány další dvě klinické studie dokumentující potenciál radiofrekvenční ablace při léčbě pacientů s BrS [95,96].

Závěr

Od roku 1992, kdy byl BrS popsán, jsou intenzivně studovány nejrůznější aspekty tohoto onemocnění, a to na mnoha úrovních: od epidemiologie a klinických projevů až po jeho molekulární podstatu. Přesto nebyly patofyziologické mechanizmy vzniku arytmií u BrS doposud plně objasněny. I v příštích letech lze tedy očekávat neustávající úsilí, které snad vyústí v dostatečně přesný popis vzniku arytmogenního substrátu u BrS. To by mělo vést ke značnému zefektivnění stratifikace jednotlivých pacientů z hlediska rizika náhlé srdeční smrti a zprostředkování její včasné prevence, snad již s možností využití širšího spektra terapeutických přístupů.

Práce vznikla za podpory výzkumného záměru Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy MSM0021622402.

MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D.
www.muni.cz
e-mail: bebarova.lfmu@centrum.cz