Schnitzler‑ syndrom: popis případu, zkušenosti s léčbou glukokortikoidy a preparátem anakinra (Kineret^TM) a sledování cytokinové odpovědi organizmu

Overview

Schnitzler‑ syndrom je vzácné idiopatické onemocnění charakterizované chronickou kopřivkou, přítomností monoklonálního imunoglobulinu třídy IgM a dalšími, méně častými znaky. V této kazuistice přinášíme zprávu o dalším případu tohoto onemocnění, které postihlo muže narozeného v roce 1963. První příznaky, výsevy nesvědivé kopřivky, se u pacienta objevily ve 43 letech. Dále byly přítomny bolesti kostí (zejména holenních) a kloubů (zejména kolenních). Později se přidaly prudké záchvaty horečky, zimnice a třesavky s bolestmi kostí a kloubů, při kterých docházelo k výsevu nových kopřivkovitých morf. Nejprve byl muž bez větších léčebných výsledků sledován na dermatovenerologii, poté byl však pro nález monoklonálního IgM κ (sérová koncentrace 1,9 g/ l) odeslán na naše pracoviště k diferenciální diagnostice gamapatie. Na CT vyšetření se zobrazila hyperostóza klavikul a pánevních kostí. Zesílení kortikalis bylo popsáno na CT i v dlouhých kostech dolních končetin, kde byla scintigrafií skeletu prokázána zvýšená akumulace technecium pyrofosfátu nalezená rovněž v oblasti hrudního koše a os sacrum. Z krevních odběrů byl patrný prozánětlivý stav organizmu (CRP 35,9 mg/ l, sedimentace ery­trocytů 92 mm/ hod, leukocyty 12,4 × 10⁹/ l). Po vyloučení jiných diferenciálně diagnostických příčin byla u pacienta stanovena diagnóza Schnitzler‑ syndrom. Léčebně jsme zpočátku využívali efektu kortikoidů, které sice příznaky nemoci mírnily, přinášely s sebou však závažné nežádoucí účinky v podobě iatrogenního Cushingova syndromu. Obrat v léčbě nastal až při zahájení pravidelné medikace anakinrou (antagonista IL-1 receptoru), která při velmi dobré toleranci minimalizovala příznaky Schnitzler‑ syndromu. V této práci jsme využili měření sérových hladin interleukinů ke sledování aktivity tohoto onemocnění. Nejsenzitivnějšími ukazateli byly interleukiny IL‑6 a zejména IL‑18, jejichž hladiny byly nejvyšší v době klinické exacerbace choroby, zatímco hladiny IL‑1β a TNF‑α (tumor necrosis factor) byly při všech měřeních pod limitem detekce. S ohledem na množící se zprávy o úspěšnosti bio­logické léčby anakinrou a s ohledem na naši pozitivní zkušenost navrhujeme, aby byla léčebná odpověď na anakinru zařazena mezi diagnostická kritéria Schnitzler‑ syndromu, což má význam zejména v diferenciální diagnostice tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
Schnitzler‑ syndrom –  autoinflamatorní onemocnění –  monoklonální gamapatie –  mnohočetný myelom –  Cushingův syndrom –  interleukiny

Úvod

Schnitzler- syndrom je vzácné multisystémové onemocnění s nejasnou patogenezí, které bylo poprvé v literatuře popsáno v roce 1974 francouzskou dermatoložkou Liliane Schnitzler jako soubor příznaků, jimž dominuje chronická kopřivka spojená s kostními změnami (kombinace hyperostózy a osteolýzy), lymfadenopatií a s přítomností monoklonálního imunoglobulinu třídy IgM [1]. Další typické symptomy zahrnují teploty, bolesti kostí a kloubů a ně­kte­ré laboratorní a zobrazovací nálezy (tab. 1, upraveno podle Lipsker et al [2]). Dosud bylo ve světové literatuře popsáno něco málo přes 100 případů, lze však předpokládat, že skutečný výskyt této choroby je mnohem vyšší [3].

Někteří autoři pohlížejí na Schnitzler-syndrom jako na prekancerózu, a to s ohledem na jeho možný přechod do lymfoproliferativního onemocnění (nejčastěji Waldenströmova makroglobulinemie, dále mnohočetný myelom, případně lymfom marginální zóny) [3]. V poslední době se však stále častěji objevují zprávy o úloze cytokinů, solubilních proteinů a peptidů regulujících prostřednictvím receptorů různé procesy svého mikroprostředí [4], především pak interleukinu- 1, který je považován za hlavní prozánětlivý cytokin modulující produkci dalších prozánětlivých cytokinů, chemokinů a adhezivních molekul. A právě nadměrná sekrece interleukinu- 1 zřejmě odpovídá za typické příznaky Schnitzler- syndromu, což nás opravňuje k zařazení této vzácné jednotky mezi autoinflamatorní onemocnění [5].

V této kazuistice popisujeme průběh onemocnění u muže, u něhož byla diagnóza stanovena po více než 2 letech od nástupu prvních symptomů. Pacient podstoupil léčbu kortikosteroidy, která sice mitigovala příznaky nemoci, přinášela s sebou však zároveň tíživé nežádoucí účinky v podobě iatrogenního Cushingova syndromu. Po více než 1/ 2 roce kortikoterapie byla u muže zahájena pravidelná subkutánní aplikace preparátu anakinra (výrobní název Kineret^TM), která pak během několika dnů uvedla onemocnění do kompletní remise.

Popis případu

První příznaky onemocnění

Nyní 46letý muž sledovaný asi 8 měsíců na naší klinice s diagnózou Schnitzler- syndromu datuje počátky svého onemocnění do období prosince roku 2006, kdy poprvé pozoroval výsev nesvědivých splývajících mapovitých ložisek na trupu, horních a dolních končetinách. Tyto asymptomatické kopřivkovité morfy se zpočátku objevovaly asi v měsíčních intervalech a opět mizely. Postupně se bezpříznakové intervaly zkracovaly a výsevy byly stále častější. S těmito obtížemi byl poprvé vyšetřen na dermatologické ambulanci se závěrem: pityriasis rosea Gilbert. Při zavedené lokální léčbě se však kožní vyrážka objevovala i nadále. V této době byl pacient rovněž vyšetřen na hematologické ambulanci, kde byl sledován pro subklinickou formu idiopatické trombocytopenické purpury, a z krevních odběrů byly získány následující výsledky: C- reaktivní protein 4,7 mg/ l (v normě) a hemoglobin 140 g/ l (v normě). V předchorobí muže žádná jiná sledovaná onemocnění nebyla, trvalou medikaci pacient negoval. Nápadný byl pouze jeho náruživý nikotinizmus se spotřebou až 20 cigaret denně od 18 let života.

Asi po 3/ 4 roku od prvního výsevu kopřivky začaly u muže bolesti obou holenních kostí, jejichž intenzita vrcholila vždy navečer. Pacient uvedl, že se bolesti často objevovaly spolu s výsevem nových kopřivkových morf. Později, zhruba na přelomu let 2007 a 2008, se přidaly i bolesti předloketních kostí, dále pak kolenních kloubů, částečně i kotníků. Přítomna byla rovněž zvýšená kožní citlivost oboustranně v oblasti bérců. Všechny tyto jmenované potíže s postupem času kulminovaly v noci společně se zimnicí, pocením a třesavkou pod obrazem prudce probíhajících záchvatů. Pacient si sám tělesnou teplotu nikdy neměřil, proto na exi­stenci horečky jako typického příznaku Schnitzler- syndromu lze z pacientovy anamnézy pouze usuzovat. Subjektivně nejhůře vnímané byly bolesti kolen, které se zpočátku vyskytovaly s četností jednou za 2 týdny, později se však obtíže stupňovaly, až bolestivé ataky nastupovaly 3krát denně a dosahovaly na vizuálně analogové škále (visual analogue scale –  VAS) intenzity až 10/ 10.

Vzhledem k dominantnímu nálezu ve formě kožní vyrážky se pacient rozhodl navštívit další pracoviště s dermatologickou specializací, kde byl od června do října v roce 2008 sledován a jeho stav uzavřen jako chronická recidivující urtika. Výsledky vstupních krevních odběrů z června roku 2008 svědčily pro zánětlivé postižení (sedimentace 77 mm/ hod, CRP 35,9 mg/ l), leukocytóza nebyla (9,3 × 10⁹/ l), zachycena však byla mírná anémie (hemoglobin 124 g/ l). V rámci sanace infekčních fokusů byl muž odeslán na extrakci několika kariézních zubů, avšak zcela bez efektu. Léčba poté do října roku 2008, kdy muž pro absenci výraznějších léčebných výsledků odmítl další péči, probíhala cestou kortikoterapie (prednizon, hydrokortizon) a lokální dermatologické léčby. Jediné, co snad, dle pacientových slov, zabíralo, byly infuze s hydrokortizonem, antihistaminika postrádala výraznějšího účinku. Po svém rozhodnutí přerušit tuto formu léčby byl pacient odkázán na dalších několik měsíců pouze na systémový účinek analgetik (Brufen, Algifen). Pokles v červené krevní řadě v té době již dále dovyšetřen nebyl.

Stanovení diagnózy

Po téměř roce od přerušení dispenzarizace na kožní klinice, v červnu roku 2009, se zastupující praktický lékař při běžné kontrole rozhodl pro podezření na revmatologické onemocnění (bolesti pohybového aparátu, kožní vyrážka) zahájit nespecificky symptomatickou léčbu glukokortikoidy a nasadil pacientovi metylprednizolon per os v dávce 3krát 16 mg denně. S obdobnou indikací, tedy se záměrem prokázat případné revmatologické onemocnění, byly zároveň provedeny krevní odběry. Zjištěna byla pozitivní imunofixace v séru prokazující přítomnost paraproteinu IgM κ a pacient byl odeslán v červenci roku 2009 na naši hematoonkologickou kliniku pro podezření nikoliv na revmatologickou chorobu, ale na mnohočetný myelom. Další laboratorní výsledky ukázaly zvýšenou sedimentaci (92 mm za 1 hod a 110 mm za 2 hod), leukocytózu (12,4 × 10⁹/ l) s neutrofilií (10,76 × 10⁹/ l) a hypochromní mikrocytární anémii (hemoglobin 115 g/ l, střední objem erytrocytů 77,4 fl, střední množství hemoglobinu v erytrocytech 25,2 pg).

Pro stanovení diagnózy Schnitzler-syndromu jsme využili diagnostická kritéria (tab. 1) dle pracovní skupiny Lipsker et al [2]. Tato kritéria jsme, jak bude dále v textu vysvětleno, doplnili o jedno malé kritérium zohledňující dosud publikovanou bezchybnou účinnost bio­logické léčby anakinrou a dále o rozšíření zánětlivých ukazatelů o elevaci C- reaktivního proteinu.

Na základě anamnestického a klinického vyšetření byla naplněna 2 malá kritéria (zvýšená tělesná teplota, artralgie a bolest kostí) a 1 velké kritérium (kopřivkový exantém). Denzitometrické měření elektroforézy séra ukázalo přítomnost monoklonálního IgM κ v koncentraci 1,9 g/ l (druhé velké kritérium), nález v moči byl negativní. V období, kdy na naší klinice byly odebrány vstupní odběry, užíval pacient již více než měsíc vysoké dávky kortikoidů (48 mg metylprednizolonu denně), proto zvýšená hladina leukocytů (13,4 × 10⁹/ l) a fyziologické hodnoty sedimentace (7 mm/ hod), CRP (4,2 mg/ l), stejně tak jako hemoglobinemie (139 g/ l) či fibrinogenemie (3,5 g/ l) byly touto léčbou jistě zkresleny. Opírat se však můžeme o hodnoty z června roku 2010 (sedimentace 92 mm/ hod, leukocyty 12,4 × 10⁹/ l, hemoglobin 115 g/ l) svědčící pro aktivitu Schnitzler- syndromu a odpovídající rovněž např. za subjektivně udávanou sníženou fyzickou zdatnost.

Skiagrafické vyšetření skeletu neprokázalo žádnou významnou patologii, změny zachycené na vyšetření skeletu pomocí magnetické rezonance lze považovat za nesignifikantní. Pacient byl rovněž vyšetřen pomocí PET/ CT vyšetřovací modality (září roku 2009), která sice žádnou patologickou kumulaci radiofarmaka neprokázala, CT komponenta však zachytila hyperostózu v oblasti klíčních kostí, kde byla patrná nápadná sklerotizace bilaterálně se zesílením kortikalis (obr. 1). To bylo na CT nápadné také v jiných lokalizacích, např. v kostech dolních končetin a předloktí. Přibližně za 1/ 2 roku jsme CT vyšetření opakovali (únor roku 2010) a v nálezu byla popsána hyperostóza v oblasti lopat kostí kyčelních oboustranně (obr. 2). Pacient byl rovněž vyšetřen (srpen roku 2009) na celotělové scintigrafii skeletu (obr. 3), která ukázala abnormálně zvýšenou aktivitu radiofarmaka (technecium pyrofosfátu) v celém hrudním koši, nehomogenně vyšší aktivita byla popsána také v proximálních polovinách obou humerů, v distální třetině levého femoru a v proximální polovině obou tibií. Vysoká aktivita byla nalezena také v os sacrum. Hodnoty kostní denzity kyčle a bederní páteře měřené metodou DEXA byly v normě.

V rámci diferenciálně diagnostických rozvah byla indikována dále trepanobio­psie z lopaty kosti kyčelní. Výkon byl stejně jako CT vyšetření opakován s odstupem asi 1/ 2 roku a u žádného z obou vyšetření nebyla nalezena patologie v kostní dřeni. Nutno však podotknout, že samotný výkon odběru kostní dřeně byl neobvykle technicky obtížný, a to zejména pro tuhost a nepoddajnost kyčelní kosti v místě odběru, což korelovalo s nálezem na CT zobrazení, kde se zobrazila, jak je výše uvedeno, hyperostóza.

K vyloučení záměny zdroje pacientových obtíží za případné revmatologické nebo jiné autoinflamatorní onemocnění bylo doplněno rovněž revmatologické konzilium. Klinicky i laboratorně však nebyla prokázána aktivita zánětlivého revmatického onemocnění, kritéria pro systémové onemocnění pojiva tedy splněna nebyla.

Pacient byl proto definitivně předán do péče naší ambulance s diagnózou Schnitzler- syndrom (nálezy u našeho pacienta shrnuje tab. 1). S ohledem na množící se zprávy o excelentní léčebné odpovědi při aplikaci anakinry (firemní název Kineret^TM), bylo i pro našeho pacienta zažádáno u pojišťovny o schválení této bio­logické léčby. Než však byla žádost vyřízena, byli jsme na přechodnou dobu nuceni pokračovat v preskripci metylprednizolonu, a to i přes zjevné nežádoucí účinky kortikoterapie, které však dle rozhovorů s pacientem byly tak jako tak únosnější než projevy Schnitzler- syndromu.

Kortikoterapie a rozvoj Cushingova syndromu

Užívání metylprednizolonu znamenalo pro pacienta výraznou úlevu od potíží, odeznění bolestí, záchvatů i kopřivky, ale asi po 2 měsících, na přelomu srpna a září roku 2009, se dostavily obtíže nové, naznačující iatrogenní poškození organizmu vysokými dávkami kortikoidů (48 mg metylprednizolonu odpovídá 192 mg hydrokortizonu, což svým účinkem nahrazuje téměř 10násobek endogenní produkce kortizolu za den). Měnil se kolorit jeho tváře, který dostával cushingoidní vzhled (obr. 4), začaly jej pálit obě oči, objevily se otoky dolních končetin, kolem kotníků a na bércích se tvořily podlitiny. Během několika následujících týdnů se změnila distribuce tělesného tuku s nahromaděním zejména v abdominální krajině. Postupně muž ztrácel svalovou sílu, zejména na dolních končetinách, až po zhruba 1/ 2 roku trvající vysokodávkované kortikoterapii nebyl pacient schopen sám vstát ze dřepu do stoje.

Tyto nové obtíže byly pro něj velmi tíživé, a nelze se proto divit, že se muž pokoušel sám si kortikoidy vysadit. Po přerušení pravidelné medikace glukokortikoidy však vždy nejpozději do 2 dnů kožní eflorescence spolu s dalšími příznaky Schnitzler- syndromu ve své původní intenzitě opět recidivovaly. Po 7 měsících od zahájení kortikoidní léčby byl pacient v lednu roku 2010, kdy byla bio­logická léčba schválena, konečně objednán na termín přijetí na naše oddělení k zahájení aplikace anakinry (Kineretu^TM) při postupném snižování dávky glukokortikoidů jako prevenci rozvoje syndromu z odnětí kortikoidů [6].

Objektivně byly u muže patrné typické známky Cushingova syndromu, tedy faciotrunkální obezita s měsíčkovitým obličejem a hubenými končetinami se zvlášť vyjádřenou hypotrofií proximální svalové skupiny dolních končetin, porucha glukózové homeostázy (glykemie nalačno 6,4 mmol/ l), hypertenze (vstupní arteriální tlak 145/ 90 mm Hg), časté močení, kožní mykotické postižení v obou axilách, akné a otoky dolních končetin (obr. 5). Biochemické vyšetření ranního vzorku krve ukázalo supresi hypotalamo- pituito-adrenální osy pod clonou vysokodávkované kortikoterapie (sérový kortizol 75,4 nmol/ l a ACTH < 5 pg/ ml). Snižování dávky kortikoidů bylo proto nutné provádět postupně tak, aby měla hypotalamo- pituito-adrenální osa pacienta možnost se plně restaurovat [7, 8].

Vzhledem k přítomnosti proximální svalové slabosti byl pacient v únoru roku 2010 vyšetřen neurologickým konziliářem. Závěr z klinického a elektromyografického vyšetření zněl: steroidní myopatie s maximem nálezu na kořenových svalech dolních končetin po dlouhodobém užívání kortikoidů s lehkou axonální polyneuropatií pravděpodobně při monoklonální gamapatii.

Zahájení bio­logické léčby anakinrou (Kineretem^TM)

Během 10 dnů od přijetí pacienta na oddělení se nám podařilo snížit per­orální dávky glukokortikoidů na 30 mg hydrokortizonu denně s částečnou responzivitou adrenokortikální dráhy (ranní sérový kortizol 170 nmol/ l) a dobrou subjektivní tolerancí, avšak bez jakékoliv formy exacerbace základního onemocnění, tedy bez nutnosti zahájení léčby anakinrou, a proto byl pacient dne 5. 2. 2010 v uspokojivém klinickém stavu propuštěn z našeho oddělení. Příčinu takovéto neočekávané remise Schnitzler- syndromu se nám zcela objasnit nepodařilo. Lze se domnívat, že nastavená substituční kortikoidní léčba v postupně se snižujících dávkách (60 mg hydrokortizonu klesající každé 3 dny o 10 mg na výstupních 30 mg hydrokortizonu při dimisi) byla s to tlumit příznaky Schnitzler- syndromu. V předcházejících pokusech, kdy pacient sám přerušil kortikoterapii, nebyl totiž zajištěn ani bazální dávkou kortikoidů a k exacerbaci onemocnění vždy došlo.

Druhý týden po propuštění, kdy muž dle doporučení sledujícího endokrinologa snížil substituční dávku hydrokortizonu na 20 mg denně, se začaly u našeho pacienta projevovat bolesti pat, na VAS (vizuální analogové škále) dosahující intenzity 5– 6/ 10, při došlápnutí 8– 9/ 10. Částečně úlevovou polohu hledal v chůzi po špičkách. Záchvatovitě přicházely bolesti kolen, asi 3– 4krát za den, na VAS až 8/ 10. Dále byly přítomny i trvalé bolesti kostí holenních, na VAS stabilně kolem 7/ 10. Současně s těmito obtížemi se výrazně zvýšila na dotek citlivost kůže na obou bércích. Nejintenzivnější bolesti (10/ 10 na VAS), reagující pouze na dvojkombinaci Algifenu s Brufenem, postihovaly pravou polovinu hlavy. Hemikranie se objevovaly nárazovitě přes den a neměly vazbu na žádnou činnost. Všechny tyto obtíže pokračovaly střídavě až do 19. 2. 2010, kdy se vpředu na hrudi v oblasti výstřihu objevil urtikariální exantém. Druhý den ráno se vyrážka rozšířila na celá prsa, týž den večer na záda a pak i na obě stehna.

Celkově zesláblý a vyčerpaný, s bolestmi všech kloubů (zejména ramenních, kolenních a kotníků) a s nesvědivou celotělovou kopřivkou, vynechávající oblast hlavy a aker a postihující dominantně hrudník a krk (obr. 6), byl muž přijatý na naše oddělení s diagnózou exacerbace Schnitzler- syndromu k zahájení bio­logické léčby.

Bezprostředně po aplikaci 1. dávky Kineretu^TM, která proběhla dne 23. 2. 2010 formou podkožní injekce v abdominální krajině, se žádné lokální ani celkové změny neprojevily. Aplikace proběhla bez komplikací, bez jakýchkoli bezprostředních nežádoucích reakcí. Asi za 2 hodiny bylo patrné, jak se kožní morfy vpředu na hrudníku slévají a mění se jejich konfigurace. Po 6 hodinách začala vyrážka blednout a pacientovi polevily bolesti kolen a pomalu ustupovaly i obtíže s ostatními klouby. Druhý den ráno původní ko­přivkové pomfy na hrudi již patrné nebyly (obr. 7), kůže byla čistá, jen na předloktí a stehnech byly nalezeny ojedinělé světle červené papuly s centrálním výbledem, které další den rovněž vymizely. Zároveň s odezníváním těchto příznaků ustupovaly otoky na dorzech chodidel. Po 3. ampulce Kineretu^TM byl muž bez stálých bolestí, bez kožní vyrážky a jediné, co ještě přetrvávalo, byla povšechná ztuhlost kloubů horních a dolních končetin a celková svalová slabost, tedy zřejmě přetrvávající nežádoucí účinky dlouhodobé kortikoterapie.

Průběh onemocnění včetně laboratorních nálezů, léčby a léčebného efektu shrnuje tab. 2.

Sledování cytokinové odpovědi organizmu u pacienta

Popis metodiky

Vzorky krve a kostní dřeně byly do laboratoře flowcytometrie a celulární terapie transportovány ve zkumavkách s EDTA a zpracovány do 4 hod po odběru. Po centrifugaci (10 min při 250 g) byla plazma odsáta a uchována při – 80 °C do analýzy.

Ke stanovení hladin jednotlivých cytokinových molekul (IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α) byly použity soupravy Instant ELISA (firmy Bender MedSystems GmbH, Rakousko) dle návodu od výrobce. Absorbance byla měřena při vlnové délce 450 nm laboratorním přístrojem SUNRISE Absorbance Reader vybaveným softwarem Kim32 (Schoeller Pharma, Praha).

Výsledky měření

Při sledování cytokinové odpovědi organizmu u pacienta se Schnitzler- syndromem byly nejsenzitivnějšími ukazateli interleukiny IL-6 a zejména IL-18, zatímco hladiny IL-1β a TNF-α byly při všech měřeních pod limitem detekce. Nejvyšší hodnoty prozánětlivých cytokinů (IL-6 a IL-18) byly naměřeny v době klinické exacerbace choroby před zahájením léčby protilátkou za přítomnosti typických bolestí, kožních příznaků a elevace dalších sérových zánětlivých markerů (CRP, sedimentace erytrocytů). Nízké hladiny IL-6 a IL-18 pak byly naměřeny v bezpříznakovém období (při kortikoterapii stejně tak jako v průběhu léčby Kineretem^TM). Hladiny cytokinů stanovené ze vzorku kostní dřeně před zahájením terapie se nelišily od hladin v periferní krvi. Výsledky uvádí tab. 3 a grafy 1 a 2.

Diskuze

Cytokiny a etiopatogeneze onemocnění

Etiopatogeneze Schnitzler- syndromunení dosud zcela objasněna. Schnitzler-syndrom se podobá ně­kte­rým autoinflamatorním nemocem, proto byla hledána korelace s cytokinovou odpovědí. Existují hypotézy uvádějící onemocnění do souvislosti s hypersekrecí interleukinu- 1 (IL-1) [3,9,10]. Interleukin-1 reguluje síť prozánětlivých cytokinů. Rodina interleukinu- 1 sestává ze dvou agonistických proteinů IL-1α (převážně v membránové formě) a IL-1β (pouze v solubilní formě), dále pak z inhibitoru IL-1Ra (receptorový antagonista), který se váže na receptor IL-1 a inaktivuje jej [3,11].

U pacientů se Schnitzler- syndromem je nalézána zvýšená plazmatická koncentrace interleukinu- 6 (IL-6) [5,12], který hraje důležitou roli při proliferaci plazmocytů a je spojován s chronicky zvýšenou hodnotou CRP a s anémií chronických chorob, jež je pro tento syndrom rovněž typická. Zvýšené sérové hladiny dalšího interleukinu, IL-18 (cytokinu z IL-1 rodiny štěpeného kaspázou- 1), byly zjištěny u dvou pacientů léčených anakinrou (Kineretem^TM) [13]. Plazmatické hladiny IL-1β a IL-1α jsou však u pacientů se Schnitzler- syndromem pod limitem detekce ELISA (< 1 pg/ ml) [10,11,13]. Pro jejich stanovení v CD14⁺ buňkách (monocytech) lze použít stimulaci pomocí bakteriálního endotoxinu (lipopolysacharidu), tato měření jsme však neprováděli.

Aktivita nemoci u našeho pacienta korelovala se sérovou hladinou IL-6 a IL-18, nikoliv však s hladinou tumor necrosis factor a (TNF-α) a IL-1β. Naše práce tedy ve shodě s literaturou potvrzuje korelaci sérových hladin IL-6 a IL-18 s aktivitou nemoci a podtrhuje význam stanovení těchto cytokinů v rámci diagnostiky i dalšího sledování nemoci.

Typické příznaky nemoci

Kožní projevy

Dominujícím příznakem onemocnění jsou kopřivkové morfy. Primární eflorescencí u kopřivky je plošně papulózně vyvýšená, ostře ohraničená tuhá morfa různé velikosti. Výsev se u většiny kopřivek objevuje náhle, během několika minut, a v poměrně krátkém čase spontánně odeznívá, je prchavý. Při vitropresi prosvítá žlutavá barva sérové insudace. Při tlaku z boku lze vyvolat fenomén pomerančové kůry, způsobený vtahováním vlasových folikulů kůže. U chronických urtikárií dochází k výsevům nových eflorescencí po dobu delší než 6 týdnů.

U nemocných se Schnitzler- syndromem jsou popisovány kožní změny charakteru chronicko-recidivující až chronicko-kontinuální kopřivky. Jsou popisovány jako erytematózní makulopapulózní ložiska až splývající červené plaky velikosti od 0,5 až po více než 10 cm v průměru. Všechna ložiska mají stejnou barvu i tvar. Denně se mohou objevovat nové výsevy, trvající 12– 36 hod a potom pomalu mizící. U ně­kte­rých pacientů vznikají každý den nové morfy, zatímco u jiných se vyskytují i několik týdnů dlouhé klidové pauzy, u většiny popsaných případů však byly patologické kožní erupce přítomny kontinuálně [14,15]. U ně­kte­rých pacientů byl popsán výsev nových morf v souvislosti s konzumací alkoholu, kořeněných jídel či stresem. Postiženy bývají obvykle končetiny a trup, zatímco hlava a krk, stejně tak jako chodidla a ruce zůstávají ušetřeny. Svědění je nekonstantním příznakem, které může zpočátku chybět a objevit se až s odstupem několika měsíců či roků [16], může se však jednat o jinak zcela asymptomatickou kožní vyrážku.

Histologický nález z lézí nejčastěji odpovídá neutrofilní urtikárii, výjimečně pak leukocytoklastické vaskulitidě [17]. Jako nejpravděpodobnější mechanizmus jejich vzniku se jeví hypotéza, podle níž depozita monoklonálního imunoglobulinu typu IgM v dermálně/ epidermálním spojení spouštějí lokální zánětlivou reakci, která vede k erupci kopřivkové morfy na kůži. Tato depozita lze prokázat imunofluorescenčním vyšetřením [18– 22] a jedná se o stejné izotypy protilátek IgM, které cirkulují v krvi [23].

U našeho pacienta nebyly výsevy provázené pruritem, pálením ani bolestí v místě vyrážky. Morfy měly typický kopřivkovitý charakter, byly prchavé a v počátku se objevovaly v několikatýdenních intervalech. Výsevy postihovaly hlavně hrudník a záda, v menším rozsahu i horní a dolní končetiny. Hlava, dlaně ani plosky postiženy nebyly. Ke zintenzivnění nových výsevů kopřivky došlo po několika měsících společně se záchvaty bolestí kostí a kloubů a horečnatými stavy. Ani po více něž dvouletém průběhu nemoci se u pacienta nevyskytnul pruritus kůže. Angioedém se neobjevil a vyvolávajících faktorů charakteru stravy, alkoholu nebo stresu si pacient nepovšimnul.

Teplota a další symptomy

Intermitentně zvýšená tělesná teplota obvykle bez pocitu zimnice je popisována jako kardinální symptom této nemoci. I když u ně­kte­rých pacientů může dosáhnout až 40 °C, bývá teplota dobře tolerována a ochotně reaguje na nesteroidní antiflogistika. Příčina teploty není jasná, Lipsker popisuje zvýšenou hladinu interleukinu- 6, zatímco hladina tumor necrosis factor α (TNF-α) byla v normálním rozmezí [2]. U našeho pacienta se vyskytovaly prudké záchvaty horečky, zimnice a třesavky. Jelikož dominantně se v těchto záchvatech projevovaly bolesti kostí a kloubů, užíval pacient nesteroidní antiflogistika (ibuprofen) v analgetické indikaci.

Muskuloskeletální postižení je tedy dalším důležitým znakem této nemoci, vyskytuje se asi u 80 % nemocných. Bolesti kostí, nejčastěji v oblasti pánve a holenních kostí, jsou popisovány u 59 % nemocných a často k nim přistupují ještě bolesti kloubů (kyčle, kolena, zápěstí, lokte). Nevedou však k jejich deformacím ani k destrukci. V ně­kte­rých případech byly uvedeny i myalgie [24,25]. Bolesti u našeho pacienta postihovaly v sestupné intenzitě: hlavu (ve formě hemikranie), kolena, holenní kosti, paty, kotníky, předloketní kosti. Myalgie přítomny nebyly.

Palpačně zvětšené uzliny byly popsány u 50 % nemocných a hepatosplenomegalie u 33 % nemocných. Při histologickém vyšetření odpovídal nález pouze nespecifickým zánětlivým změnám [2]. Tyto nálezy u našeho pacienta chyběly.

Laboratorní a zobrazovací nálezy

Monoklonální imunoglobulin typu IgM a další laboratorní ukazatele

Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu třídy IgM je nezbytná pro stanovení diagnózy tohoto onemocnění. U 89 % nemocných se jedná o κ IgM. Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgM je obvykle při stanovení diagnózy nízká (pod 10 g/ l) a zůstává stabilní nebo se pozvolna v průběhu času zvyšuje, obvykle o 0,5– 1,0 g/ l za rok [2], což odpovídá nálezu IgM κ v séru u našeho pacienta a jeho vývoji v čase (v červenci roku 2009 byla koncentrace 1,9 g/ l a v březnu roku 2010 2,4 g/ l). Vyšší hodnoty vyvolávají podezření na transformaci ve Waldenströmovu makroglobulinemii.

Trvale zvýšená hodnota sedimentace erytrocytů a CRP je charakteristickým laboratorním nálezem přítomným u všech nemocných. Trombocytóza a anémie chronických chorob je popisována u 10 % nemocných. U většiny byla zároveň pozorována trvalá leukocytóza. Z krevních odběrů provedených v červnu roku 2008 a červnu roku 2009, tedy před podáním kortikoidní léčby, ale i v červenci roku 2009, tedy po měsíční medikaci metylprednizolonem, byla prokázána hypochromní mikrocytární anémie. Takto laboratorně popsaný typ anémie je typický pro její sideropenickou formu, může se však jednat i o pokročilou formu anémie chronických chorob [26]. Metabolizmus železa nebyl v roce 2008 ani v roce 2009 vyšetřen. Přesto se domníváme, že se jednalo právě o anémii chronických chorob při Schnitzler- syndromu, neboť při kontrole za hospitalizace v lednu roku 2010 (po 7 měsících účinné kortikoidní léčby) byla anémie normochromní normocytární (hemoglobin 126 g/ l, střední objem erytrocytů 89,8 fl, střední množství hemoglobinu v erytrocytech 30,1 pg) při fyziologických hodnotách metabolizmu železa (sérové železo 13,4 μmol/ l, feritin 183,7 μg/ l, transferin 2,23 g/ l).

Změny skeletu

Schnitzler- syndrom způsobuje změny kostního metabolizmu. Zvýšení kostní denzity je nejčastějším radiologickým nálezem. V oblastech zvýšené kostní denzity jsou často pociťovány bolesti [27– 30]. Osteolytická ložiska byla popsána u 2 nemocných [2,31] a periostální apozice u dalších 2 pacientů [27,32,33]. Scintigrafie skeletu pomocí technecium pyrofosfátu odhalí ložiska se zvýšenou kostní přestavbou [27].

Hyperostotická ložiska byla u našeho pacienta prokázána v obou klíčních kostech a pánvi, částečně i v kostech dolních končetin a předloktí. Na scintigramu zvýšeně akumulovaly radiofarmakum zejména oblast hrudního koše a kosti křížové a dále i humery a skelet dolních končetin. Korelaci výskytu hyperostotických ložisek, zvýšené aktivity radiofarmaka a subjektivně udávané bolesti splňovala oblast holenních kostí.

Diferenciální diagnostika

Nemoci, které se také mohou projevovat erytémem a urtikou, uvádí tab. 4 [24,34– 36] a v následujících kapitolách podrobněji rozebíráme vybrané nejvýznamnější jednotky.

Hematoonkologická onemocnění

Pro diferenciální diagnózu IgM gamapatií je zásadní bio­psie kostní dřeně [37]. V době stanovení diagnózy mělo 80 % vyšetřených normální nález v kostní dřeni, u zbývajících 20 % byly nalezeny nespecifické polyklonální lymfocytární nebo plazmocytární infiltráty [2]. Schnitzler- syndrom není jedinou monoklonální gamapatií s kožní manifestací v podobě chronické urtiky. Ta byla totiž popsána jak u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií [38] a mnohočetným myelomem [39], tak i u pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu [40,41].

Autoimunitní nemoci

Autoimunitní nemoci představují další skupinu z rozsáhlého souboru možných diferenciálně diagnostických příčin. Podobné kožní a systémové projevy (zejména febrilie) jako Schnitzler- syndrom může způsobovat Stillova nemoc vznikající v dospělosti. Kožní manifestací je v tomto případě makulopapulózní prchavá vyrážka lososově růžové barvy typicky v oblasti trupu a na končetinách [42]. Odlišení těchto dvou chorobných stavů je možné pomocí laboratorní metodiky, kdy u Schnitzler- syndromu dominuje monoklonální imunoglobulin IgM, zatímco u Stillovy choroby vysoké hodnoty feritinu, které jsou obvykle vyšší než u jiných autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění (typicky více než 1 000 μg/ ml). Glykozylovaná frakce feritinu, která u zdravých jedinců tvoří 50– 80 % a u zánětlivých stavů klesá na 20– 50 %, představuje však ještě specifičtější ukazatel, když u Stillovy choroby klesá až pod 20 % [42].

Urtikariální vyrážka, teploty, artralgie a anémie jsou průsečíkem Schnitz­ler- syndromu a systémového lupus erythematodes. V rámci lupusu se však kožní projevy vyskytují v typických lokalizacích, jako je obličej, a jsou trvalejšího charakteru. Přítomny jsou rovněž orgánově nespecifické protilátky (ANA a anti-dsDNA), které jsou detekovány v nízkých titrech asi u 10 % Schnitzler- syndromu [43].

U získaného C1q-inhibitoru jsou charakteristickým nálezem angio­edémy a laboratorně zjišťujeme nízké hladiny složek komplementového systému (zejména C1q-inhibitoru).

Autoinflamatorní onemocnění

Původně označovány jako hereditární periodické horečky tvoří tyto jednotky skupinu vrozených chorob charakterizovanou zdánlivě nevyprovokovanými epizodami zánětu.

Termín kryopyrinopatie zaštiťuje tři autozomálně dominantní onemocnění (familiární chladová urtika, Muckle- Wellsův syndrom a chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní syndrom). Podle ně­kte­rých autorů se však jedná o jeden patologický stav s variabilní manifestací, což je v souladu s existencí společné mutace genu NLRP3, dříve nazývaného CIAS1 (Cold Induced Autoinflammatory Syndrome 1 gene). Tento gen kóduje kryopyrin, který se spolupodílí na koordinaci iniciální zánětlivé odpovědi vedoucí ke zvýšení produkce interleukinu- 1β. Nadprodukce tohoto cytokinu pak zodpovídá za řadu klinických projevů (kožní vyrážka, teploty, artralgie, cefalea, konjunktivitida a další) vznikajících po narození a přetrvávajících po celý život postižených jedinců [44].

Familiární středozemní horečka vzniká mutací MEFV genu, který kóduje pyrin zasahující mimo jiné také do produkce cytokinů (zejména interleukinu- 1). Onemocnění je charakterizováno opakovanými atakami febrilií a serozitidami, především sterilní peritonitidou vyvolávající generalizovanou abdominální bolest hůře odlišitelnou od příznaků akutní apendicitidy [45]. Podobně jako u Schnitzler- syndromu bývá postižena kůže v podobě exantému a dále i klouby.

Příznaky periodické horečky spojené s defektem receptoru pro tumor necrosis factor (TNF) jsou značně variabilní a stejně jako u Schnitzler- syndromu mohou být přítomny kožní projevy a myalgie. Často se však setkáme i s bolestmi kostí, konjunktivitidou a periorbitálním edémem [36].

Syndrom hyperimunoglobulinemie D souvisí s mutací pro mevalonát kinázu způsobující mevalonovou aminoacidurii. Se Schnitzler- syndromem sdílí výskyt vysokých horeček, exantému a bolestí svalů a kloubů, u části pacientů však může docházet k rozvoji slizničních ulcerací (zejména v dutině ústní).

Pro PAPA syndrom je typická pyogenní sterilní artritida, pyoderma gangrenosum a kožní projevy ve formě akné [46].

Léčba Schnitzler- syndromu

Zatím nebyl zdokumentován žádný případ spontánní remise Schnitzler- syndromu [3] a do roku 2005, kdy se objevila první zpráva o úspěšné bio­logické terapii preparátem anakinra [9], byla terapie této choroby svízelná a frustrující a žádný z popsaných léčebných postupů nevedl u všech případů k žádoucí léčebné odpovědi.

Blokátory cyklooxygenázy se mohou uplatnit při symptomatické léčbě teploty a bolestí kostí a kloubů, nemají však až na výjimky [47] žádný vliv na kožní projevy [20– 22,27]. Bolesti kostí mírní či zcela odstraňují rovněž bisfosfonáty [48]. Antihistaminika jsou u Schnitzler- syndromu na kožní projevy neúčinná [18,22,27]. Léky, které inhibují migraci neutrofilů, jako je kolchicin či dapson, byly také testovány, ale jejich přínos nebyl nikterak přesvědčivý [19,49]. Vyzkoušeny byly také hydroxychlorochin a chlorochin [18], dále plazmaferéza [18,23] a nitrožilní imunoglobuliny [50], stejně tak jako chemoterapeutické léčebné režimy [2]. Vše ovšem bez podstatné léčebné odpovědi.

V předchozích letech bylo popsáno několik alespoň středně účinných alternativ. Léčba interferonem α snižovala v několika případech dlouhodobě intenzitu svědění a rozsah kopřivkového výsevu [9]. Nicméně tato léčba je účinná jen po dobu aplikace a po přerušení se vracejí původní projevy nemoci. Parciální remisi navodil thalidomid [51], ale jeho dlouhodobé použití bylo limitováno jeho neurotoxicitou. Fototerapie metodou PUVA v několika případech zmírnila kožní projevy této nemoci [2]. Glukokortikoidy sice snižují intenzitu kožních projevů, ale pro dosažení léčebného efektu je zapotřebí dostatečně vysokých dávek (48 mg metylprednizolonu u našeho pacienta), které prohlubují jejich nežádoucí účinky ve formě iatrogenního Cushingova syndromu.

Zásadní změnu přinesl až zcela nový preparát anakinra (Kineret^TM), rekombinantní antagonista receptoru pro interleukin-1. S pomocí medicínské vyhledávací databáze MEDLINE jsme nalezli práce dokumentující úspěšné využití anakinry celkem u 19 nemocných se Schnitzler- syndromem [3,9,30,43,52– 64]. Společně s naším pacientem se jedná o 20 případů. Nejdelší zkušenost s podáváním preparátu anakinra, popsaná v literatuře, je 3letá. Po celou dobu podávání tohoto léku zůstal nemocný bez jakýchkoliv známek onemocnění [51]. Ve všech popsaných případech navodila 1. injekce ihned kompletní remisi nemoci. Anakinra odstranila zcela svědění kůže a kožní projevy. Léčebný účinek anakinry se u našeho pacienta projevil také v laboratorních nálezech, kde byl patrný pokles zánětlivé odpovědi organizmu (graf 3 a 4). Vzhledem ke krátkému bio­logickému poločasu anakinry je její aplikace každodenní a trvalá a po vysazení se příznaky dostavují do 24– 48 hod [24,59]. Po obnovení pravidelné administrace je však dosaženo stejného účinku jako při primoléčbě.

Dosud chybí jakékoliv zprávy o ne­úspěšnosti této formy bio­logické léčby. Dovolujeme si tedy vyslovit domněnku, že jedním z charakteristických rysů Schnitzler- syndromu je léčebná odpověď na podání preparátu anakinra. A mezi diagnostická kritéria tohoto onemocnění, jak je v roce 2001 popsal Lipsker [2], proto připojujeme kritérium další, tedy léčebnou odpověď na anakinru (tab. 1). Jelikož monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) může koincidovat s urtikou jiné etiologie, ale i s dalšími příznaky Schnitzler- syndromu, nabývá toto kritérium léčebné odpovědi na anakinru praktického významu jako přesné diferenciační měřítko k odlišení těchto dvou patologických stavů.

Závěry pro praxi

1. Chronická kopřivka představuje mnohdy nelehký diferenciálně diagnostický úkol a v ně­kte­rých případech se může jednat o Schnitzler-syndrom. Diagnostický algoritmus u pacienta přicházejícího k lékaři s chronickou kopřivkou přehledně uvádí tab. 5.
2. Měření sérových hladin interleukinů IL-6 a IL-18 lze využít při diagnostice Schnitzler- syndromu a při sledování jeho aktivity.
3. Navrhujeme, aby byla léčebná odpověď na anakinru zařazena mezi diagnostická kritéria Schnitzler- syndromu, což mimo jiné umožní diferenciálně diagnosticky odlišit např. takové chorobné stavy jako monoklonální gamapatii nejasného významu (MGUS) asociovanou s urtikou.
4. Dlouhodobá kortikoterapie, ačkoliv efektivní u řady onemocnění včetně Schnitzler- syndromu, s sebou přináší mnoho nežádoucích účinků v podobě iatrogenního Cushingova syndromu. Mělo by být proto vždy snahou lékařů hledat léčebné režimy minimalizující nutnost použití kortikoidů.

Poděkování

Velmi vzácné nemoci nemohou být předmětem zkoumání klinických studií. Registrace léků pro tyto nemoci nejsou tedy obsaženy v SPC dokumentaci, a přitom je nutné tyto choroby také léčit. Proto ani Schnitzler- syndrom nebude v registrační dokumentaci léčiv. Se žádostí o schválení této zcela výjimečné léčby jsme se obrátili na Všeobecnou zdravotní pojišťovnu, která ji schválila. Chceme proto poděkovat Oddělení revizních lékařů KP VZP ČR pro JMK za velmi vstřícný přístup při zajišťování úhrady léčby preparátem anakinra –  Kineret^TM pro dlouhodobě trpícího člověka.

Fotografická dokumentace této kazuistiky je publikována s písemným souhlasem sledovaného pacienta.

Tato publikace byla připravena v rámci projektu MUNI/ A/ 1012/ 2009 s názvem „Optimalizace diagnostiky a terapie maligních chorob a komplikací, které tyto maligní nemoci provázejí, s využitím nových molekulárně bio­logických metod“, a také je součástí aktivit v rámci grantů IGA MZ: NR9225, NS9671, NS10387 a NS10406.

MU Dr. Petr Szturz
www.fnbrno.cz
e-mail: petr.szturz@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 30. 6. 2010
Přijato po recenzi: 16. 8. 2010