Imunoterapia a dlhodobá chemoprofylaxia v prevencii recidivujúcich uroinfekcií u žien

Overview

Liečba močových infekcií je častým problémom v klinickej i ambulantnej praxi. V prevencii opakovaných recidív uroinfekcie sa už v minulosti osvedčila účinnosť dlhodobého profylaktického podávania malých dávok chemoterapeutík. V poslednom období stúpa záujem o využitie imunoterapie v tejto indikácii. Autori porovnávajú imunomodulátory Urovaxom a Luivac v rámci kombinovanej imunoterapie a chemoprofylaxie malými dávkami fluorochinolónov po dobu 12 mesiacov u žien s recidivujúcimi uroinfekciami. Táto liečba štatisticky významne znížila výskyt recidív a bola relatívne dobre tolerovaná. Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií prvýkrát došlo k selekcii rezistentných kmeňov produkujúcich tzv. širokospektrálne β‑ laktamázy (ESBL), čo môže byť signálom k prehodnoteniu niektorých terapeutických postupov. V súlade s medzinárodnými odporúčaniami v súčasnosti preferujeme imunoterapiu ako porovnateľne účinný a bezpečnejší spôsob liečby, ako je dlhodobá chemoprofylaxia fluorochinolónmi.

Kľúčové slová:
uroinfekcie –  kombinovaná chemoprofylaxia a imunoterapia –  prevencia recidív

Úvod

Močové infekcie predstavujú široké spektrum ochorení od asymptomatickej bakteriúrie až po akútnu pyelonefritídu so sepsou. Väčšina žien je postihnutých aspoň jednou atakou uroinfekcie počas svojho života [1] a opakované recidívy bakteriálnej cystitídy postihujú najmenej 10% amerických žien aspoň raz ročne [2]. Najčastejším patogénnom u komplikovaných i nekomplikovaných močových infekcií je stále Escherichia coli, avšak čoraz častejšie sa vyskytujú kmene Proteus a Klebsiella sp. ako vyvolávatelia recidív, zriedkavejšie prichádzajú do úvahy koagulázonegatívne stafylokoky, enterokoky a kmene Streptococcus agalactiae [3]. V prevencii opakovaných recidív uroinfekcie sa v posledných rokoch potvrdila vo viacerých štúdiách účinnosť dlhodobého podávania malých dávok chemoterapeutík (najčastejšie fluorochinolónov, kotrimoxazolu, nitrofurantoinu) [4–6] po dobu 12 mesiacov. Osvedčila sa aj postkoitálna profylaxia u sexuálne aktívnych žien, kde je zrejmý súvis recidív uroinfekcie s predchádzajúcim pohlavným stykom [4]. Limitujúcimi faktormi, či už dlhodobej, alebo postkoitálnej profylaxie recidivujúcich uroinfekcií u žien, sú hlavne nie ideálna účinnosť (ani v najlepšie organizovaných štúdiách nepresahuje 60–70%) [5] a riziko selekcie rezistentných uropatogénov pri dlhodobom podávaní antibio­tík [7]. Preto sa hľadajú alternatívne profylaktické opatrenia, medzi ktoré patrí aj imunomodulačná liečba. Približne od začiatku 80. rokov 20. storočia bolo orálne podávanie imunoterapeutík považované za alternatívny prístup v profylaxii recidivujúcich uroinfekcií [8]. V tomto období sa na trhu v západnej Európe i u nás objavilo imunoterapeutikum Urovaxom (OM-89), ktorý v jednej kapsule obsahuje 6mg lyofilizovaného bakteriálneho extraktu z 18 špeciálne selektovaných uropatogénnych kmeňov Escherichia coli. Viaceré klinické štúdie za posledných 25 rokov so striedavými výsledkami porovnávali Urovaxom v imunoprofylaxii recidivujúcich uroinfekcií u dospelých žien, detí, tehotných i postmenopauzálnych pacientiek [9–12]. Záujem o tento typ liečby sa výrazne zvýšil v posledných rokoch, keď štúdie s Urovaxomom potvrdili in vivo zvýšenie hladín IgA a IgG a zvýšenie aktivity lymfocytov, makrofágov u liečených žien [13,14]. V roku 2005 bola v European Urology publikovaná a na mnohých medzinárodných kongresoch búrlivo diskutovaná dlhodobá multicentrická štúdia s Urovaxomom v liečbe 453 žien s recidivujúcimi uroinfekciami s veľmi zaujímavými výsledkami [3]. Vzhľadom na to, že sa dá na základe publikovaných údajov predpokladať, že imunomodulačný účinok v prevencii močových infekcií je v mnohých ohľadoch nešpecifický [13,14], zaujímala nás možnosť využitia aj iných imunomodulačných liečiv v tejto indikácii.

Luivac je orálny imunomodulátor, ktorý obsahuje antigény 4 grampozitívnych a 3 gramnegatívnych baktérii (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus mitis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae a Branhamella catarrhalis). Liek bol schválený pre imunoterapiu recidivujúcich infekcií respiračného traktu prvýkrát v Nemecku v roku 1992 [15]. Viaceré štúdie potvrdili jeho účinnosť v stimulácii imunitnej odpovede organizmu komplexným spôsobom [16–19]: dochádza k vychytávaniu, proliferácii a diferenciácii imunokompetentných buniek. Vystupňovaním inhibície adherencie baktérií na bunky sliznice sa potláčajú viaceré faktory virulencie patogénov. Viaceré klinické štúdie konštatovali, že liečba Luivacom štatisticky významne znižuje počet, trvanie a intenzitu respiračných infekcií [17,19–21].

Doteraz však nebola publikovaná štúdia, ktorá by sa venovala jeho využitiu v prevencii močových infekcií. Z vyššie uvedených dôvodov sme v období 2004–2009 zorganizovali dlhodobú klinickú štúdiu, v ktorej sme využili všetky doteraz publikované skúsenosti v prevencii recidivujúcich uroinfekcií u žien a posúdili účinnosť kombinovanej dlhodobej chemoprofylaxie a imunoterapie. Zaujímali nás najmä odpovede na nasledovné otázky [6,25]:

• a) aká je účinnosť Urovaxomu v profylaxii recidivujúcich uroinfekcií u žien a či je Luivac tiež rovnako účinný;
• b) či imunoterapia Urovaxomom (extrakt kmeňov Escherichia coli) zmení spektrum patogénov vyvolávajúcich recidivujúce infekcie;
• c) či dlhodobá chemoprofylaxia fluorochinolónmi nepovedie k selekcii chinolón-rezistentných kmeňov;
• d) či je kombinovaná chemoprofylaxia + imunoterapia účinnejšia ako samostatná chemoprofylaxia alebo samostatná imunoterapia vhodným imunomodulačným preparátom (Urovaxom vs Luivac).

Pacienti a metodika

V období rokov 2004–2009 sme ambulantne sledovali 169 negravidných pacientiek starších ako 18 rokov (vo veku od 24 do 78 rokov, priemerný vek bol 47,4 roku), ktoré v uplynulých 12 mesiacoch prekonali aspoň 3 zdokumentované recidívy symptomatickej uroinfekcie.

Vylučovacími kritériami boli:

• predpokladaná alebo potvrdená gravidita,
• neznášanlivosť použitých liečiv,
• komplikujúce faktory (zavedený permanentný močový katéter, tumory, urolitiáza, neurogénny močový mechúr, renálne a hepatálne zlyhanie atď.).

Po preliečení posledného ataku symptomatickej a bakteriologicky dokumentovanej uroinfekcie boli pacientky prvýkrát randomizované do 2 skupín:

• skúmanej skupine bola podávanádlhodobá chemoprofylaxia vo formeciprofloxacínu (ciprofloxacín 125mg p.o. 3-krát týždenne v pondelok, stredu a piatok, vždy pred spaním)alebo pefloxacínu (pefloxacín 400mgp.o. 2-krát týždenne) po dobu 12 mesiacov. Dôvodom na rozdielne dávkovanie bol odlišný biologický polčas účinnej látky.
• kontrolná skupina bola bez chemoprofylaxie.

Pacientky sme potom rozdelili do 2 cieľových skupín za účelom podávania imunoterapie buď samostatne, alebo v kombinácii s chemoprofylaxiou:

• skupine A bol podávaný Urovaxom 1 kapsula denne, ráno nalačno po dobu 3 mesiacov,
• skupine B bol podávaný Luivac 1 tableta ráno nalačno po dobu 28 dní, potom nasledoval 28-dňový cyklus bez liečby, 2. liečebný cyklus sa zopakoval v 3. mesiaci po dobu 28 dní a 3. liečebný cyklus v 8. mesiaci sledovania po dobu 28 dní (schéma 1).

Pred začatím liečby bol u všetkých skúmaných pacientiek verifikovaný negatívny močový nález, t.j. močový sediment a mikrobio­logické vyšetrenie stredného prúdu moču odobratého ráno za štandardných podmienok, boli negatívne.

Počas každej plánovanej návštevy boli pacientky kontrolované anamnesticky, klinicky a laboratórne (t.j. močový sediment a mikrobio­logické vyšetrenie moču). V prípade klinicky alebo bakteriologicky potvrdenej recidívy bola ukončená chemoprofylaxia a ihneď začatá cielená antibio­tická liečba podľa výsledkov kultivácie a citlivosti. Imunoterapia bola naďalej podávaná podľa vyššie uvedenej schémy bez ohľadu na výskyt recidív.

Výsledky

Za účelom stanovenia štatistickej významnosti skúmaných parametrov sme použili Mannov-Whitneyho U test, resp. Armitageov χ² test. V prípade, že hodnota p ≤ 0,05, bola považovaná za štatisticky signifikantnú (významnú).

Charakteristiky skúmaných skupín pred liečbou sú zhrnuté v tab. 1.

Skupiny boli štatisticky porovnateľné (p ≥ 0,05) vekovým zložením (priemerný vek 48,8 a 47,3 roku), priemerným počtom recidív uroinfekcií za ostatných 12 mesiacov (3,58 a 3,66/12 mesiacov) a zastúpením pacientiek s dlhodobou chemoprofylaxiou (39 z 85 pacientiek a 37 z 84 pacientiek).

V tab. 2 uvádzame výsledky po 12-mesačnej liečbe: v skupine A (Urovaxom) nedošlo k recidíve uroinfekcie u 49 z 85 pacientiek (t.j. 57,6%), v skupine B (Luivac) u 51 z 84 pacientiek (t.j. 60,7%). Tento rozdiel nie je štatisticky významný (p = 0,06). Priemerný počet recidív uroinfekcie za 12 mesiacov sledovania a liečby v skupine A (Urovaxom) poklesol na 0,48/rok, t.j. pokles o 86,44%, v skupine B (Luivac) priemerný počet recidív uroinfekcie poklesol na 0,41/rok, t.j. pokles o 88,61%. Pokles počtu recidív je štatisticky vysoko významný (p = 0,001).

Pri bližšom rozbore recidívy uroinfekcie sme sa zamerali na:

1. etiologické agens, preto v niektorých prípadoch je možné hovoriť o relapse a v niektorých i reinfekcii (tab. 3).
   

   

   
   Okrem druhu vyvolávajúceho etiologického agens nás zaujímalo, či počas 12 mesiacov trvajúcej chemoprofylaxie došlo k zmene spektra vyvolávateľov, resp. či došlo k selekcii chinolón rezistentných kmeňov. Zistili sme, že celkovo v 9 prípadoch boli izolované chinolón rezistentné kmene, podrobnejšie v tab. 4, a v 2 prípadoch dokonca došlo k selekcii multirezistentných kmeňov (Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli), ktoré boli producentmi širokospektrálnych β-laktamáz (ESBL).
   

   

2. porovnanie frekvencie recidívy(úspešnosti liečby) uroinfekcie s ohľadom na typ imunoterapie (tab. 5):
   
   • pri hodnotení celej skupiny A (Urovaxom) došlo k recidíve u 36 pacientiek, liečba bola úspešná u 49 z 85 pacientiek (t.j. u 57,6%),
   • pri hodnotení celej skupiny B (Luivac) došlo k recidíve u 33 pacientiek, liečba bola úspešná u 51 z 84 pacientiek (t.j. u 60,7%),
   • tento rozdiel nie je štatistický významný (Urovaxom vs Luivac, p = 0,06).
     

     

3. porovnanie úspešnosti imunoterapie s ohľadom na užívanie chemoprofylaxie (tab. 6):
   
   • pri hodnotení súboru pacientiek s imunoterapiou bez chemoprofylaxie (t.j. podávaná len imunoterapia) bola liečba úspešná v 49 prípadoch z 93 (t.j. v 52,7%),
   • pri hodnotení súboru pacientiek s imunoterapiou a s chemoprofylaxiou bola liečba úspešná v 51 prípadoch zo 76 (t.j. v 67,1%),
   • tento rozdiel je na hranici štatistickej významnosti (p = 0,04).
     

     

4. Pacientky boli po ukončení 12-mesačnej štúdie naďalej sledované. Po 3 rokoch sledovania, t.j. v rokoch 2008–2009, bolo možné predbežne zhodnotiť súbor 100 pacientiek (tab. 7):
   
   • v skupine A (Urovaxom) bolo 52 pacientiek, z toho 33 bolo bez recidívy uroinfekcie (t.j. 63,4%),
   • v skupine B (Luivac) bolo 48 pacientiek, z toho 30 bolo bez recidívy uroinfekcie (t.j. 62,5%),
   • v celom súbore bolo po 3 rokoch zhodnotených 100 pacientiek, z toho 63 bolo bez recidívy uroinfekcie (t.j. 63,0%),
   • rozdiel úspešnosti Urovaxom vs Luivac po 3 rokoch nie je štatisticky významný.

Diskusia

Recidivujúce močové infekcie patria medzi jeden z najčastejších problémov klinickej medicíny najmä u ženského pohlavia. Až 2–10% žien máva opakované symptomatické recidívy infekcie močového mechúra a uretry [6], napriek tomu, že majú inak anatomicky a fyziologicky normálne močové cesty.

Močové infekcie sú hodnotené ako najčastejšie bakteriálne ochorenie u ľudí [6], sú dôvodom na podávanie ako terapeutického, tak dlhodobého profylaktického podávania antibio­tických liečiv, čo má okrem pozitívnych aj známe nežiaduce účinky, nehovoriac o finančnej stránke.

Tieto fakty sa stali podnetom celosvetových hľadaní alternatívnych účinných liečebných postupov, jedna z možností je aj imunomodulácia, resp. imunoterapia.

V roku 2005 Bauer et al odprezentovali v European Urology výsledky dovtedy najväčšej dlhodobej multicentrickej dvojite zaslepenej štúdie, v ktorej bolo sledovaných 454 žien [3], a okrem štandardného protokolu podávania extraktu Escherichia coli (Urovaxom) bola pridaná boosterová dávka extraktu. Pacientky dostávali tak, ako v predošlých štúdiách, extrakt Escherichia coli/placebo počas 3 mesiacov, potom boli 3 mesiace bez liečby, následne dostali booster dávku v 7.–9. mesiaci sledovania, opäť nasledovali 3 mesiace bez liečby, celkovo boli pacientky sledované 12 mesiacov. Pozitívne výsledky tejto štúdie, počas ktorej bola podávaná liečba 3 mesiace a nasledovaná 3 boosterovými dávkami, naznačujú možnosť efektívnej profylaxie recidivujúcich uroinfekcií počas 12 mesiacov. Výsledkom bola signifikantná redukcia recidív uroinfekcií, konkrétne v skupine, ktorej bol podávaný Urovaxom, o 34% [5].

Aj ostatné medzinárodné štúdie [9–12] preukázali dobrý efekt imunoterapeutických postupov v liečbe recidivujúcich uroinfekcií.

Pri vyhodnotení a porovnaní výsledkov klinickej štúdie prebiehajúcej na Slovensku v rokoch 2004–2009 s výsledkami prielomovej štúdie Bauera et al [5] sme došli k porovnateľným záverom, súčasne sme odpovedali na 4 otázky, ktoré sme si položili na začiatku štúdie:

• imunoterapia sa ukázala ako bezpečný a vhodný liečebný profylaktický postup porovnateľný s doteraz bežne používanými postupmi a je vhodnou súčasťou štandardných liečebných postupov recidivujúcich uroinfekcií,
• 12-mesačná úspešnosť liečby recidivujúcich uroinfekcií v skupine len s imunoterapiou bola 52,7% (pokles počtu recidív z 3,58 na 0,48 v prípade Urovaxomu a z 3,6 na 0,41 v prípade Luivacu, p = 0,001), v porovnaní so skupinou, ktorej bola podávaná kombinovaná liečba (imunoterapia a chemoprofylaxia – úspešnosť 67,1%), tento rozdiel je na hranici štatistickej významnosti (p = 0,04),
• kombinácia chemoprofylaxie a imunoterapie je teda mierne účinnejšia ako samostatné podávanie imunomodulátora,
• účinnosť imunopreparátu Luivac (úspešnosť liečby 60,7%) je porovnateľná s imunopreparátom Urovaxom (úspešnosť liečby 57,6%), rozdiel v účinnosti nie je štatisticky významný,
• podávanie imunomodulátoru Urovaxom neovplyvnilo spektrum patogénov vyvolávajúcich recidivujúce uroinfekcie na rozdiel od dlhodobej profylaxie fluórochinolónmi, ktorá viedla v niektorých prípadoch k selekcii chinolón rezistentných kmeňov u 9 prípadov zo 169 pacientiek,
• ďalším sledovaním počas 3 rokov, po ukončení 12 mesačnej štúdie možno predbežne skonštatovať, že:
  
  • takmer 2/3 sledovaných a liečených pacientiek (63,0%) boli počas 3 rokov bez recidívy uroinfekcie,
  • najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sa týkali tráviaceho traktu (nauzea, dyspepsia) a tiež neuropsychické problémy (nespavosť a nervozita), vzhľadom na mierny charakter ťažkostí a nevyžadovali prerušenie liečby,
  • podobne ako v súbore u Bauera et al ani v tomto súbore nemala imunoterapia Urovaxomom za následok zmenu spektra vyvolávajúcich uropatogénov, ani úbytok kmeňov Escherichia coli ako vyvolávateľa recidív [5],
  • po podrobnej analýze všetkých uropatogénov vyvolávajúcich recidívy sme izolovali v 9 prípadoch chinolón rezistentné kmene, v 2 prípa­doch išlo o multirezistentný kmeň so súčasnou produkciou tzv. širokospektrálnych β-laktamáz (ESBL),
  • ak porovnáme tieto výsledky so štúdiou Melekosa a Nabera z roku 1997, ktorí u 135 žien porovnávali postkoitálnu profylaxiu 125mg ciprofloxacínu v dennom podávaní tej istej dávky počas 12 mesiacov a nebola zistená introitálna či rektálna kolonizácia rezistentnou mikroflórou, tak v súčasnej štúdii ide o prvé zaznamenanie chinolón rezistentných kmeňov v takom rozsahu pri dlhodobom profylaktickom užívaní chinolónov [23]. Význam tohto zistenia sa nedá predbežne definovať.

Záver

Bakteriálne vakcíny, kam zaraďujeme aj bakteriálne lyzáty, patria medzi imunomodulačné liečebné prípravky s dlhou históriou.

V klinickej praxi sa osvedčili pri riešení nielen recidivujúcich infekcií urogenitálneho traktu, ale aj horných a dolných dýchacích ciest a tiež chronických infekčných ochorení kože.

• môžeme konštatovať, že oba porovnávané imunomodulačné preparáty, Urovaxom a Luivac, dosiahli v profylaxii recidivujúcich močových infekcií viac ako 50% účinnosť, pri porovnaní ich účinnosti navzájom, sme nezaznamenali štatisticky významný rozdiel, počas 12-mesačného sledovania došlo k výraznej redukcii výskytu recidív, z 3,58 na 0,48 v prípade Urovaxomu, a z 3,6 na 0,41 v prípade Luivacu,
• po 3 rokoch bolo 63,0% sledovaných a liečených bez recidívy uroinfekcie,
• v prípade imunoterapie Urovaxomom nebola zistená zmena spektra vyvolávajúcich uropatogénov a ani významnejší pokles výskytu kmeňov Escherichia coli,
• po prvýkrát sme v porovnaní so svetovým písomníctvom zaznamenali vo väčšom rozsahu (9 prípadov) selekciu chinolón rezistentných uropatogénov pri dlhodobom profylaktickom chinolónovom režime, dokonca v 2 prípadoch došlo k selekcii multirezistentného kmeňa s produkciou tzv. široko spektrálnych β-laktamáz. Aj keď význam tohto zistenia sa nedá zatiaľ úplne presne definovať, ide o signál pre uvážlivejšiu preskripciu fluorovaných chinolónov a prípadné prehodnotenie niektorých indikácií,
• kombinovaná imunoterapia a chemoprofylaxia fluorochinolónmi bola mierne účinnejšia (67,1% úspešnosť) ako samotná imunoterapia (úspešnosť 52,7%, p = 0,04).

Doterajšie výsledky dlhodobej chemoprofylaxie fluorochinolónmi ako aj imunoterapie bakteriálnymi lyzátmi potvrdzujú veľmi dobrú účinnosť oboch liečebných režimov. Došlo k štatisticky významnému zníženiu výskytu recidív uroinfekcií. Kombinovaná chemoprofylaxia a imunoterapia sa ukázala v našej štúdii o niečo účinnejšia ako samotná imunoterapia. Na rozdiel od predchádzajúcich klinických štúdií v domácom i medzinárodnom meradle sme však po prvýkrát v alarmujúcom rozsahu zaznamenali selekciu chinolón rezistentných aj multirezistentných močových patogénov. Význam tohto zistenia bude vyžadovať ďalšie sledovanie a analýzy, ale je zároveň vážnym signálom pre oveľa uvážlivejšie podávanie fluorochinolónov v liečbe uroinfekcií. V svetle týchto najnovších zistení v súčasnosti preferujeme imunoterapiu ako porovnateľne účinný a pritom výrazne bezpečnejší spôsob liečby recidivujúcich uroinfekcií ako dlhodobé podávanie chemoprofylaxie. Naše výsledky boli zohľadnené aj pri posledných úpravách Guidelines publikovaných Európskou urologickou spoločnosťou v apríli 2010 [24]. Fluorochinolóny by mali zostať rezervované len na terapiu symptomatických recidív uroinfekcií.

Výsledky našej štúdie poukazujú aj na to, že dobrá účinnosť imunoterapie použitím bakteriálnych lyzátov v zmysle redukcie recidív bakteriálnych uroinfekcií pretrváva aj po 36 mesiacoch od ukončenia liečby a v porovnaní s antibio­tickými profylaktickými režimami má táto liečba výraznú výhodu v tom, že nedochádza k selekcii rezistentných bakteriálnych kmeňov. Je však nutné hľadať ešte aj ďalšie spôsoby liečby.

doc. MU Dr. Silvester Krčméry, CSc.
www.milosrdni.sk
e-mail: skrcmery@milosrdni.sk