Hypofyzární adenomy – kam směřuje léčba na počátku 21. století?

Overview

V léčbě hypofyzárních adenomů obvykle kombinujeme trojí druh léčby:
neurochirurgickou, radiační a medikamentózní. Výjimkou jsou prolaktinomy s převažující léčbou medikamentózní. Nemocné s akromegalií diagnostikujeme obvykle pozdě, takže velká část neurochirurgických výkonů neodstraní adenom zcela. Rezidua necháváme ozářit Leksellovým gama nožem a do efektu léčíme dopaminergními agonisty, somatostatinovými analogy či blokátorem receptorů růstového hormonu. U nemocných s Cushingovou chorobou a u adenomů se sekrecí TSH postupujeme co do operace a případného ozáření rezidua gama nožem stejně, do efektu ozáření používáme u Cushingovy choroby většinou ketokonazol, metyrapon a kabergolin, u TSH produkujících adenomů somatostatinová analoga. Afunkční adenomy jsou citlivé na medikamentózní léčbu méně často. U agresivních adenomů a karcinomů hypofýzy jsou zprávy o použití proautofagického cytostatika temozolamidu.

Klíčová slova:
hypofyzární adenomy – prolaktinomy – akromegalie – Cushingova choroba – adenomy se sekrecí TSH – klinicky afunkční adenomy hypofýzy – léčba

Úvod

Prevalence hypofyzárních adenomů v populaci se udává na 10–25 %. Většinou se jedná o malé, nezvětšující se adenomy, které neinterferují s fyziologií hypofýzy ani svou sekrecí. Podle interpolací ze zahraničních dat je v České republice asi 10 000 nemocných s adenomem hypofýzy, který je nutno léčit [1]. V tomto přehledu chceme upozornit na současný vývoj v terapii hypofyzárních adenomů a diskutovat naše vlastní zkušenosti, které se vždy nekryjí s doporučovanými postupy.

Akromegalie

Máme respektovat, či nerespektovat recentní doporučené postupy pro léčbu akromegalie?

V květnu roku 2009 [2] byly publikovány nové doporučené postupy v léčbě akromegalie. V léčbě prvé volby je doporučována buď neurochirurgická operace, či somatostatinová analoga. Operace však jen tehdy, je‑li možno očekávat úspěšné odstranění adenomu, a somatostatinová analoga v případě, není‑li při neurochirurgickém výkonu naděje na kompletní odstranění. Tato naděje je dána především velikostí a lokalizací adenomu a dále zkušeností (zkušený neurochirurg operuje alespoň 50 hypofýz za rok) a vybaveností (endoskop, peroperační magnetická rezonance) pracoviště. Zkušené pracoviště odstraní kompletně při operaci 75 % mikroadenomů (adenomy s průměrem menším než 10 mm) a intraselárně lokalizovaných makroadenomů [3]. Pokud se však adenom propaguje supraselárně, klesá počet kompletně odstraněných adenomů na 40 %, a pokud k tomu již komprimuje i zrakovou dráhu, tak na pouhou 1/3. Nedosažitelným místem pro neurochirurgy je kavernózní sinus při paraselárním šíření adenomu. Přesto se na rozdíl od doporučených postupů domníváme, že neurochirurgický výkon má své opodstatnění i v případě, že pravděpodobnost kompletního odstranění nádoru je malá. Odstranění nádorové masy totiž výrazně zlepšuje efekt následné medikamentózní léčby i následného ozáření adenomu. Zatímco před operací se pohybovala úspěšnost léčby somatostatinovými analogy 42–45 %, po operaci vzrostla na 78–88 % [4,5]. Doporučujeme proto neurochirurgický výkon u našich nemocných vždy, s výjimkou těch nemocných, pro které by byla operace velkou zátěží.

Další rozdíl oproti současným doporučeným postupům je použití Leksellova gama nože. Ve světovém písemnictví k němu panuje stále nedůvěra. Hlavní příčinou je představa, že ozáření gama nožem musí vést k hypopituitarizmu, stejně jako konvenční frakcionovaná radioterapie [1]. To jsme se domnívali dříve také, ale ukázali jsme, že je to důsledek vysokých dávek záření na zdravou hypofýzu (více než 15 Gy) v okolí adenomu a na distální infundibulum (více než 17 Gy) [6]. A tomu se dá při použití gama nože stejně dobře vyhnout, jako se musíme vyhnout přílišnému ozáření zrakové dráhy (8 Gy) či mozkového kmene (14 Gy). Proč vlastně gama nožem necháváme nemocné ozářit? Vždyť medián doby mezi ozářením a normalizací hormonální aktivity akromegalie počítáno jako normalizace IGF I je plných 54 měsíců [7]? Hlavní důvod je ten, že nemocné s hormonálně aktivní akromegalií musíme až do úzdravy léčit medikamentózně. Bez ozáření je to vlastně do konce života. Ozářením gama nože se tento interval zkracuje na udaný medián 4,5 roku. Tím nejen zbavíme nemocného nepříjemností léčby, ale lze vypočítat, že při léčbě jednoho nemocného tak ušetříme v průměru 12 000 000 Kč.

Jakou medikamentózní léčbu používáme? I zde se v hierarchii používaných léků poněkud lišíme od doporučených postupů. Pokoušíme se nejdříve o léčbu dopaminergním agonistou kabergolinem, a to zejména u akromegalií s hladinou IGF I pod 750 ng/ml. Zde je naděje na dostatečný efekt kabergolinu asi u 30 % nemocných s akromegalií [8]. Pro nemocného je to léčba pohodlná (obvykle bere tablety 2–3krát týdně), pro zdravotní pojišťovny nejlevnější (přibližně 3 000 Kč za měsíc, proti přibližně 30 000 Kč u somatostatinových analogů a 130 000 Kč u pegvisomantu). Teprve nedostatečná účinnost na kabergolin nás vede k aplikaci somatostatinových analogů – oktreotidu a lanreotidu. Je nějaký rozdíl mezi použitím těchto přípravků? Obecně řečeno, při vyhodnocení metaanalýzy publikovaných výsledků žádný rozdíl zjištěn nebyl [9]. Podle jedné publikované studie se zdá, že oktreotid LAR 20 mg je ekvivalentní 90 mg lanreotidu autogel [10]. V individuálních případech může však nemocný reagovat lépe na jeden nebo druhý přípravek. Je zajímavé, že dosud přesně nevíme, v kolika procentech jsou zmíněná somatostatinová analoga účinná: literární zprávy se zde velmi liší. Jednotlivá sdělení udávají účinnost od 34 % [11] až po 80 % [10] léčených. Podle našich zkušeností je to účinek asi u 50 % nemocných na začátku léčby, účinek stoupá s délkou léčby a dosahuje asi 60 %. Není‑li účinnost dostatečná, lze se pokusit o kombinaci somatostatinového analoga s kabergolinem – udává se, že se tím podaří hormonálně znormalizovat až 40–50 % nemocných, kde léčba samotnými somatostatinovými analogy není dostatečně účinná [12,13]. Druhou cestou může být zvyšování dávky somatostatinového analoga nad dosud zvyklou dávkou: zlepšený účinek 40 mg oktreotidu při 4týdenní aplikaci byl již popsán opakovaně a v poslední době se referuje o použití 60 mg oktreotidu/4 týdny [14]. IGF I se při této dávce znormalizovalo u 36 % nemocných dosud neúspěšně léčených 30 mg oktreotidu/4 týdny.

Při použití somatostatinových analogů se nejen normalizují hladiny růstového hormonu a IGF I, ale také se adenom zmenšuje. I zde jsou v literatuře velké rozdíly: zmenšení o více než 50 % bylo pozorováno od 4 % [15] do 70 % [16]. Záleží přitom na délce sledování, percentuálně větší zmenšení je u makroadenomů a čím je větší hormonální suprese, tím bývá i větší redukce velikosti.

Nicméně jsou nemocní, u kterých musíme sáhnout k léčbě nejnákladnější – léčbě pegvisomantem. Pegvisomant je devítinásobný mutant molekuly růstového hormonu. Jedna mutace na 120. aminokyselině (náhrada glycinu argininem) brání po vazbě pegvisomantu na receptor pro růstový hormon jeho dimerizaci a tím ztrácí schopnost přenosu signálu. Zbývajících 8 mutací zvyšuje afinitu pegvisomantu k zmíněnému receptoru, a upřednostňuje tak jeho vazbu před endogenním růstovým hormonem. Navíc navěšení aminokyselin na molekulu pegvisomantu (pegylace) prodlužuje jeho plazmatický poločas [17]. Při prvých klinických zkouškách se podařila normalizace IGF Iu 97 % léčených [18]. Dlouhodobě sleduje výsledky léčby pegvisomantem tzv. Acrostudy. Po 3 letech léčby byla dosažena normalizace léčbou pegvisomantem pouze u 62–78 % [19], také jiní autoři viděli efekt jen v 75 % [20]. Příčina těchto rozdílů je snadno vysvětlitelná: nemocní ve studiích byli co do dávky poddávkováni – jejich průměrná dávka byla 20 mg denně, zatímco někteří nemocní vyžadují dávky zřetelně vyšší, dokonce vyšší, než připouští firemní souhrn informací o přípravku (tj. 30 mg denně). Jeden z našich nemocných vyžadoval k normalizaci IGF Idenní dávku 40 mg denně, podle nepublikovaných informací jsou nemocní, kteří vyžadují i 50 mg denně. Výhodou léčby pegvisomantem je nejen blokáda receptoru pro růstový hormon, ale i snížení inzulinové rezistence. Nežádoucím účinkem může být vzestup transamináz. U 7,4 % léčených dojde k jejich vzestupu, někdy až 10násobnému oproti normě, příčina není dosud zcela jasná. Víme jen, že zvýšení je reverzibilní (a to často i při pokračující léčbě), nedochází k poškození jater a není závislé na velikosti dávky. Mírné zvýšení transamináz se tedy nepovažuje za důvod pro přerušení léčby. Druhým nebezpečím může být pokračující růst adenomu – pegvisomant na rozdíl od somatostatinových analogů nebrzdí jeho zvětšování. Popisuje se u 2–3 % léčených [21].

Pegvisomant je určen ke každodenní podkožní aplikaci. O vysokých nákladech na léčbu jsme se již zmínili – proto je u nás je povolena preskripce pouze v pojišťovnami schválených centrech. Obojí se dá ovlivnit kombinační léčbou pegvisomantu se somatostatinovým analogem (oktreotidem či lanreotidem). Při této kombinační léčbě se nezvyšuje účinnost samotného pegvisomantu, ale je možno redukovat jeho spotřebu a také omezit jeho týdenní aplikaci na 1–2 dávky [22]. Také předchozí ozáření hypofyzárního adenomu, které vždy v této situaci používáme, redukuje dávku pegvisomantu [23]. Naopak – podle zatím nepotvrzených zpráv, podávání pegvisomantu v době ozáření adenomu gama nožem zkracuje dobu do hormonální normalizace a zvyšuje radiační působnost [24]. Vysvětluje se to tím, že v důsledku negativní zpětné vazby při nízké hladině IGF I mají růstový hormon secernující buňky adenomu zvýšený metabolický obrat, který je na ozáření citlivější.

Prolaktinomy

Léčba prolaktinomů nedělá obtíže u 97 % mikroprolaktinomů a 80 % makroprolaktinomů. Máme k dispozici k jejich léčbě dopaminergní agonisty bromokriptin, quinagolid a kabergolin. Kabergolin má největší afinitu k dopaminergním receptorům na adenomu, a je tudíž nejúčinnější, navíc má nejméně nežádoucích účinků a nejdelší poločas, který u většiny nemocných umožňuje dávkování pouze 1–2krát týdně. Problém nastává v případě intolerance těchto léků (nauzea až vomitus, celková slabost, únava a malátnost či úporná zácpa) a v případě rezistence adenomů na tyto léky. Většinou je rezistence jen částečná a dá se zlomit vystupňováním dávky. Sami používáme dávky až 1 mg (2 tablety) kabergolinu denně, v literatuře je zaznamenána terapie 12 mg kabergolinu za týden, tj. 1,7 mg denně [25]. Někdy se nepodaří zlomit rezistenci ihned, ale pozorujeme pouze postupný dlouhodobý pokles hladin prolaktinu. Podmínkou je ovšem v případech rezistence vynechat léky, které sekreci prolaktinu zvyšují: estrogeny, ně­kte­rá psychofarmaka, u mužů analoga testosteronu, která se aromatizují na estrogeny. Urychlit tento proces či zlomit rezistenci na dopaminergní agonisty vůbec můžeme ozářením adenomu Leksellovým gama nožem [26]. U větší části ozářených adenomů se nám podaří kompletně znormalizovat hladiny prolaktinu bez dalšího použití dopaminergních agonistů či alespoň redukovat jejich dávku – tak lze řešit nakonec i intoleranci dopaminergních agonistů. Bohužel, ně­kte­ré rozléčené adenomy nelze ozářit pro jejich velikost (nad 25 mm v průměru), naléhání na zrakovou dráhu, či setřené hranice mezi adenomem a zdravou hypofýzou, ke kterým často při dlouhodobější léčbě dopaminergními agonisty dochází.

V souvislosti s používáním dopaminergních agonistů se vyskytuje několik otázek. Jsou dopaminergní agonisté bezpečnými léky? To se týká především kabergolinu, který je odvozen od 8b ergolinu, méně bromokriptinu a vůbec ne quinagolidu. Od roku 2002 byla totiž publikována řada zpráv o zvýšené frekvenci insuficience srdečních chlopní při použití kabergolinu u Parkinsonovy choroby. Byli to ovšem nemocní, kteří užívali větší dávky kabergolinu než 3 mg denně při dlouhodobém používání (minimálně 6 měsíců) a navíc většinou nemocní vyššího věku s degenerativními změnami chlopní a tzv. Parkinsonským srdcem (poškození noradrenergních zakončení v srdci u nemocných s Parkinsonovou chorobou). Od roku 2008 bylo publikováno 12 studií, které srovnávali přes 500 léčených nemocných s prolaktinomy kabergolinem v porovnání s kontrolní populací. Ve 2 studiích byl zjištěn u léčených větší výskyt asymptomatických trikuspidálních insuficiencí, což ostatních 10 studií nepotvrdilo, ale v žádném studii nebylo zjištěno závažné poškození chlopní ani po mnohaleté léčbě kabergolinem. Opatrnost však zůstává a nemocní s dlouhodobou léčbou vyššími dávkami kabergolinem by měli být echokardiograficky sledováni.

Druhou otázkou je použití dopaminergních agonistů za gravidity. Makroprolaktinomy se mohou za gravidity totiž pod vlivem placentárních estrogenů zvětšovat u 30 % nemocných, a způsobit tak i útlak zrakové dráhy. Firemní informace o přípravcích použití dopaminergních agonistů za gravidity nedoporučují. Zkušenosti však ukazují něco jiného: jsou k dispozici údaje o 2 500 těhotenstvích, kde byl za gravidity použit bromokriptin – poškození plodu pozorováno nebylo [29]. V recentním sdělení sebrala prof. Colao informace o 380 těhotenstvích, kde byl použit kabergolin – opět nedošlo oproti ostatní populaci ani ke zvýšení počtu malformací plodu ani počtu potratů [30]. S quinagolidem jsou zatím za gravidity malé zkušenosti – proto jej doporučení „Pituitary Society“ nedoporučují [31]. Tatáž doporučení se však přimlouvají za vynechání všech dopaminergních agonistů v 1. trimestru gravidity – zde jsou ještě hladiny placentárních estrogenů nízké, proto ještě růst adenomu nehrozí, a plod je v této době nejvulnerabilnější [31].

Konečně třetí otázkou je způsob vynechání léčby dopaminergními agonisty [32]. U 20 % žen s mikroprolaktinomy vymizí adenom spontánně po graviditě a porodu. U žen po menopauze díky poklesu estrogenů dochází u prolaktinomů k jejich regresi, a mikroadenomy tak nemusíme léčit vůbec (i v případě reziduální hyperprolaktinemie nepůsobí žádné klinické příznaky). U makroprolaktinomů se obvykle doporučuje, aby vysazení dopaminergních agonistů předcházelo vymizení adenomu na magnetické rezonanci (MR) a léčbou dosažená normoprolaktinemie trvala alespoň 2 roky [33]. Perzistence zbytku adenomu na MR však nemusí znamenat jeho aktivitu – při léčbě dochází často k nekróze prolaktinomu a fibrotickým změnám. Sami postupujeme systémem postupného snižováním dávek dopaminergních agonistů – k snížení vyžadujeme, aby hladina prolaktinu byla léčbou suprimována na hladiny v dolním pásmu normy či pod normu. Pokud se nám při snížené dávce hladina prolaktinu opět zvyšuje nad normu, vracíme se k původní dávce.

Cushingova choroba

Zde postupujeme principiálně stejně jako u akromegalie. Léčbou prvé volby je operace. Operace bývá často úspěšná i tam, kde malý adenom není ještě vidět na magnetické rezonanci. V případě rezidua – literatura udává úspěšnost operace u mikroadenomů v 65–90 % a recidivy v 10–20 %, u makroadenomů je úspěšnost operace pod 65 % a recidivy 12–45 % [34] – je u nás druhým krokem ozáření rezidua Leksellovým gama nožem. Hormonální normalizace za 5 let po ozáření je v našem souboru přítomna u 80 %. Konečně třetím krokem je medikamentózní léčba do efektu gama nože. Zde se pokoušíme o normalizaci sekrece kortizolu blokátory nadledvinové steroidogenézy – nejprve ketokonazolem v dávce 3krát 200 až 3krát 400 mg, při intoleranci ketokonazolu či jeho nedostatečném účinku dovážíme pomocí individuálního dovozu metyrapon a podáváme v dávce 3krát 250 až 3krát 500 mg. V případě potřeby můžeme ještě zvýšit účinek kombinací obou léků nebo se příznivě uplatní přidání kabergolinu. V rezervě zůstává mitotan, lék používaný při karcinomech nadledvinové kůry, podávaný v malých dávkách, které ještě nezpůsobí buněčnou cytolýzu. K bilaterální adrenalektomii je tak nutné sáhnout zcela výjimečně. V klinických zkouškách i u nás je pasireotid, somatostatinový analog s preferenční vazbou na somatostatinový receptor 5, exprimovaný na buňkách adenomů se sekrecí ACTH. Není účinný u všech nemocných s Cushingovou chorobou, jeho efekt je však umocněn v trojkombinaci s ketokonazolem a kabergolinem [35].

Adenomy se sekrecí TSH

I zde postupujeme stejným způsobem jako u akromegalie. Neurochirurgický výkon střídáme ozářením případného rezidua gama nožem a v mezidobí do normalizace sekrece TSH léčíme somatostatinovými analogy – oktreotidem či lanreotidem. Efekty těchto léků jsou u TSH secernujících adenomů dokonce lepší než u akromegali [36].

Klinicky afunkční adenomy hypofýzy

Mezi klinicky afunkční adenomy počítáme i hormonálně se neuplatňující adenomy se sekrecí gonadotropinů a tzv. tiché adenomy, které sice hormony tvoří, ale nesecernují je do oběhu. Malé afunkční adenomy objevíme obvykle náhodně – jako tzv. incidentalomy. Bývají bez klinické symptomatologie, a pokud to jsou mikroadenomy, pouze je kontrolujeme – 93 % z nich v růstu neprogreduje. Rostoucí adenomy bez poruchy perimetru ve velikosti do 3 cm necháváme většinou ozářit gama nožem, u těch, kde jsou již změny na perimetru, je nutná operace. Ozáření je však možné i tam, kde adenom je se zrakovou dráhou v doteku – lze totiž jeho okraj vykrýt tak, že se zraková dráha neozáří více než přípustných 8 Gy. U našich nemocných došlo po ozáření gama nožem k zmenšení jejich afunkčních adenomů u 89 % ozářených, medián zmenšení byl 61 % jejich objemu [37].

Je možná také medikamentózní léčba afunkčních adenomů? Často totiž diagnostikujeme velký afunkční hypofyzární adenom u seniorů, kteří jsou vzhledem ke komplikujícím onemocněním neschopni podstoupit celkovou anestezii a vzhledem k poruše perimetru ozáření gama nožem. Uvádí se, že dopaminergní agonisté dovedou zmenšit 30 % afunkčních adenomů a somatostatinová analoga 10–15 % [38]. Ozáření je ovšem možné lineárním urychlovačem. Příslibem do budoucna je v současné době i v ČR klinicky zkoušený dopastatin, somatostatinový analog blokující současně dopaminergní a somatostatinové receptory SR‑2 a SR‑5 [39].

V poslední době se píše rovněž o cytostatické léčbě agresivně rostoucích hypofyzárních adenomů [40,41]. Tyto zkušenosti jsou s proautofagickým cytostatikem temozolamidem, které se používá u maligních mozkových nádorů. Toto cytostatikum se doporučuje rovněž u karcinomů hypofýzy. Sami s ním nemáme zkušenosti.

Doručeno do redakce: 8. 6. 2010

prof. MUDr. Josef Marek, DrSc.

www.lf1.cuni.cz

e‑mail: jmarek@lf1.cuni.cz