Diurnální variabilita krevního tlaku u pacientů s hypertenzí a revmatoidní artritidou

Overview

Úvod:
Revmatoidní artritida má vyšší prevalenci hypertenze a zvýšené riziko kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti.

Cíl:
Zjistit hodnoty klinického tlaku a 24hodinového ambulantního tlaku u pacientů s revmatoidní artritidou a hypertenzí. Stanovit diurnální variabilitu hodnot krevního tlaku v závislosti na chronické léčbě kortikosteroidy, nesteroidními antirevmatiky a metotrexátem. Soubor: 60 pacientů s klinicky stabilní revmatoidní artritidou a léčenou nebo nově diagnostikovanou neléčenou hypertenzí. 15 mužů a 45 žen, průměrný věk 58 ± 11,3 roku.

Výsledky:
Průměrný klinický systolický tlak 139,0 ± 14,7 mm Hg, diastolický tlak 85,7 ± 6,5 mm Hg a klinická tepová frekvence 74,9 ± 7,3 pulsů.min^–1. Průměrný 24hodinový systolický tlak 127,7 ± 12,6 mm Hg, diastolický tlak 77,7 ± 7,4 mm Hg a tepová frekvence 73,9 ± 8,7 pulsů.min^–1. Průměrný klinický pulzní tlak 54,7 ± 15,6 mm Hg, průměrný 24hodinový pulzní tlak 50,1 ± 11,6 mm Hg. Počet systolických dippers 28 (47 %), nondippers 17 (28 %), excesivních dippers 11 (18 %) a risers 4 (7 %), diastolických dippers 27 (45 %), nondippers 9 (15 %), excesivních dippers 22 (37 %) a risers 2 (3 %). Pacienti léčení prednisonem a nesteroidními antirevmatiky byli nondippers stejně v 34 % v hodnotě systolického tlaku a v 19 %, resp. 20 % v hodnotě diastolického tlaku, excesivními dippers v 22 %, resp. 20 % pro hodnoty systolického tlaku a 37 %, resp. 38 % pro hodnoty diastolického tlaku. Při léčbě metotrexátem bylo nondippers 22 % v hodnotě systolického tlaku a 8 % v hodnotě diastolického tlaku, excesivních dippers 28 % v hodnotě systolického tlaku, 47 % v hodnotě diastolického tlaku.

Závěry:
Pacienti s revmatoidní artritidou a hypertenzí mají mírně vyšší hodnoty pulzního tlaku (55 mm Hg při kazuálním měření, 50 mm Hg při 24hodinovém monitorování), než je stanovená arbitrární hranice v populaci, vyšší výskyt nondippers (34 %) v hodnotě systolického tlaku při léčbě kortikoidy a nesteroidními antirevmatiky, vyšší počet excesivních dippers v hodnotě diastolického tlaku při léčbě metotrexátem (47 %), prednisonem (37 %) a nesteroidními antirevmatiky (38 %).

Klíčová slova:
hypertenze – revmatoidní artritida – 24hodinové ambulantní monitorování tlaku – cirkadiánní rytmus hodnot krevního tlaku – kardiovaskulární riziko

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje asi 1 % populace. Častěji postihuje ženy v poměru 2–3 : 1 k mužům. Pacienti s RA mají oproti běžné populaci zvýšené riziko kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti, která je způsobena především předčasnou aterosklerózou věnčitých a mozkových tepen. Např. ženy s RA mají 2krát vyšší riziko infarktu myokardu než ženy bez tohoto onemocnění [1]. Hypertenze je jedním z hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (KVO) [2]. Pacienti s RA mají vyšší prevalenci hypertenze než běžná populace. Hypertenze společně s metabolickými, zánětlivými a imunologickými změnami a poruchou endoteliální funkce může hrát významnou roli v patogenezi předčasné aterosklerózy u nemocných s RA [3].

Cíle práce

Zjistit hodnoty klinického tlaku (TK) a 24hodinového ambulantního tlaku (AMTK) u pacientů s revmatoidní artritidou a hypertenzí a stanovit diurnální variabilitu hodnot TK v závislosti na chronické léčbě kortikosteroidy a nesteroidními antirevmatiky.

Soubor pacientů a metoda

60 pacientů s klinicky stabilní RA a léčenou nebo nově diagnostikovanou neléčenou hypertenzí. 15 mužů a 45 žen, průměrný věk 58 ± 11,3 roku. Průměrné stadium RA bylo 2,6 ± 0,7 klasifikováno podle Steinbrockera [4] (tab. 1). Kauzální TK byl měřen kalibrovaným rtuťovým sfygmomanometrem, auskultační metodou podle kritérií Evropské společnosti pro hypertenzi: vsedě, po 10 min klidu, na paži s vyšší hodnotou TK, Korotkovova fáze I pro systolický TK (STK) a V pro diastolický TK (DTK). K analýze byl použit průměr dvou měření. Hodnoty jsou udávány jako průměr měření ± směrodatná odchylka (SO).

AMTK byl měřen automatickým přístrojem SpaceLab 90207, Redmont, Washington, USA, na nedominantní paži. TK byl monitorován ve dne (6–22 hod) po 15 min, v noci (22–6 hod) po 30 min. Za hypertenzní byly považovány průměrné hodnoty TK ve dne ≥ 135/85 mm Hg, v noci ≥ 120/75 mm Hg a během 24 hod ≥ 130/80 mm Hg. Odfiltrovány byly hodnoty TK měřené v nemocničním prostředí (30 min po nasazení a 30 min před sejmutím přístroje). Všichni pacienti zaznamenávali denní aktivitu (činnost během dne, odpočinek, čas ulehnutí ke spánku, kvalitu spánku, noční probuzení a čas ranního vstávání). Pulzní tlak (PTK) byl vypočítán ze vzorce PTK = STK – DTK. Hypertenzní jednici byli rozděleni podle diurnální variability hodnot TK do 4 skupin, dippers (D), nondippers (ND), excesivní dippers (ED) a risers (R) podle přítomnosti poklesu TK ve spánku oproti době bdění o 10–20 % (D), nad 20 % (ED), 0–10 % (ND) a zvýšení TK ve spánku (R). Doba bdění a spánku byla hodnocena dle záznamu o době usínání a ranního vstávání. Od všech vyšetřených byl získán informovaný souhlas ke studii, který byl ve shodě s Helsinskou deklarací [5]. Soubor pacientů byl součástí grantového projektu zabývajícího se polymorfizmem genů u nemocných s RA a vlivem těchto genů na progresi základního onemocnění [6,7].

Výsledky

Průměrný klinický STK byl 139,0 ± ± 14,7 mm Hg, DTK 85,7 ± 6,5 mm Hg a klinická tepová frekvence (TF) 74,9 ± 7,3 pulsů.min–1. Průměrný 24ho­dinový ambulantní STK byl 127,7 ±± 12,6 mm Hg, DTK 77,7 ± 7,4 mm Hg a TF 73,9 ± 8,7 pulsů.min–1. Průměrný bdělý STK byl 132,4 ± 13,4 mm Hg, DTK 80,5 ± 7,4 mm Hg a TF 76,9 ±± 9,8 pulsů.min–1. Průměrný STK ve spánku byl 115,3 ± 13,1 mm Hg, DTK 68,0 ± 9,3 mm Hg a TF 66,4 ±± 7,4 pulsů.min–1 (tab. 2).

Průměrný klinický PTK byl 54,7 ±± 15,6 mm Hg, průměrný 24hodinový ambulantní PT 50,1 ± 11,6 mm Hg, průměrný bdělý PTK 50,9 ± 11,6 mm Hg a průměrný PTK ve spánku 47,3 ±± 10,3 mm Hg (tab. 3).

Počet systolických dippers byl 28 (47 %), nondippers 17 (28 %), excesivních dippers 11 (18 %) a risers 4 (7 %), diastolických dippers 27 (45 %), nondippers 9 (15 %), excesivních dippers 22 (37 %) a risers 2 (3 %) (tab. 4).

Vliv kortikoidů, nesteroidních antirevmatik, metotrexátu a léčby hypertenze na sledované parametry dippingu jsou uvedeny v tab. 5.

Podíl zastoupení jednotlivých tříd léků u pacientů s léčenou hypertenzí je uveden v tab. 6.

Diskuze

Prevalence hypertenze je u pacientů s revmatoidní artritidou vysoká. Panoulas et al vyšetřili 400 pacientů s RA a prevalence hypertenze v tomto souboru byla 70,5 % (282 jedinců). Z těchto nemocných o hypertenzi vědělo a bylo léčeno 60 %, 40 % nebylo diagnostikováno a jen 22 % mělo optimálně kontrolovaný TK. Průměrný věk souboru byl 63 roků. Multivariační regresní analýzou zjistili, že hypertenze měla pozitivní korelaci s věkem (1,054, P = 0,001), body mass indexem (1,06, P = 0,038) a s užíváním kortikoidů (2,39, P = 0,045) [3]. Prevalence hypertenze v běžné bělošské populaci je ve věku 60 roků v rozmezí 40–60 % [8]. Pacienti s RA tedy mají prevalenci hypertenze o 10–20 % vyšší než běžná populace. Proč je prevalence hypertenze tak vysoká, není jednoznačně odpovězeno, podílí se zde zřejmě řada faktorů. Vysoká zánětlivá aktivita se změnou imunologických parametrů, které vedou k endoteliální dysfunkci a převaze vazokonstrikčních látek. Léková polypragmazie a zejména užívání nesteroidních antirevmatik (NSAID) a kortikoidů může zvyšovat TK. Bolest a snížená pohybová aktivita přispívají k obezitě, zvýšené aktivaci sympatiku a k hypertenzi. Současně se hypertenze může podílet na zvýšené kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti u pacientů s RA. Kardiovaskulární příhody se u nemocných s RA objevují o dekádu dříve než v běžné populaci, podobně jako u diabetiků. Na zvýšeném riziku se nepodílí pouze hypertenze, ale i výše uvedená porucha endoteliální funkce s předčasnou aterosklerózou (vysoké hodnoty C reaktivního proteinu a interleukinu 6 mají pozitivní korelaci s KVO u RA) a další tradiční (hyperlipoproteinemie, kouření, cukrovka) a netradiční rizikové faktory (abnormální revaskularizační funkce endoteliální progenitorové buňky u poškozených periferních cév, genetický polymorfizmus, zvýšené hodnoty lipoproteinu A, snížené hodnoty vysoce denzního cholesterolu, porucha poddajnosti tepenné stěny ve srovnání se stejně starými zdravými jedinci) [1].

V naší práci jsme se soustředili na charakter hypertenze u pacientů s RA, a to zejména na parametry, které mohou zvyšovat kardiovaskulární riziko. Je známo, že nemocní s RA mají riziko předčasné aterosklerózy, které je způsobeno zřejmě poruchou endotelové funkce, ale může se podílet i metabolická porucha, zvýšená aktivace sympatiku a porucha diurnálního rytmu hodnot TK. Chronická léčba nesteroidními antirevmatiky a kortikoidy může u citlivých jedinců vést k sekundární hypertenzi a k případné poruše diurnálního rytmu. Porucha endotelové funkce a počínající aterosklerotické změny vedoucí k rigiditě stěny elastických tepen zvyšují rychlost šíření pulzní vlny a hodnoty centrálního aortální tlaku, naopak klesá hodnota DTK s extrémním nočním dippingem. Toto platí i v běžné populaci u starších, normotenzních jedinců s počínající poruchou endotelové funkce, jak prokázali Hamada et al [9]. Zvyšuje se hodnota STK, PTK, a tím i celkové kardiovaskulární riziko. V našem souboru pacientů průměrného věku 58 roků byly hodnoty PTK při měření sfygmomanometrem 55 mm Hg a při měření AMTK 50 mm Hg. Normální hodnoty PTK pro tuto věkovou kategorii nejsou stanoveny, nicméně za normální jsou považovány hodnoty ≤ 50 mm Hg při měření sfygmomanometrem a ≤ 45 mm při 24hod AMTK. V literatuře se podobným souborem zabývali Pierdomenico et al, kteří vyšetřili 742 pacientů (bez diagnózy RA), průměrného věku 59 roků, 45 % mužů, všichni byli léčení hypertonici a měli průměrný kazuálníPTK 56 mm Hg (139/85 mm Hg) a denní PTK při AMTK 52 mm Hg (131/79 mm Hg) [10]. Dle tohoto srovnání (i když v našem souboru byla řada čerstvě diagnostikovaných a neléčených hypertoniků) se zdá být u našich revmatologických pacientů jen mírně zvýšena hodnota PTK.

Zaměřili jsme se také na zjištění počtu dippers, nondippers, excesivních dippers a risers (definice viz výše) v našem souboru, a to bez i v závislosti na užívání specifické medikace pro RA. Jedinci s poklesem TK během spánku o 10–20 % oproti bdění (dippers) mají nejnižší kardiovaskulární riziko. V ostatních případech (nondippers, pokles TK o méně než 10 % v době spánku, excesivní dippers, pokles TK o více než 20 % v době spánku a risers, zvýšení TK v době spánku oproti bdění) se kardiovaskulární riziko významně zvyšuje. Nondippers jsou častěji hypertonici než normotonici, nemocní s ně­kte­rými formami sekundární hypertenze (možný vliv NSAID a kortikoidů u pacientů s RA) a jedinci s onemocněním ledvin. U hypertenzních pacientů se nondipping vyskytuje ve 20–30 %, častěji v hodnotě STK [11]. Excesivní dipping je méně častý (okolo 10–15 %, více v hodnotě DTK). Excesivními dippers bývají starší osoby s poruchou endotelové funkce, s aterosklerózou a se sníženou poddajností velkých tepen (možný vliv imunologických, zánětlivých a metabolických změn u RA). Mají vyšší riziko lakunárních cévních mozkových příhod a tiché srdeční ischemie [11]. Risers mají nejvyšší riziko kardiovaskulárních komplikací, většinou se jedná o nemocné s poruchou autonomního nervového systému (diabetici, neurologická onemocnění). V populaci hypertenzních pacientů se vyskytují v 6–10 %, u normotoniků ve 3–5 % [12]. Bohužel reprodukovatelnost diurnálních hodnot TK je poměrně malá, při opakovaných měřeních 25–32 % pacientů mění stav dippingu (dippers v nondippers a naopak) [13]. Když jsme náš soubor rozdělili pouze na dippers (pacienti s  ≥ 10% poklesem TK v době spánku, součet výše definovaných souborů dippers a excesivních dippers, kteří jsou většinou v literatuře hodnoceni společně) a nondippers (zahrnovali společně výše definované nondippers a risers), zjistili jsme v hodnotě STK 65 % dippers a 35 % nondippers. Pokud tyto počty porovnáme s literárními údaji, byl počet nondippers nad horní hranicí udávaných literárních údajů u hypertoniků bez RA (do 30 %). V hodnotě DTK bylo 82 % dippers a 18 % nondippers. Tyto hodnoty oproti běžné hypertenzní populaci nevykazovaly rozdíl [11] (tab. 4). Při podrobnějším rozboru byl počet čistých dippers 47 % pro STK a 45 % pro DTK, excesivních dippers 18 % pro STK a 37 % pro DTK. Oproti literárním údajům jsme zaznamenali vyšší počet excesivních dippers, a to v obou hodnotách TK. Zejména počet excesivních dippers u DTK byl výrazně vyšší (37 % oproti běžně udávaným 10–15 %) [11]. Excesivní dipping ve spánku může u těchto pacientů souviset s výraznější aktivací sympatického nervového systému v době bdění, může souviset s endoteliálními a imunologickými změnami vedoucími k předčasné ateroskleróze, jak bylo uvedeno výše. Z hlediska hemodynamického se může podílet na vyšší kardiovaskulární morbiditě a mortalitě (epizody koronární ischemie v době spánku, vyšší riziko arytmií, noční ortostatické hypotenze s pády, mozková ischemie s amentními stavy a vyšší riziko cévních mozkových příhod, zejména lakunárních) (tab. 4). Počet čistých nondippers a risers se nelišil od běžné hypertenzní populace.

Zkoumali jsme také diurnální rytmus TK u pacientů s čerstvě zjištěnou a neléčenou hypertenzí a u pacientů s již dříve diagnostikovanou a léčenou hypertenzí. Hypertenzní jedinci vykazovali vyšší počet systolických a diastolických nondippers a vyšší počet systolických risers. Na druhou stranu byl méně vyjádřen diastolický excesivní dipping. Excesivní dippers tedy byli spíše jedinci s čerstvě zjištěnou, neléčenou hypertenzí (tab. 5).

Zabývali jsme se také vlivem specifické léčby RA na diurnální hodnoty TK. Většina našich pacientů užívala NSAID (n = 50), kortikoidy (n = 41) (průměrná dávka prednisonu byla pod 7,5 mg/den, u všech jedinců pod 10 mg/den) a metotrexát (n = 36). Celkem 12 nemocných užívalo biologickou léčbu a 4 nemocní byly v minulosti nebo současně léčeni zlatem. Je známo, že NSAID mohou u citlivých jedinců zvyšovat hodnoty TK. Patofyziologickým mechanizmem je zřejmě pokles hladin vazodilatačních prostaglandinů v ledvinách, s tím související vazokonstrikce a zvýšená retence sodíku (a vody) v extracelulární tekutině. Hypertenze bývá spíše objemového charakteru s menší antihypertenzní účinností inhibitorů angiotenzin konvertázy (ACEI). Morrison et al provedli analýzu studií zabývajících se vlivem dlouhodobého užívání NSAID na hodnoty TK a hypertenzi. Zjistili, že ibuprofen zvyšuje STK průměrně o 3,54 mm Hg, DTK o 1,16 mm Hg, indometacin STK o 2,9 mm Hg a DTK o 1,58 mm Hg, oba statisticky významně. Diclofenac TK statisticky významně neovlivňoval, stejně tak naproxen, sulindac a nabumeton, zde však chyběly relevantní data. Při srovnání s placebem relativní riziko hypertenze při léčbě ibuprofenem bylo 2,85, významně statisticky zvýšeno [14]. Panoulas et al ve svém druhém článku hodnotili vliv dlouhodobé léčby kortikoidy v nízké (do 7,5 mg prednisonu denně) a střední dávce (nad 7,5 mg prednisonu denně) na prevalenci a riziko vzniku hypertenze u RA. Zjistili, že dlouhodobé podávání střední dávky kortikoidů zvyšuje prevalenci hypertenze u RA (84,7 % oproti 70,7 % při nízké dávce a 67,3 % bez léčby kortikoidy). Riziko hypertenze bylo u dlouhodobé léčby středními dávkami kortikoidů 2,57krát vyšší než u nemocných, kteří kortikoidy neužívali. Je tedy jasně patrné, že léčba NSAID a kortikoidy zvyšuje riziko hypertenze a s ní související riziko KVO. V našem souboru byla RA klinicky stabilní, žádný pacient neužíval dávku kortikoidů vyšší než 10 mg/den, průměrná dávka byla pod 7,5 mg denně.

Zvýšení rizika KVO může být způsobeno také poruchou diurnálního rytmu TK. Proto jsme se zaměřili na vliv jednotlivých léků na diurnální rytmus. Při léčbě nesteroidními antirevmatiky a prednisonem jsme zjistili mírně vyšší procento nondippers (34 %) a excesivních dippers (20 % a 22 %) v hodnotě STK a výrazně vyšší procento excesivních dippers (38 % a 37 %) v hodnotě DTK. Při léčbě metotrexátem jsme zaznamenali nižší počet nondippers a risers, a to při hodnocení STK i DTK, nicméně bylo vyšší procento excesivních dippers, a to zejména při hodnocení DTK (tab. 5). Výsledky na jedné straně ukazují nižší riziko vzniku nondippingu a nočního zvýšení TK u pacientů léčených metotrexátem oproti prednisonu a NSAID, na druhé straně je větší procento excesivních dippers, což riziko KVO opět zvyšuje. V literatuře je známo, že ně­kte­ré NSAID zvyšují riziko infarktu myokardu. Toto riziko je největší do 2 měsíců po vysazení této medikace (většina pacientů navíc neužívá v kombinaci aspirin pro riziko krvácení do gastrointestinálního traktu). Objevuje se vyšší výskyt srdečního selhání. Na druhé straně svým protizánětlivým působením snižují riziko endoteliální dysfunkce. Kortikoidy svým protizánětlivým účinkem riziko KVO spíše snižují, na druhé straně mají vyšší riziko vývoje metabolického syndromu, karotických ateromatózních plátů a proaterogenního lipidového profilu. Metotrexát, zejména v nízkých dávkách, dle metaanalýz klinických studií riziko KVO snižuje, zejména pokud je podáván v kombinaci s kyselinou listovou (snižuje homocystein). Podobně jako metotrexát jsou na tom i další léky modifikující průběh onemocnění, tzv. DMARD [15]. Bylo prokázáno, že snižují riziko hospitalizace pro srdeční selhání [1].

Takže pokud lze shrnout, zatím nemáme jednoznačné údaje o protektivním či negativním kardiovaskulárním vlivu NSAID a kortikoidů, metotrexát riziko KVO snižuje. Protože však u RA je celkově riziko KVO vyšší, podílí se na něm jistě řada dalších obvyklých a neobvyklých rizikových faktorů včetně hypertenze, která má vysokou prevalenci. Jedním z těchto faktorů může být i diurnální rytmus hodnot TK.

Průměrný počet léků užívaných v terapii hypertenze byl v našem souboru 2,0. Největší zastoupení měly beta‑blokátory. Většina pacientů byla léčena monoterapií nebo dvojkombinací (tab. 6).

Závěry

Pacienti s RA v našem souboru s čerstvě zjištěnou neléčenou nebo dříve diagnostikovanou léčenou hypertenzí, průměrného věku 58 roků mají mírně vyšší hodnoty PTK (55 mm Hg při kazuálním měření, 50 mm Hg při AMTK) oproti arbitrárně stanoveným normám.

Zjistili jsme vyšší výskyt nondippers (35 %) v hodnotě STK oproti běžně udávaným literárním údajům, a to v celém souboru a zejména u podskupiny nemocných s léčenou hypertenzí (45 %), kteří měli také významně vyšší procento jedinců se zvýšením TK v nočních hodinách (10 %).

Procento nondippers v hodnotě STK bylo vyšší i u pacientů léčených kortikoidy a NSAID (pro obě skupiny 34 %). Nondipping může vedle hypertenze zvyšovat ještě více riziko KVO. Zaznamenali jsme vyšší počet excesivních dippers v hodnotě DTK, a to jak v celém souboru (37 %), tak zejména u pacientů léčených metotrexátem (47 %), prednisonem (37 %) a NSAID (38 %). Excesivní dipping může vedle hypertenze zvyšovat rovněž riziko KVO.

Při hodnocení dippingu si však musíme být vědomi významné variability hodnot při opakovaném měření, což snižuje reprodukovatelnost naší práce.

Práce byla podporována grantem Ministerstva školství, mládeže a  tělovýchovy ČR číslo MSM0021622402.

Doručeno do redakce: 12. 11. 2008

Přijato po recenzi: 3. 12. 2008

as. MUDr. Ivan Řiháček, Ph.D.

www.fnusa.cz

e‑mail: ivan.rihacek@fnusa.cz