Von Willebrandova choroba

Von Willebrandova choroba je nejčastější vrozená krvácivá choroba. Prevalence v populaci se udává až kolem 1 %. Krvácivé projevy jsou různé intenzity, převážně nepříliš výrazné, a většinu postižených k lékaři vůbec nepřivádí. Potenciálně jsou však i tito pacienti ohroženi závažným krvácením při úrazech, operacích či jiných onemocněních. Odhadovaný počet nemocných s von Willebrandovou chorobou je 1 500- 3 500 na 1 000 000 osob; symptomatické krvácivé projevy má více než 100 na milion populace. Tato choroba si proto zasluhuje pozornosti nejen hematologů, ale i všech ostatních lékařů. V našem sdělení přinášíme přehled o von Willebrandově chorobě: popisujeme stručně patofyziologii, klasifikaci, diagnostiku a léčbu onemocnění.

Klíčová slova:
von Willebrandův faktor - von Willebrandova choroba - klasifikace - diagnóza - léčba

Definice

Von Willebrandova choroba (vWCH) je krvácivá choroba způsobená vrozeným defektem koncentrace, struktury nebo funkce von Willebrandova faktoru (vWF) [1]. vWCH získala pojmenování po Eriku Adolfu von Willebrandovi, který v roce 1924 vyšetřil pro krvácivé projevy 5letou dívku a její starší sestry, pocházející z Ålandského souostroví v ústí Botnického zálivu. V publikaci vydané v roce 1926 v Helsinkách tuto chorobu nazval „vrozená pseudohemofilie“. První probandka později vykrvácela ve 13 letech během své 4. menstruace. Původní rodinu z ostrova Föglö vyšetřil podrobně i lipský hematolog Jürgens v roce 1954 a choroba byla označena za von Willebrandovu-Jürgensovu trombocytopatii. Později, v rámci jednotné mezinárodní klasifikace, se ustálil název von Willebrandova choroba. Nelze však vyloučit, že jako první popsali vWCH již v roce 1920 Minot a Lee v USA [2].

Patofyziologie

Von Willebrandův faktor (vWF) je glykoprotein syntetizovaný v megakaryocytech a v endoteliálních buňkách. Primární translační produkt je glykozylován, vytváří dimery a následně multimery [3-5]. Multimery vWF obsahují variabilní počet podjednotek (2-100 monomerů vWF). Jsou uskladněny v endoteliální buňkách a v megakaryocytech v α-granulích. Z trombocytů jsou uvolňovány pouze při jejich aktivaci. Z endoteliálních buněk je vWF uvolňován z části kontinuálně, z části je skladován v granulích nazývaných Weibelova-Paladeova tělíska, ze kterých je uvolňován po stimulaci nebo poškození endoteliálních buněk. Ihned po sekreci do cévního řečiště vWF podléhá řízené proteolýze metaloproteázou ADAMTS-13. Z původní polymerní makromolekuly vWF tak vznikají různorodé multimery vWF obsahující štěpy monomeru vWF a různý počet intaktních monomerů, resp. dimerů vWF [6,7].

vWF má v hemostáze 2 hlavní funkce:

1. Funkce vázaná na koagulační faktor VIII (F VIII), kde jsou stejně účinné všechny multimery vWF: ochrana F VIII před proteolytickou degradací, lokalizace F VIII v místě poruchy cévní stěny, uvolnění F VIII do oběhu (podpora vazby mezi lehkým a těžkým řetězcem F VIII), efekt kofaktoru při proteolytické aktivaci F VIII trombinem.
2. Funkce v primární hemostáze, kterou zprostředkovávají vysokomolekulární (high molecular weight - HMW) multimery vWF: adheze trombocytů k subendoteliálním strukturám prostřednictvím glykoproteinu (GP) Ib, adheze trombocytů a jejich agregace vazbou na aktivovaný GPIIb/IIIa.

Epidemiologie

vWCH je nejčastější dědičná krvácivá choroba, s prevalencí v populaci dosahující až 1 % [3,5,7]. Klinicky významné krvácivé projevy jsou u pacientů udávány s prevalencí 23-200/milion populace [8], život ohrožující krvácení u 0,5-3,0 osob/milion [5,9]. Dle odhadu ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) může být pacientů s touto chorobou přibližně 1 500-3 500 osob/milion populace a symptomatické krvácivé projevy má přinejmenším 100 osob na milion populace [10].

Klasifikace

Dle přítomnosti HMW multimerů vWF došlo nejprve v 70. letech 20. století k dělení na kvantitativní typ I a kvalitativní typ II s absencí HMW multimerů vWF v plazmě a souběžně se vyčlenil typ III s velmi nízkou hladinou vWF i F VIII. Později se každý z typů I a II rozdělil do více než 10 variant. V roce 1994 byla klasifikace zjednodušena se zachováním 3 základních typů a pouze 4 subtypů kvalitativního defektu vWF - tab. 1 [11]. Dle této klasifikace je vWCH způsobena mutací v genu pro vWF. Snahou bylo nalezení co nejužší korelace mezi patofyziologií defektu vWF, genetickým defektem, klinickými projevy a odpovědí na terapii [11]. Avšak ve 2 velkých studiích publikovaných v roce 2006 byla mutace v genu pro vWF nalezena pouze u 63 % (Canadian Type 1 vWD Study) [12], resp. v 55 % (MCMDM-1 vWD study) [13] rodin s typem 1 vWCH. Od požadavku na přítomnost mutace v genu pro vWF bylo proto při revizi klasifikace vWCH v roce 2006 upuštěno [1]. Předpokládá se, že i mutace mimo gen pro vWF vedou ke stejnému fenotypickému projevu vWCH (např. ovlivněním proteolýzy, clearence, posttranslačních úprav vWF).

Typ 1 vWCH

K tomuto typu náleží přibližně 3/4 případů vWCH [2,7,9,14]. Jedná se o částečný kvantitativní defekt vWF. Poslední klasifikace vWCH [1] připouští i případné odchylky ve struktuře vWF i mírné snížení HWM multimerů, musí však být zachovaná funkční aktivita vWF odpovídající hladině jeho antigenu. Krvácivé projevy u typu 1 bývají mírné až středně těžké. Plazmatická hladina antigenu vWF (vWF:Ag) se pohybuje v rozmezí 5-50 %, proporcionálně je snížená funkční aktivita vWF a často i F VIII. Dědičnost je autozomálně dominantní (AD). Na molekulární úrovni jsou nejčastější (75 %) „missense“ mutace (způsobující záměnu jedné aminokyseliny v řetězci vWF).

Typ 2A

Je nejběžnějším kvalitativním defektem vWF a zahrnuje 10-15 % pacientů s vWCH. V plazmě chybí HMW multimery vWF, což při vyšetření plazmatického vWF způsobuje snížení jeho funkční aktivity, zatímco vWF:Ag i F VIII jsou redukovány jen hraničně či jsou v normě. Dědičnost je AD. Příčinou onemocnění jsou většinou „missense“ mutace, stejně jako u ostatních subtypů typu 2 vWCH.

Typ 2B

Je charakterizován zvýšenou afinitou plazmatického vWF k destičkovému GPIb, především HMW multimerů. Důsledkem interakce trombocytů s HMW multimery vWF je spontánní agregace trombocytů a zvýšení clearence těchto komplexů z cirkulace s následnou trombocytopenií. Pacienti s touto variantou trpí krvácivými příznaky, trombotické komplikace nebyly pozorovány. Funkční aktivita vWF v plazmě je, obdobně jako u typu 2A, snížená. Antigen vWF a F VIII zůstávají v normě nebo jsou snížené pouze lehce. In vitro se porucha vazebného místa vWF pro GPIb projevuje zvýšením agregace trombocytů po ristocetinu. K agregaci dochází již při velmi nízké koncentraci ristocetinu 0,3-0,5 mg/ml na rozdíl od ostatních variant vWCH i zdravých jedinců [4,15]. Dědičnost je opět AD.

Typ 2M

Na rozdíl od typu 2A v plazmě nejsou redukovány HMW multimery vWF, je však defektní struktura jednotlivých multimerů vWF. Koagulační nálezy jsou obdobné jako u předchozích kvalitativních defektů vWF. Funkční aktivita vWF je redukována výrazněji než vWF:Ag. I tento typ je dědičný AD.

Typ 2N

Fenotyp u typu 2N (Normandy) je podobný lehké hemofilii, dědičnost je však autozomálně recesivní (AR). Heterozygoti jsou bez klinických příznaků, krvácivé projevy jsou jen u homozygotů. Z laboratorních nálezů je patologická pouze hladina F VIII v plazmě. Porucha spočívá ve snížené vazebné kapacitě vWF pro F VIII.

Poslední dobou se však v literatuře objevují zprávy, že zastoupení typu 1 vWCH je nižší, než jak je uvedeno výše [13,16]. Např. v evropské multicentrické studii ze 150 do studie zahrnutých rodin s typem 1 vWCH byla u 57 z nich (38 %) prokázána abnormální struktura multimerů vWF, což tyto pacienty přeřadilo mezi kvalitativní defekty vWF, tedy typ 2 vWCH [13]. Druhým příkladem je skupina 303 pacientů s vWCH z Hamburgu, v níž bylo zastoupení typu 1 pouze ve 40,3 % a typ 2 vWCH dokonce převažoval (56,4 %), zbytek tvořil typ 3 (3,3 %). Mezi pacienty s kvalitativním defektem vWF byl nejčastěji zastoupen typ 2A (73,7 %), méně často pak typy 2B (9,9 %) a 2M (12,9 %) a pouze 3,5 % tvořil typ 2N [16].

Typ 3

Je charakterizován těžkým defektem vWF, který je v plazmě i v trombocytech ve stopovém množství (0-5 %). F VIII bývá jen ojediněle snížen pod 1 % a dosahuje hladiny 1-10 %. Prevalence tohoto typu je přibližně 0,5-3 na milion obyvatel. Dědičnost je AR. Heterozygoti jsou bez klinických projevů s normální nebo jen hraničně sníženou hladinou vWF v plazmě. Homozygoti trpí závažnými krvácivými projevy od dětství, často i s hemofilickým typem krvácení (do kloubů a svalů). Na genetické úrovni je typ 3 heterogenní, kromě „missense“ mutací jsou často popisovány i „nonsense“ mutace (ukončující předčasně translaci) a „frameshift“ mutace (měnící čtecí rámec), méně časté jsou delece a „splice-site“ mutace (měnící místo sestřihu) [14,17].

Získaný von Willebrandův syndrom

Získaná forma se na prevalenci defektu vWF podílí kolem 1 %. Sekundárně dochází k deficitu vWF různými mechanizmy [18]: příčinou mohou být:

1. protilátky proti vWF, vyskytující se nejvíce u lymfoproliferativních onemocnění a monoklonálních gamapatií [19];
2. imunoadsorpce komplexu F VIII/vWF na maligní buňky či trombocyty, k čemuž dochází především u myeloproliferativních onemocnění [18];
3. zvýšená proteolýza komplexu F VIII/vWF v cirkulaci byla popsána u paraproteinemie IgM λ, amyloidózy, akutní leukemie, cirhózy jater, pankreatitidy [19], myeloproliferace [18];
4. snížená produkce vWF, např. u hypotyreózy [20];
5. zvýšená spotřeba vWF v cirkulaci. Za vysokých smykových rychlostí v aterosklerotických arteriolách dochází k ireverzibilní interakci mezi HMW multimery vWF a trombocyty a k odstranění komplexů vWF/trombocyty z cirkulace, a tím ztrátě HMW multimerů vWF [21];
6. nejasný je mechanizmus snížení vWF při léčbě valproátem [22].

Destičkový typ von Willebrandovy choroby

Jde o trombocytopatii, která může imitovat vWCH typ 2B. Je způsobena defektem destičkového receptoru GPIb (příčinou je mutace v jeho genu), který má zvýšenou afinitu pro vWF. Následkem toho chybí HMW multimery vWF v plazmě. Dochází tak k agregaci trombocytů po přidání jen kryoprecipitátu či koncentrátu vWF k plazmě pacienta bohaté na trombocyty i bez přítomnosti ristocetinu, zatímco u typu 2B bez ristocetinu k agregaci nedojde [23]. Dědičnost je AD [3].

Diagnostika

Opírá se o klinický obraz, tedy krvácivé projevy v anamnéze osobní i rodinné, a o laboratorní průkaz defektu vWF.

Klinický obraz

Klinicky se vWCH projevuje především krvácením ze sliznic (epistaxe, menoragie, krvácení z dásní, méně často krvácení do trávícího traktu), časté jsou i kožní hematomy. Druhým typickým krvácivým projevem je časné krvácení při poraněních a perioperačně. U těžkých forem se objevuje i hemofilický typ krvácení - svalové a kloubní. V literatuře udávaný výskyt jednotlivých krvácivých projevů uvádí tab. 2.

Laboratorní diagnostika

Laboratorní diagnostika vWCH je založena na následujících testech:

• a) Screeningové testy: patří sem počet trombocytů (snížení u typu 2B), aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), který je prodloužený při sekundárním defektu F VIII, senzitivita pro vWCH je však jen 30 %. Doba krvácení (nejčastěji je používaný test Simplate R^®, vycházející z modifikace dle Ivyho) bývá prodloužená především u typu 2A, B, M a 3. Nověji je doba krvácení nahrazována vyšetřením pomocí PFA-100 - analyzátor funkce destiček (Platelet Function Analyzer). Senzitivita doby krvácení je ve screeningu vWCH maximálně 40 %, oproti senzitivitě 79-100 % udávané pro PFA-100 (prakticky 100 % je pro typ 2 A, B, M a 3, menší pak pro typ 1 vWCH) [25,26]. Výjimkou je typ 2N, u kterého jsou obě vyšetření v normě.
• b) Specifické testy: zahrnují stanovení plazmatické hladiny vWF a F VIII. VWF:Ag lze stanovit několika metodami. ELISA (enzyme linked immuno-sorbant assay) je nejrozšířenější a současně nejpřesnější metodou, méně je již užívaná metoda EID (electro-immuno diffusion), nejnovější je jednoduché LIA (latex immuno assay) stanovení vWF:Ag [27]. Pro stanovení funkční aktivity vWF slouží aktivita ristocetin kofaktoru (vWF:RCo). Posuzuje se agregace nebo aglutinace stabilizovaných „normálních“ trombocytů po přidání vyšetřované plazmy za přítomnosti ristocetinu, který navázáním na destičkový GPIb iniciuje vazbu vWF na GPIb. Za diskriminační mez mezi kvantitativním a kvalitativním defektem vWF je považován poměr vWF:RCo/vWF:Ag < 0,7 [14,23,24]. Protože u aglutinační i agregační metody je poměrně velká objektivní chyba měření, objevila se snaha nahradit je přesnější ELISA metodou. Výsledky s dobrou korelací s klasickou metodou vWF:RCo byly dosaženy při ELISA metodě měřící vazbu vWF na rekombinantní fragment GPIbα [28] nebo glykokalicin (proteolytický fragment GPIbα) fixovaný z „normální“ plazmy [29]. Naopak spíše s vWF:Ag než s vWF:RCo korelovaly výsledky ELISA metody využívající protilátky proti vazebnému místu vWF pro GPIbα [30]. V běžné praxi pro stanovení vWF:RCo dosud není ELISA technika užívána a nadále je standardem metoda agregační či aglutinační. Druhou metodou k posouzení funkční aktivity je vWF:CBA - vazebná kapacita pro kolagen (collagen binding activity) na principu ELISA metody. Hlavní výhodou je spolehlivější diagnostika kvalitativních defektů vWF, především typů 2A, B vWCH, u kterých je poměr vWF:CBA/vWF:Ag < 0,5, zatímco u jiných typů vWCH i normálu je kolem 1,0 [27,30-32]. Je třeba si uvědomit, že vWF:RCo a vWF:CBA nejsou vyšetření vzájemně zaměnitelná, a že každé z nich hodnotí jinou funkci vWF. U typu 2A a 2B, kde chybí HMW multimery, je vWF:CBA snížena výrazněji než vWF:RCo, zatímco u typu 2M, kde jsou HMW multimery přítomny, je naopak větší pokles vWF:RCo než vWF:CBA [14], resp. poměr vWF:CBA/Ag je > 0,7 a vWF:RCo/Ag je < 0,7 [32]. Aktivita F VIII (F VIII:C) odráží sekundární snížení plazmatické hladiny F VIII.
• c) Diskriminační testy rozlišují jednotlivé typy vWCH: ristocetinem indukovaná agregace trombocytů (ristocetin-induced platelet aggregation - RIPA) je snížená jen u těžších defektů vWF. Diagnostický význam má především při určení typu 2B vWCH, jak je uvedeno výše (dochází k agregaci při nízké koncentraci ristocetinu 0,3-0,5 mg/ml). Při standardní koncentraci ristocetinu používané k agregačnímu vyšetření (1,0-1,5 mg/ml) dochází u těžšího deficitu vWF k hypoagregaci (typ 3 a těžší formy typů 2 A, B, M). U lehkých forem vWF (typ 1, vWF:RCo > 20 %) je agregace po ristocetinu většinou bez patologie [33]. Deficit HMW multimerů vWF i jejich porušenou strukturu (typ 2A, B, M) lze stanovit elektroforézou na SDS-agarózovém-polyakrylamidovém gelu. Stanovení vazebné kapacity vWF pro F VIII je nezbytné k diagnostice typu 2N vWCH. Při vyšetření se prostřednictvím monoklonální protilátky fixuje vyšetřovaný vWF, poté se odstraní endogenní F VIII. Směs se inkubuje s přidaným rekombinantním (r)F VIII, zbytek rF VIII se odstraní a stanoví se ELISA metodou rF VIII vázaný k vWF a současně i množství fixovaného vWF [8,34].

Molekulárně-genetické vyšetření

Molekulárně-genetické vyšetření je rozvinuté u typů 2 a 3 vWCH (blíže viz část o klasifikaci), kde lze mutaci způsobující vWCH určit snadněji než u typu l. Praktický význam molekulárně-biologické diagnostiky je především v prenatální diagnostice u typů 2 a 3, v diferenciální diagnostice typu 2B a destičkového typu pseudo-vWCH. Přehled dosud objevených mutací způsobujících vWCH je uveden v mezinárodní databázi (http://www.vwf.group.shef.ac.uk/index.html). Dle souhrnu ústně prezentovaného A. Goodevem na posledním sjezdu ISTH v roce 2007 bylo u typu 1 vWCH dosud popsáno 117 různých mutací, u typu 2A 60, u 2B 25, u 2M 18, u 2N 24 a u typu 3 vWCH 30 mutací.

Pro jistou (definitive) diagnózu vWCH (především u typu 1) musí být splněny 3 podmínky [35]:

1. Laboratorně prokázaný kvantitativní a/nebo kvalitativní defekt vWF.
2. Krvácivé projevy v osobní anamnéze.
3. VWCH v rodinné anamnéze.

Je-li defekt vWF a k tomu splněn jen bod 2 nebo 3, označuje se diagnóza vWCH jako možná (possible). Pro laboratorní průkaz vWCH je nutná patologická hodnota funkční aktivity vWF (vWF:RCo a/nebo vWF:CBA) a/nebo vWF:Ag (u typu 2N F VIII:C), a to nejméně ze 2 vyšetření. Při nejednotnosti výsledků nutno odběry opakovat. Izolace a následné vyšetření vWF z trombocytů se běžně neprovádí.

Problémem je stanovení diskriminační hranice pro patologické snížení vWF v plazmě. Za tuto je všeobecně považována hladina pod 2 směrodatné odchylky od průměru populace, přizpůsobené samostatně na krevní skupinu (KS) 0 a non-0 [35], protože plazmatická hladina vWF je v populaci u KS 0 nižší oproti ostatním KS. Současně by měl být zahrnut i věk a užívání hormonální kontracepce, vlivem kterých se hladina vWF zvyšuje [8,36]. Každá laboratoř by měla mít svoje hodnoty fyziologického rozmezí. K tomu by ale bylo nutné vyšetřit řádově tisíce probandů. Hranice normálních hodnot antigenu i funkční aktivity vWF lze proto stanovit jen orientačně a pohybuje se kolem 50-55 % pro KS non-0 a kolem 40 % pro KS 0 [25,37]. Ke zvýšení plazmatické hladiny vWF dochází i následkem β-adrenergní stimulace při stresu (fyzická zátěž, trauma, operace), v těhotenství, při infekcích, nádorech, diabetes mellitus, ateroskleróze [8].

Stručné shrnutí diagnostiky vWCH včetně orientačního rozdělení na jednotlivé subtypy u kvalitativního defektu je v tab. 3 a na diagnostickém schématu (schéma).

Léčba

Plazmatickou hladinu vWF lze zvýšit uvolněním endogenního vWF nebo substitucí podáním exogenního vWF. DDAVP (1-deamino-8-D-arginin vazopresin) je syntetický analog adiuretického hormonu, který uvolňuje vWF z endoteliálních buněk. Terapeutická dávka je 0,3 µg/kg i. v. s maximálním vzestupem vWF i F VIII za 30-60 min od ukončení aplikace, stejnou dávku lze podat i s. c. s maximem vzestupu za 60-120 min. Výhodné je použití intranazální v dávce 150 µg do každé nosní dírky (při váze pod 50 kg poloviční dávku) s maximem vzestupu za 60-90 min. Po všech způsobech aplikace DDAVP dochází ke zhruba 3-5násobnému vzestupu výchozí hladiny vWF i F VIII (u pacientů s typem 1 vWCH i zdravých jedinců). Plazmatický poločas (t1/2) uvolněného vWF je 8-10 hod, F VIII 5-8 hod [38]. Po opakovaném podání dochází k efektu tachyfylaxe - snížení účinnosti asi o 30 % po 2. dávce, méně pak po další opakované aplikaci. Interval mezi dávkami je doporučován 12-24 hod, s trváním léčby nejdéle 5 dnů. Terapeutický efekt DDAVP je závislý na typu vWCH. Většinou je uspokojivý u typu 1. K selhání dochází při současném defektu vWF v trombocytech [39]. Menší účinnost je u typu 2A a především 2M, kdy se vyplavuje defektní vWF. U typu 2N dochází sice k dostatečnému vzestupu vWF i F VIII, ovšem F VIII má kratší t1/2 (2,4-4,4 hod) [40]. U typu 2B dochází po DDAVP k prohloubení trombocytopenie a užití DDAVP je standardně považováno za kontraindikované. Byl však popsán dobrý klinický efekt i u tohoto typu bez průvodních trombohemoragických komplikací [38]. Téměř bez efektu je DDAVP u typu 3 vWCH. Před terapeutickým užitím DDAVP u jakéhokoli typu vWCH je nutné provést terapeutický pokus se sledováním efektu DDAVP na plazmatickou hladinu F VIII a vWF včetně jeho aktivity. Terapeutické užití DDAVP lze vzhledem k efektu tachyfylaxe opakovat nejdříve za 4-7 dnů. Kromě velkých operačních výkonů a život ohrožujícího krvácení lze tímto způsobem zaléčit většinu pacientů s vWCH typu 1 a část pacientů s typem 2 [41].

Substituční léčba je indikována v ostatních případech. V minulosti byl podáván kryoprecipitát, který se pro riziko přenosu infekce v současnosti již nepoužívá (1 transfuzní jednotka obsahuje přibližně 80-100 j. vWF i F VIII). V současnosti jsou k dispozici čištěné plazmatické koncentráty F VIII, které obsahují i vWF, a vysoce čištěný koncentrát vWF s obsahem F VIII či bez obsahu F VIII. Poslední 2 preparáty však v ČR dosud nejsou registrované. Za standard v substituční léčbě koncentráty F VIII/vWF je považován preparát Haemate P^®. Obsahem HMW multimerů vWF se blíží normální plazmě a výrobce definuje obsah 2,2 j. vWF:RCo na 1 j. F VIII:C se vzestupem plazmatického vWF:RCo o 1,5 % po podání 1 j./kg, což je doloženo výrobcem i literárními údaji nezávislými na výrobci [42]. T1/2 po substituci je udáván pro vWF:RCo 6-11 hod, pro vWF:Ag až 15 hod, pro F VIII:C 24-26 hod [39,42]. V ostatních plazmatických koncentrátech F VIII je obsah HMW multimerů vWF snížen. Charakteristika některých koncentrátů je uvedena v tab. 4. Při použití koncentrátu VHP (velmi vysoké čistoty - very high purity) vWF, obsahujícím méně než 1 j. F VIII:C na 10 j. vWF:RCo [14,44], dochází ke vzestupu vWF:RCo o 2,1 % po aplikaci 1 j. vWF:RCo/kg a k opožděnému vzestupu F VIII:C, který je syntetizován rychlostí 5,8 j./dl/hod, s maximální hladinou F VIII:C za 12-24 hod od aplikace [45].

Obsahu HMW multimerů v jednotlivých koncentrátech odpovídá i vzestup vWF:RCo po substituční léčbě a dosažení korekce doby krvácení, jež většinou trvá jen několik hodin a které se někdy i přes normalizaci vWF:RCo nepodaří dosáhnout. V takovém případě, nedojde-li klinicky k dosažení hemostázy po substituční léčbě koncentrátem vWF/F VIII, je indikováno podání trombocytárního koncentrátu v dávce 4-5 × 10¹¹ trombocytů (obsahující HMW multimery vWF). Předpokládaný mechanizmus účinku je lokalizace velkých multimerů vWF z trombocytů v místě porušení cévního endotelu [39].

Zdá se však, že substituce vWF a korekce vWF funkční aktivity a doby krvácení je nutná především u slizničního typu krvácení, zatímco u chirurgických výkonů je rozhodující korekce F VIII:C [46]. Obdobně je popsáno dosažení hemostázy aplikací rF VIII v léčbě krvácení u pacientů s inhibitorem vWF [42]. Doporučení pro substituci koncentráty vWF/F VIII je shrnuto v tab. 5.

Monitorace plazmatické hladiny F VIII:C i vWF:RCo je v den chirurgického výkonu vhodná à 12 hod, později stačí jednou denně [14,39]. Sledování terapeutické odpovědi pomocí vWF:CBA je dosud méně rozšířené pro nestandardnost jednotlivých setů používaných k diagnostice. Pro navýšení rizika trombózy by hladina F VIII po substituci neměla přesáhnout 150 %.

Antifibrinolytika (např. tranexanová kyselina v dávce p.o. až 25 mg/kg à 8 hod) jsou doporučovaná v léčbě slizničního krvácení, jako jsou epistaxe, menoragie, krvácení v dutině ústní a ve stomatochirurgii [41]. V léčbě menstruačního krvácení lze užít kontraceptiva s obsahem estrogenů, která sice spíše jen nevýznamně zvyšují hladinu vWF/F VIII, ale působí i přímo na děložní sliznici [39]. K zástavě kapilárního krvácení lze použít etamsylát.

Léčba v těhotenství

Již v 2. polovině 1. trimestru dochází fyziologicky ke vzestupu plazmatické hladiny vWF i F VIII a krvácivé komplikace v graviditě se objevují většinou jen u těžkých defektů vWF. U typu 2B může dojít v graviditě k poklesu počtu trombocytů. Pro porod je doporučená minimální hladina 40-50 % F VIII:C i vWF:RCo. K poklesu F VIII a vWF na původní hodnoty (zhruba poloviční než v době porodu) dochází během několika dnů (vzácně i hodin) po porodu [47] a právě v této době (3.-5. den po porodu) je vhodná monitorace hladin vWF a F VIII [41].

Léčba pacientů s alogenními protilátkami proti vWF

Jsou popsány i anafylaktické reakce na plazmatické koncentráty vWF. K léčbě jsou proto doporučovány koncentráty rF VIII, které zvýší hladinu F VIII, i když s kratším t1/2. Jako život zachraňující léčbu lze užít rF VIIa [27].

Prognóza a prevence

Zvýšené riziko krvácení je celoživotní, u lehčího defektu vWF s věkem může dojít ke zmírnění krvácivých projevů. V prenatální diagnostice lze u těžkých defektů vWF použít molekulárně genetické vyšetření.

Závěr

vWCH je většinou onemocnění nenápadné, které však může přivodit klinicky závažné krvácení při operacích a úrazech. Protože dle základních koagulačních testů chorobu většinou nelze diagnostikovat, je velmi podstatná kvalitně odebraná anamnéza, jak osobní, tak i rodinná, která by měla lékaře nasměrovat k provedení vyšetření specifických pro vWCH a tím i k následné terapii.

MUDr. Petr Smejkal

www.fnbrno.cz

e-mail: psmejkal@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 10. 12. 2007

Přijato po recenzi: 13. 1. 2008