#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Význam stanovování inhibinu B v klinické andrologické praxi


: I. Poršová-Dutoit
: Šilinkův nadační fond Praha, vedoucí prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.
: Vnitř Lék 2008; 54(11): 1059-1062
: Review

Inhibin B je gonadální dimerický peptid, tvořený u muže Sertoliho buňkami varlat. Znalost hladin inhibinu B může být přínosem při řešení určitých obtížných diferenciálně diagnostických problémů, jako je vyšetřování etiologie obojetného genitálu po narození, rozlišení mezi kryptorchizmem a anorchií a diferenciální diagnostika mezi hypogonadotropním hypogonadizmem a opožděnou pubertou. Stanovení inhibinu B může pomoci při vyšetřování dysgeneze gonád, necitlivosti na androgeny a taktéž při diagnostice některých gonadálních nádorů. U dospělého muže je posouzení sekrece inhibinu B Sertoliho buňkami přínosné při vyšetřování neplodnosti, a to zejména k posouzení stupně poškození spermatogeneze před biopsií varlat za účelem asistované reprodukce. Ačkoliv pro stanovení inhibinu B v současnosti existují cenově dostupné komerční kity, je jeho měření v České republice prozatím zavedeno jen ve velmi omezeném počtu laboratorních center.

Klíčová slova:
inhibin – obojetný genitál – kryptorchizmus – puberta – nádory gonád – neplodnost

Úvod

Pojem „inhibin“ byl poprvé použit v roce 1932 McCullaghem, který v pokusech na krysách zjistil, že extrakt z varlat obsahuje nejen hormon s androgenními účinky, ale taktéž látku schopnou zabránit hypertrofii hypofýzy po kastraci [27]. Inhibin byl poté řadu let předmětem početných studií, avšak jeho struktura byla plně rozpoznána až o více než 70 let později [40,43]. Specifický immuno-essay pro stanovení inhibinu se dostal do klinické praxe až na konci minulého století [12].

Inhibin je kódován 3 geny, zodpovědnými za 3 odlišné peptidy: peptid alfa (α), peptid betaA (βA) a peptid betaB (βB). Tím je dána existence 2 odlišných inhibinů (v současnosti označovaných A a B), z nichž každý je tvořen dvěma podjednotkami, jež jsou navzájem kovalentně vázány bisulfidickými můstky. Podjednotka α (o molekulové hmotnosti 18 kDa) je oběma inhibinům společná a podjednotka β (o molekulové hmotnosti 14 kDa) je pro každý inhibin specifická: βA pro inhibin A a βB pro inhibin B [44]. Inhibin je stejně jako aktivin a antimülleriální hormon (AMH) peptidický hormon patřící do velké skupiny růstových faktorů (Transforming Growth Factor β – TGFβ).

Zdroje inhibinů

Hlavním zdrojem inhibinů u muže jsou Sertoliho buňky, avšak Leydigovy buňky jsou taktéž schopny tvořit podjednotky inhibinů a uplatňují se v produkci inhibinu B zejména po skončení puberty [42]. Geny kódující podjednotky inhibinů jsou však vyjádřeny též v jiných žlázách s vnitřní sekrecí, zejména v nadledvinách, a také v četných extragonadálních tkáních, v nichž vykonávají řadu autokrinních a parakrinních rolí [32].

Regulace sekrece inhibinů a jejich hladiny v závislosti na věku

Četné studie ukázaly, že sekrece inhibinu B je závislá na hladinách FSH. V dospělosti působí pokles inhibinu B zvýšení cirkulujících hladin FSH. Pro tuto skutečnost svědčí studie u mužů s Klinefelterovým syndromem, u mužů postižených syndromem Sertoli cell only a u mužů, jejichž varlata byla vyřazena z činnosti (např. chemoterapií). Podání rekombinantního FSH hypogonadotropním mužům vede ke zvýšení hladin inhibinu B, zatímco podání rekombinantního LH nemá u těchto mužů na inhibin B žádný vliv [45]. Inhibiny působí antagonisticky vůči aktivinům, pokud jde o jejich vliv na hypotalamo-hypofyzární osu [11].

Zatímco vazba mezi inhibinem B a FSH v dospělosti je jasná, jejich vzájemné působení v průběhu pubertálního vývoje nejsou dosud bezpečně poznány [29]. U novorozenců mužského pohlaví jsou přítomny velmi vysoké hladiny inhibinu B a inhibin A je u nich neměřitelný. Píky hladin inhibinu B dosahují v průběhu prvních 6 měsíců života dokonce vyšších hodnot než u mužů v dospělosti [2], přičemž jeho hladina je nejvyšší mezi 3. a 4. měsícem života. V průběhu prvních 2 let života je hladina inhibinu B pozitivně korelována s hladinou gonadotropinů a testosteronu [15]. Poté hladina inhibinu B výrazně klesá (spolu s paralelním poklesem gonadotropinů a testosteronu) a ve věku 2–6 let je jeho hladina velmi nízká, avšak (na rozdíl o hladiny inhibinu B u dívek), měřitelná. Od věku 8 let se cirkulující hladiny inhibinu B u chlapců zvyšují a hladiny srovnatelné s hladinami u mužů v dospělosti bývají dosaženy ve věku 14 let [22]. Od počátku puberty až do stadia G3 puberty hladiny inhibinu B pozitivně korelují s hladinami LH a testosteronu. Poté však začínají být v negativní korelaci s FSH, stejně jako tomu je u muže v dospělosti [15]. U dospělého muže je detekovatelný pouze inhibin B, přičemž jeho hladina je u zdravého muže relativně stabilní. Inhibin B je v současnosti považován za ukazatele přítomnosti a funkčnosti Sertoliho buněk. Jeho hladiny dobře korelují s objemem varlat a s tvorbou spermií [25]. V průběhu stárnutí dochází k velmi postupnému a individuálně odlišnému poklesu hladin inhibinu B [14].

Určení pohlaví při narození

Stanovení inhibinu B (spolu se stanovením AMH) těsně po narození umožní potvrdit přítomnost funkčních Sertoliho buněk (s výjimkou stavů prenatálního deficitu gonadotropinů s následným narušením proliferace Sertoliho buněk).

Správné určení pohlaví po narození je velmi důležité zejména při přítomnosti hermafroditního genitálu. Existuje korelace mezi karyotypem 46,XY a „vysokými“ hladinami inhibinu B, tj. hladinami v rozmezí referenčních mezí pro mužské pohlaví, a mezi karyotypem 46,XX a „nízkými“ hladinami inhi-binu B, tj. hladinami v rozmezí referenčních mezí pro ženské pohlaví. Inhibin B tak může pomoci v diferenciální diagnostice mezi zvětšenou klitoridou a mikropenisem, neboť u novorozence 46,XY s izolovaným zvětšením klitoridy je inhibin B (i AMH) velmi nízký, zatímco u novorozence 46,XY s mikropenisem bývá inhibin B (i AMH) v mezích „mužského normálu“ [2,35].

Syndrom necitlivostí na androgeny

Při podezření na necitlivost na androgeny v postnatálním období pomůže stanovení inhibinu B potvrdit přítomnost funkčních Sertoliho buněk [22]. Postnatální pík LH a testosteronu je přítomen u nemocných s částečnou necitlivostí na androgeny, ale chybí u kompletní necitlivosti na androgeny [7]. Po narození zvýšený AMH u nemocných s kompletní necitlivostí na androgeny postupně, zhruba od jednoho roku věku, klesne k normálním hodnotám, avšak po nástupu puberty opět stoupne do velmi vysokých hodnot [37].

Kryptorchizmus

Stanovení inhibinu B (a AMH) u novorozenců, u nichž nelze prokázat přítomnost varlat v šourku, je užitečné v diferenciální diagnostice mezi bilaterálním kryptorchizmem a anorchií [16,28,36]. Význam hCG testu u těchto nemocných spočívá pouze v posouzení funkční kapacity Leydigových buněk u bilaterálního kryptorchizmu. V běžné klinické praxi se funkční stav varlat u chlapců hodnotí na základě palpačního nálezu a hCG testu. Prepubertálně jsou aktivnější Sertoliho buňky, produkující inhibin B a AMH. Jejich stanovování tak umožní posoudit přítomnost funkční tkáně varlat, aniž je nutná stimulace pomocí hCG [36]. Hladiny inhi-binu B jsou normální u prepubertálních chlapců s jednostranným i oboustranným kryptorchizmem [16]. Stimulace choriovým gonadotropinem vede ke zvýšení hladin inhibinu B pouze prepubertálně, od počátku puberty již Sertoliho buňky nejsou schopny na hCG reagovat zvýšením sekrece inhibinu B.

Hodnocení hladin testosteronu, jeho metabolitů a dihydrotestosteronu po stimulaci hCG má své opodstatnění pouze, je‑li nutno pátrat po funkční rezervě Leydigových buněk [36].

Nízkou hladinu inhibinu B u chlapců s kryptorchizmem je třeba považovat za negativní prognosticky znak, pokud jde o budoucí fertilní schopnost. Je‑li současně přítomna nízká hladina FSH, je třeba pátrat po hypogonadotropním hypogonadizmu [8].

Předčasná puberta

Předčasná puberta vyvolaná centrální poruchou je provázena předčasným vzestupem hladin inhibinu B, jež odpovídají zvýšeným hladinám pulzně produkovaného FSH a stupni vyzrávání osy hypotalamus-hypofýza-varlata [22].

Předčasná puberta periferní etiologie může být vyvolána syndromem McCune-Albright, testoxikózou a vzácně nádory vycházejícími ze Sertoliho a Leydigových buněk.

Syndrom McCune-Albright je u mužského pohlaví velmi vzácný. Bývá vyvolán mutací genu pro podjednotku α proteinu G, významného pro funkci membránových receptorů řady bílkovin. Tento gen je plně vyjádřen v Sertoliho buňkách, zatímco v Leydigových buňkách se uplatňuje jen slabě. Hladina inhibinu B je u nemocných postižených syndromem McCune-Albright v prepubertálním období zvýšena až k hladinám srovnatelným s hladinami v dospělosti [3,9]. Izolovaná předčasná aktivace Sertoliho buněk se klinicky projeví zvětšením varlat (případně i unilaterálním), jež předchází zvětšení penisu. Není přítomno ani axilární, ani pubické ochlupení. GnRH test ukáže prepubertální odpověď testosteronu i gonadotropinů.

Testoxikóza je vyvolána sekrecí testosteronu nezávislou na hladině gonadotropinů. Je vyvolána mutací genu receptoru LH. Tato mutace je přenosná dominantním způsobem, klinicky se projeví pouze u mužského pohlaví (postižené osoby ženského pohlaví nemají žádnou klinickou symptomatologii, avšak jsou přenašečkami). Inhibin B je zvýšen až k pubertální hladině, ač hladina FSH je prakticky neměřitelná [41,42].

Opožděná puberta

Všichni endokrinologové jsou si vědomi úskalí diferenciální diagnózy mezi opožděnou pubertou a hypogonadotropním hypogonadizmem. Stanovení inhibinu B bazálně i v průběhu hCG testu může přispět k řešení tohoto diagnostického problému. Jeho hladiny jsou velice nízké až nedekovatelné u jedinců s hypogonadotropním hypogonadizmem (Kallmannův syndrom, mutace genu Prop 1, mutace genu receptoru GnRH), zatímco u zdravých jedinců s opožděným nástupem puberty jsou středně až normálně zvýšeny [1,33]. Stoupající bazální hladiny inhibinu B jsou považovány za spolehlivý ukazatel nastupující testikulární funkce [20].

Nádory varlat

Nádory vycházející ze Sertoliho a Leydigových buněk jsou vzácné. Pokud se vyskytnou v prepubertálním období, mohou vést k projevům předčasné puberty. Tvoří hlavně podjednotku α inhibinu a mohou produkovat též dimerický inhibin [18, 38]. Stanovení inhibinu B (spolu s inhibinem A) je důležité pro diagnostiku a sledování vývoje inhibin sekretujících nádorů gonadálních buněk, zájmena nádorů ze Sertoliho buněk u Peutz-Jeghersova syndromu [22,23]. Tento syndrom sdružuje nádor vycházející ze Sertoliho buněk, další maligní či benigní nádory (nejčastěji polypy gastrointestinálního systému), gynekomastii, pigmentace kůže a sliznic a urychlený vývoj kostí. Příčinou je autozomálně dominantně přenosná mutace genu-supresoru kódujícího serin‑protein‑kinázu LKB1 [13]. Ve srovnání s nepostiženými jedinci téhož věku jsou hladiny inhibinu B u této afekce zvýšeny, hladiny AMR normální a hladiny FSH velmi nízké, což svědčí pro autonomní tvorbu inhibinu [23].

Poruchy mužské plodnosti

Inhibin B je u dospělého muže považován za jeden z nejlepších ukazatelů počtu a funkčního stavu funkce Sertoliho buněk [4,6,10,19,25]. Jeho hodnota nad 80 pg/ml je považována za prognosticky příznivou, pokud jde o úspěšnost testikulární biopsie u mužů s neobstrukční azoospermií [24], i když je pochopitelně třeba tento parametr posuzovat nikoli izolovaně, nýbrž v kontextu všech dalších parametrů úspěšnosti asistované reprodukce.

U Klinefelterova syndromu jsou hladiny inhibinu B normální až do počátku puberty. S nástupem puberty však dochází k rychlému poklesu inhibinu B (spolu s poklesem hladin AMH), vyvolanému úbytkem počtu funkčních Sertoliho buněk [17,21].

Hodnota inhibinu B stoupá po úspěšné operaci varikokély [31] a po léčbě rekombinantním FSH u nemocných hypogonadotropním hypogonadizmem [46].

Bez odpovědi zatím zůstávají četné otázky, např. zda by stanovování inhibinu B mohlo být přínosné pro posouzení stupně potlačení mužské reprodukční funkce v průběhu podávání mužské hormonální antikoncepce [34] či za různých patologických situací, jako je tyreoidální dysfunkce [26], renální insuficience [47], obezita [30], onkologická léčba [39], léčba antiepileptiky [5] a řada dalších.

Závěr

Znalost hladiny inhibinu B je užitečnýnástroj, využitelný zejména v pediatrické endokrinologii, při vyšetřování mužské neplodnosti a v endokrinologické onkologii.

K tomu, aby se i v České republice stalo stanovování inhibinu B součástí endokrinologům dostupného rutinního vyšetřovacího spektra, je potřebné, aby česká kompetentní laboratorní centra pocítila zájem o toto vyšetření ze strany klinických endokrinologů s výše uvedeným odborným zaměřením.

doc. MUDr. Irena Poršová-Dutoit, CSc.

e‑mail: endokrinologie@email.cz

Doručeno do redakce: 2. 5. 2008

Přijato po recenzi: 7. 7. 2008


Sources

1. Adan L, Couto-Silva AC, Trivin C et al. Congenital gonadotropin deficiency in boys: management during childhood. J Pe-diatr Endocrinol Metab 2004; 17: 149–155.

2. Andersson AM, Toppari J, Haavisto AM et al. Longitudinal reproductive hormone profiles in infants: peak of inhibin B levels in infant boys exceeds levels in adult men. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 675–661.

3. Arrigo T, Pirazzoli P, De Sanctis L et al. McCune-Albright syndrome in a boy may present with a monolateral macroorchidism as an early and isolated clinical manifestation. Horm Res 2006; 65: 114–119.

4. Babčová K, Ulčová-Gallová Z, Červenková Z et al. Inhibin B and intraacrosomal proteins in men from the couples with fertility disorders. Čes Gynekol 2006; 71: 111–117.

5. Bauer J, Blumenthal S, Reuber M et al. Epilepsy syndrome, focus location, and treatment choice affect testicular function in men with epilepsy. Neurology 2004; 62: 243–246.

6. Bohring C, Schroeder-Printzen I, Weidner W et al. Serum levels of inhibin B and follicle-stimulating hormone may predict successful sperm retrieval in men with azoo-spermia who are undergoing testicular sperm extraction. Fertil Steril 2002; 78: 1195–1198.

7. Bouvattier C, Carel JC, Lecointre C et al. Postnatal changes of T, LH, and FSH in 46,XY infants with mutations in the AR gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 29–32.

8. Cortes D, Thorup J, Hogdall E et al. The relation of germ cells per tubule in testes, serum inhibin B and FSH in cryptorchid boys. Pediatr Surg Int 2007; 23: 163–169.

9. Coutant R, Lumbroso S, Rey R et al. Macroorchidism due to autonomous hyperfunction of Sertoli cells and G(s)alpha gene mutation: an unusual expression of McCune-Albright syndrome in a prepubertal boy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1778–1781.

10. Červenková Z, Ulčová-Gallová Z, Babcová K et al. Present knowledge on inhibins B and A. Čes gynekol 2006; 71: 79–82.

11. Gray PC, Greenwald J, Blount AL et al. Identification of a binding site on the type II activin receptor for activin and inhibin. J Biol Chem 2000; 275: 3206–3212.

12. Groome NP, Tsigou A, Cranfield M et al. Enzyme immunossays for inhibins, activins and follistations. Mol Cell Endocrinol 2001; 180: 73–77.

13. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature 1998; 391: 184–187.

14. Hurwitz JM, Santoro N. Inhibins, activins, and follistatin in the aging female and male. Semin Reprod Med 2004; 22: 209–217.

15. Chada M, Průša R, Bronský J et al. Inhibin B, follicle stimulating hormone, luteinizing hormone and testosterone during childhood and puberty in males: changes in serum concentrations inrelation to age and stage of puberty. Physiol Res 2003; 52: 45–51.

16. Christiansen P, Andersson AM, Skakkebaek NE et al. Serum inhibin B, FSH, LH and testosterone levels before and after human chronic gonadotropin stimulation in prepubertal boys with cryptorchidism. Eur J Endocrinol 2002; 147: 95–101.

17. Christiansen P, Andersson AM, Skakkebaek NE. Longitudinal studies of inhibin B levels in boys and young adults with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 888–891.

18. Iczkowski KA, Bostwick DG, Roche PC et al. Inhibin A is a sensitive and specific marker for testicular sex cord-stromal tumors. Mod Pathol 1998; 11: 774–779.

19. Illingworth PJ, Groome NP, Byrd W et al. Inhibin‑B: a likely candidate for the physiologically important form of inhibin in men. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1321–1325.

20. Kubini K, Zachmann M, Albers N et al. Basal inhibin B and the testosterone response to human chorionic gonadotropin correlate in prepubertal boys. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 134–138.

21. Lahlou N, Fennoy I, Carel JC et al. Inhibin B and anti‑Müllerian hormone, but not testosterone levels, are normal in infants with nonmosaic Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 894: 1864–1868.

22. Lahlou N, Roger M. Inhibin B in pubertal development and pubertal disorders. Semin Reprod Med 2004; 22: 165–176.

23. Lefevre H, Bouvattier C, Lahlou N et al. Prepubertal gynecomastia in Peutz-Jeghers syndrome: incomplete penetrance in a familial case and management with an aromatase inhibitor. Eur J Endocrinol 2006; 154: 221–227.

24. Lockwood G. The diagnostic value of inhibin in infertility evaluation. Semin Reprod Med 2004; 22: 195–208.

25. Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur J Endocrinol 2001; 145: 561–571.

26. Meikle AW. The interrelationships between thyroid dysfunction and hypogonadism in men and boys. Thyroid 2004; 14 (Suppl 1): S17–S25.

27. McCullagh DR. Dual endocrine activity of the testes. Science 1932; 76: 19–20.

28. Misra M, MacLaughlin DT, Donahoe PK et al. Measurement of Mullerian inhibiting substance facilitates management of boys with microphallus and cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3598–3602.

29. O’Connor AE, de Kretser DM. Inhibins in normal male physiology. Semin Reprod Med 2004; 22: 177–185.

30. Pauli EM, Legro RS, Demers LM et al. Diminished paternity and gonadal function with increasing obesity in men. Fertil Steril 2008; Epub Feb 19.

31. Pierik FH, Abdesselam SA, Vreeburg JT et al. Increased serum inhibin B levels after varicocele treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 54: 775–780.

32. Pigny P, Dewailly D, Racadot A et al. Famille des inhibines et des activines: de I’action endocrine à I’action paracrine. Ann Endocrinol (Paris) 1996; 57: 385–394.

33. Pitteloud N, Hayes FJ, Boepple PA et al. The role of prior pubertal development, biochemical markers of testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 152–160.

34. Poršová-Dutoit I. Male hormonal con--traception. Vnitř Lék 2006; 52: 1077–1084.

35. Rajpert-De Meyts E, Jørgensen N, Graem N et al. Expression of anti‑Müllerian hormone during normal and pathological gonadal development: association with differentiation of Sertoli and granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3836–3844.

36. Rey R. How to evaluate gonadal function in the cryptorchid boy. Lessons from new testicular markers. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 357–364.

37. Rey R, Mebarki F, Forest MG et al. Anti‑müllerian hormone in children with androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 960–964.

38. Risbridger GP, Schmitt JF, Robertson DM. Activins and inhibins in endocrine and other tumors. Endocr Rev 2001; 22: 836–858.

39. Schmiegelow M, Lassen S, Poulsen HS et al. Gonadal status in male survivors following childhood brain tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2446–2452.

40. Schneyer A. Inhibins: a historical perspective. Semin Reprod Med 2004; 22: 161–164.

41. Shenker A, Laue L, Kosugi S et al. A constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in familial male precocious puberty. Nature 1993; 365: 652–654.

42. Soriano-Guillen L, Mitchell V, Carel JC et al. Activating mutations in the LH receptor gene: a human model of non FSH-dependent inhibin production and germ cell maturation. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3041–3047.

43. Vale W, Rivier C, Hsueh A et al. Chemical and biological characterization of the inhibins family of protein hormones. Recent Prog Horm Res 1988; 44: 1–34.

44. Ying SY. Inhibins, activins, and follistatins: gonadal proteins modulating the secretion of follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 1988; 9: 267–293.

45. Young J, Couzinet B, Chanson P et al. Effects of human recombinant luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in patients with acquired hypogonadotropic hypogonadism: study of Sertoli and Leydig cell secretions and interactions. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3239–3244.

46. Young J, Chanson P, Salenave S et al. Testicular anti‑mullerian hormone secretion is stimulated by recombinant human FSH in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 724–728.

47. Žofková I, Bubeníček P, Sotorník I. Hypogonadism, a serious complication of chronic renal insufficiency. Vnitř Lék 2007; 53: 709–14.

Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicine

Article was published in

Internal Medicine

Issue 11

2008 Issue 11

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#