Prodloužené podávání nízkomolekulárních heparinů v prevenci pooperační trombózy
Authors:
M. Čepelák
Authors‘ workplace:
I. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN Plzeň, přednosta prof. MUDr. Karel Opatrný jr., DrSc.
Published in:
Vnitř Lék 2005; 51(5): 555-559
Category:
Reviews
Overview
Nízkomolekulární hepariny se staly standardním prostředkem prevence pooperační trombózy v akutní nemocniční péči. Jejich prodloužené podávání po propuštění z nemocnice je zdůvodněno především u nemocných s totální endoprotézou kyčelního kloubu. V této skupině nemocných byla v pozdním pooperačním období zjištěna vysoká četnost tromboembolických komplikací a výskyt nově vzniklých asymptomatických trombóz byl dokumentován flebografií i duplexní sonografií. Prodloužené podávání nízkomolekulárních heparinů významně snižuje výskyt manifestních i asymptomatických trombóz po artroplastice kyčelního kloubu a uplatňuje se v dalších preventivních indikacích i mimo oblast ortopedické chirurgie.
Klíčová slova:
nízkomolekulární hepariny – prevence pooperační trombózy – totální endoprotéza kyčelního kloubu – tromboembolické komplikace
Úvod
Optimální trvání medikamentózní antitrombotické léčby je v současné době často diskutovanou otázkou primární i sekundární prevence žilní trombózy. Přijatá expertní doporučení nejsou v praxi všeobecně dodržována [1], často i z objektivních důvodů. Kvalita expertních doporučení záleží především na klinických studiích, o které se příslušné doporučení opírá ve smyslu medicíny založené na důkazech.
Prevence v ortopedické chirurgii
Není náhodou, že nejkvalitnější mezinárodní expertní doporučení se týkají prevence žilní trombózy v ortopropedické chirurgii. Jsou založena na klinických studiích s vysokou důkazní hodnotou dokumentovanou flebografickým vyšetřením obou dolních končetin [4,24]. Ty prokázaly vysokou četnost žilní trombózy komplikující operace na velkých končetinových kloubech i zlomeniny horního konce stehenní kosti a jejich chirurgickou léčbu (tab. 1). Tato standardně vysoká četnost, vyplývající i z vyššího věku nemocných, pak umožnila srovnávat účinnost jednotlivých preventivních postupů s vysokou statistickou významností. Ortopedická chirurgie se tak stala jakousi laboratoří preventivní antitrombotické léčby a přispěla tak k současnému širokému rozvoji praktického užívání nízkomolekulárních heparinů i v ostatních indikacích.
Výhodnost nízkomolekulárních heparinů ve srovnání s jinými způsoby prevence trombózy po artroplastice kyčelního i kolenního kloubu byla prokázána jak v jednotlivých studiích, tak v jejich metaanalýzách, ať už šlo o prevenci warfarinem, nízkými podkožními dávkami nefrakcionovaného heparinu či nefarmakologickými postupy [4,14,16]. Srovnatelných výsledků bylo dosaženo jen na malých souborech s laboratorní úpravou dávkování heparinu či při prevenci hirudinem. V praxi se tyto postupy neuplatnily pro složitost provádění nebo vysokou cenu. Preventivní účinnost nízkomolekulárních heparinů byla dokumentována i u menších chirurgických výkonů, jaké představují artroskopické operace nebo prostá imobilizace sádrovým obvazem [3,18,20,27,31].
Uvedené srovnávací studie probíhaly v době nemocničního pobytu (v průměru 7–10 dnů), na jehož konci bylo prováděno flebografické vyšetření. Potřeba další léčby vyplynula nejen z klinické zkušenosti, ale i z publikovanýchstatistik o době výskytu a celkové četnosti tromboembolických onemocnění. Z nich zejména podrobně dokumentované údaje ze státu Kalifornie [34,35] u nemocných s totální endoprotézou (TEP) kyčelního kloubu prokázaly medián klinické manifestace žilní trombózy nebo plicní embolie až 17. den po operaci (tab. 2). Více než 90 % operovaných dostávalo v průběhu nemocničního pobytu preventivní léčbu, 76 % tromboembolických komplikací bylo diagnostikováno až po propuštění z nemocnice. Rizikové období se tak prodloužilo nejméně na 5 týdnů. U nemocných s náhradou kolenního kloubu byl medián manifestace žilní trombózy podstatně kratší – 7 dnů, což znamená, že zhruba polovina klinických příhod se objevila ještě za nemocničního pobytu.
5týdenní období podávání zvolila většina klinických studií s prodlouženým podáváním nízkomolekulárních heparinů po totální náhradě kyčelního kloubu. 6 dobře srovnatelných dvojitě slepých studií, v nichž byla četnost pooperační trombózy zjišťována bilaterální rentgenkontrastní flebografií, zpracovali formou metaanalýzy Hull et al [17]. Nemocní dostávali po obvyklé prevenci nízkomolekulárním heparinem v období nemocničního pobytu (1–2 týdny, v jedné studii warfarinem s cílovým INR 2–3), dále doma – zpravidla až do 35. dne – nízkomolekulární heparin nebo injekce placeba. Prodloužená profylaxe vedla k 3násobnému snížení četnosti symptomatické i asymptomatické trombózy ve srovnání s nemocnými, kteří byli léčeni účinnou látkou jen za nemocničního pobytu (tab. 3). Riziko trombózy se snížilo o 60 až 70 %, změny jsou statisticky vysoce významné. Zvláště významné je snížení četnosti trombózy proximální, která je považována za nejčastější zdroj plicní embolie.
Ve 3 studiích byla prováděna flebografie 2krát, poprvé již na konci nemocniční léčby, ve 2 z nich byli do studie zařazováni jen nemocní, u nichž byl nález na konci nemocniční léčby negativní nebo alespoň vyloučil proximální trombózu [5,26]. Výsledek opakované flebografie prokázal, že trombózy se v období po propuštění z nemocnice nejen klinicky manifestují, ale i nově vznikají. Potvrdila to i studie belgických ortopedů [15], kteří přítomnost trombózy zjišťovali opakovanou duplexní sonografií a k další léčbě zařazovali pouze nemocné, u nichž trombóza při propuštění z nemocnice nebyla přítomna. Prodloužená léčba snížila počet nových trombóz podobně jako ve studiích kontrolovaných flebografií, menší počet zjištěných trombóz v léčené i placebové skupině zřejmě souvisí s nižší senzitivitou použité metody pro průkaz asymptomatické bércové trombózy (tab. 4).
Pokračující ambulantní profylaxe nízkomolekulárními hepariny byla u rizikových pacientů po velkých ortopedických výkonech doporučena (stupeň hodnocení 2A) konferencí expertů o antitrombotické léčbě z roku 2001 [13]. Je uvedena i v doporučeném postupu České lékařské společnosti o totální endoprotéze kyčelního kloubu, který zpracoval tragicky zemřelý docent Štědrý [32]. Její realizaci v mimonemocniční péči brání problémy s finanční úhradou předepisování nízkomolekulárních heparinů, které ani současné uvolnění preskripčního omezení nevyřešilo.
Alternativou je možnost kombinace nemocniční prevence nízkomolekulárním heparinem s následnou ambulantní profylaxí kumarinovými antikoagulancii. Jde o způsob v praxi dosud hojně užívaný s ohledem na nižší cenu léku, i když při věkovém složení nemocných a nutnosti laboratorního monitorování ne vždybezproblémový. Publikované zahraniční analýzy nepotvrzují ani jeho ekonomickou výhodnost [23]. Z nečetných klinických studií je třeba vyzvednout práci autorů z pražské Bulovky [36], kteří v otevřené studii zjistili snížení četnosti proximální trombózy při prodloužené prevenci warfarinem ve srovnání s neléčenou skupinou i se skupinou, která preventivně užívala aspirin. Ten vedl i ke zvýšené četnosti nežádoucích projevů. Prevencí warfarinem po propuštění z nemocnice se v podobně zaměřené studii u nemocných s náhradou kyčelního kloubu zabývali i hradečtí autoři [6].
Objektivní srovnání následné prevence orálními antikoagulancii a prodlouženého podávání nízkomolekulárních heparinů umožnila teprve studie SACRE francouzských autorů [28]. Studie proběhla v 65 klinických centrech u 1289 pacientů s totální endoprotézou kyčelního kloubu. Polovina nemocných byla před propuštěnímz nemocnice převedena na léčbu orálním antikoagulanciem (cílové INR 2,0–3,0), ostatní byli léčeni nízkomolekulárním heparinem do doby 6 týdnů od operace. Počet manifestních tromboembolických komplikací ve skupině léčené nízkomolekulárním heparinem byl na konci studie nižší, rozdíl však nedosáhl statistické významnosti. Ta byla naopak vysoká při srovnání nemocných s velkým a klinicky závažným krvácením, jež bylo u nemocných léčených orálním antikoagulanciem 4krát častější než u nemocných s pokračující prevencí nízkomolekulárním heparinem (tab. 5).
Prevence jako mezioborový problém
Prodloužení období vysokého rizika tromboembolických komplikací i antitrombotické prevence představuje mezioborový medicínský problém, který se zdaleka netýká jen ortopedické chirurgie. Nemocní po operacích a úrazech kyčle jsou doléčováni na rehabilitačních a geriatrických odděleních, setkává se s nimi internista i praktický lékař. Tito nemocní přitom nejsou jediní, kdož zasluhují prodlouženou preventivní péči. Bergqvist se spolupracovníky publikovali roku 2002 výsledky multicentrické studie u nemocných operovaných pro karcinom v abdominální nebo pánevní lokalizaci [2]. Šlo o dvojitě slepé srovnání 1týdenní a 4týdenní prevence nízkomolekulárním heparinem. Na konci 4týdenního období byla u všech srovnávaných pacientů provedena bilaterální flebografie. Četnost žilní trombózy se při prodloužené prevenci snížila o 60 %, počet krvácivých komplikací se nelišil. U nemocných s karcinomem, kteří přestáli trombózu, byla následná kumarinová prevence (cílové INR 2,0 až 3,0) srovnávána s 6měsíčním podáváním nízkomolekulárního heparinu; v kumarinové skupině došlo k téměř 2krát vyššímu počtu opakovaných tromboembolických komplikací [22].
Prevence s použitím nových antitrombotik
Prevence nízkomolekulárním heparinem včetně poznatků o potřebné době jeho podávání se stala zlatým standardem i pro vývoj nových, pokud možno ještě účinnějších antitrombotických léků. Hlavní pozornost zde zasluhují 2 skupiny léků, které se dostaly až do 3. fáze klinických zkoušek i prvních registračních řízení, tzv. pentasacharidy a gatrany. Obě skupiny jsou řazeny mezi selektivní inhibitory koagulačních faktorů, jmenovitě faktoru Xa a trombinu. Ximelagatran je orálně účinný přímý inhibitor trombinu, působí prostřednictvím svého metabolitu melagatranu, který lze podávat v podkožních injekcích. Oba léky i jejich kombinace byly klinicky zkoušeny u nemocných s totální endoprotézou kyčelního i kolenního kloubu [7,8,10]. Samotný ximelagatran byl v multicentrické studii u nemocných s kolenní endoprotézou nejméně tak dobře účinný jako warfarin při srovnatelné četnosti krvácivých komplikací [11,12]. Studie trvala 7–12 dní, ale zkušenosti s podáváním ximelagatranu v jiných indikacích naznačují možnost jeho využití i u nemocných s indikací déletrvající preventivní léčby [30].
Pentasacharidy jsou odvozeny od účinné sekvence nízkomolekulárních heparinů zprostředkující vazbu na antitrombin, působí selektivní inhibicí faktoru Xa, který je přímým předchůdcem trombinu. V ortopedické chirurgii byl s mimořádně dobrými výsledky zkoušen fondaparinux (Arixtra) [9,21,33], studií se zúčastnila i česká centra. Metaanalýza čtyř studií prováděných v souborech nemocných s endoprotézou kyčelního i kolenního kloubu i nemocných operovaných pro zlomeninu kyčle prokázala snížení četnosti flebograficky prokazované trombózy o více než 50 % ve srovnání se standardní léčbou nízkomolekulárním heparinem [33]. Z hlediska prodloužené preventivní léčby jsou zvláště významné výsledky další studie, v níž byla srovnávána 1týdenní a 4týdenní léčba fondaparinuxem u nemocných operovaných pro zlomeninu kyčle [9]. Šlo o zvláště rizikovou skupinu s průměrným věkem 79 let. Četnost flebograficky prokazované trombózy se pokračující léčbou snížila z 35 % na pouhé 1,4 %. Je to nejen dosud nejlepší výsledek prevence trombózy spojené s chirurgickým výkonem, ale i pádný důkaz o nezbytné době jejího trvání. Přesto ani fondaparinux není pravděpodobně posledním slovem pentasacharidového výzkumu [19,25]. Jeho analog idraparinux lze díky pomalé eliminační kinetice podávat v jedné podkožní injekci za týden, což by v budoucnu mohlo usnadnit i pokračování prevence po propuštění z nemocnice [29].
Snaha o racionální a ekonomické využívání nemocničních kapacit vede v celém světě i u nás k postupnému zkracování nemocničního pobytu, a to jak po chirurgických výkonech, tak v akutní interní péči. Časná rehabilitace a preventivní postupy užívané v době nemocničního pobytu sice mohou riziko trombózy snížit, nikoli však odstranit. Těžiště rizika tromboembolie se stále více přesunuje do následné ústavní i ambulantní péče a ani stavy po operacích a úrazech velkých kloubů dolních končetin nejsou jen problémem chirurgických oborů. U těchto a podobných stavů s vysokým rizikem trombózy jsou a – přes nadějné výsledky s novými antitrombotiky – zřejmě i dlouho budou nízkomolekulární hepariny hlavním prostředkem medikamentózní prevence v akutní pooperační i následné péči.
MUDr. Michal Čepelák
www.fnplzen.cz
e-mail: cepelak@fnplzen.cz
Doručeno do redakce: 3. 3. 2004
Přijato po recenzi: 31. 8. 2004
Sources
1. Arnold MD, Kahn RS, Shrier I. Missed opportunities for prevention of venous thromboembolism. An evaluation of the use of thromboprophylaxis guidelines. Chest 2001; 120: 1964–1971.
2. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen TA et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002; 346(13): 975–979.
3. Bergqvist D, Lowe G. Venous thromboembolism in patients undergoing laparoscopic and arthroscopic surgery and in leg casts. Arch Intern Med 2002; 162: 2173–2176.
4. Clagett GP, Anderson FA, Geerts WH et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1998; 114: 531S–560S.
5. Dahl OE, Andreassen G, Aspelin T. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery – results of a double-blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with dalteparin. Thromb Haemost 1997; 77: 26–31.
6. Dulíček P, Pavlata J, Karpaš K et al. Profylaxe tromboembolické nemoci po náhradě kyčelního kloubu. Acta Chir Orthop Traumatol Čechosl 2000; 67: 243–245.
7. Eriksson IB. Clinical experience of melagatran/ximelagatran in major orthopaedic surgery. Thromb Res 2003; 109: S23–S29.
8. Eriksson IB, Bergqvist D, Kalebo I et al. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002; 360: 1441–1447.
9. Eriksson IB, Lassen RM. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. Arch Intern Med 2003; 163: 1337–1342.
10. Eriksson IB, Orgren M, Eriksson GU et al. Prophylaxis of venous thromboembolism with subcutaneous melagatran in total hip or total knee replacement: results from Phase II studies. Thromb Res 2002; 105: 371–378.
11. Francis WC, Berkowitz DS, Comp CP. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Engl J Med 2003; 349(18): 1703–1712.
12. Francis WC, Davidson LB, Berkowitz DS. Ximelagatran versus warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. Ann Intern Med 2002; 137: 648–655.
13. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119(Suppl 1): 132S–175S.
14. Haentjens P. Venous thromboembolism after total hip arthroplasty a review of incidence and prevention during hospitalization and after hospital discharge. Acta Orthop Belg 2000; 66(1): 1–8.
15. Haentjens P, Delincé PH. Prevention of venous thromboembolism after hospital discharge. Hip International 2001; 11(1): 25–36.
16. Howard WA, Aaron DS. Low molecular weight heparin decreases proximal and distal deep venous thrombosis following total knee arthroplasty. Thromb Haemost 1998; 79: 902–906.
17. Hull DR, Pineo FG, Stein DP et al. Extended out–of–hospital low–molecular– weight heparin prophylaxis against deep venous thrombosis in patients after elective hip arthroplasty: A systematic review. Ann Intern Med 2001; 135: 858–869.
18. Jorgensen SP, Warming T, Hansen K et al. Low molecular weight heparin (Innohep) as thromboprophylaxis in outpatients with a plaster cast A venografic controlled study. Thromb Res 2002; 105: 477–480.
19. Koopman MMW, Büller HR. Short–and long–acting pentasaccharides. J Intern Med 2003; 254: 335–342.
20. Kujath P, Spannagel U, Habscheid W. Incidence and prophylaxis of deep venous thrombosis in outpatients with injury of the lower limb. Hamostasis 1993; 23(Suppl 1): 20–26.
21. Lassen RM, Bauer AK, Eriksson IB et al. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double–blind comparison. Lancet 2002; 359: 1715–1720.
22. Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146–153.
23. Menzin J, Colditz AG, Regan MM et al. Cost-effectiveness of enoxaparin vs low-dose warfarin in the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement surgery. Arch Intern Med 1995; 155: 757–764.
24. Nicolaides AN, Bergqvist D, Hull R. Prevention of venous thromboembolism. International consensus statement (Guideline according to scientific evidence). Internat Angiol 1997; 16(1): 3–38.
25. PERSIST investigators: A novel long-acting synthetic factor Xa inhibitor (SanOrg 34006) to replace warfarin for secondary prevention in venous thrombosis. A phase II evaluation. J Thromb Haemost 2003; 2(1): 47–53.
26. Planes A, Vochelle N, Darmon JY et al. Efficacy and safety of post-discharge administration of enoxaparin in the prevention of venous thrombosis after total hip replacement. A prospective randomised double-blind placebo–controlled trial. Lancet 1996; 348: 224–228.
27. Roth P. Thromboembolieprophylaxe bei ambulant duchgefuhrten arthroskopischen Meniskusoperationen. Orthop Praxis 1995; 5: 345–348.
28. Samama MC, Vray M, Barré J et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement. Arch Intern Med 2002; 162: 2191–2196.
29. Schulman S. Unresolved issues in anticoagulant therapy. J Thromb Haemost 2003; 1: 1464–1470.
30. Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T et al. Secondary prevention of thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003; 349: 1713–1721.
31. Spannagel U, Kujath P. Low molecular weight heparin for the prevention of thromboembolism in outpatients immobilized by plaster cast. Semin Thromb Hemost 1993; 19(1): 131–141.
32. Štědrý V. Totální endoprotéza kyčelního kloubu. Doporučený postup ČLS JEP reg. č. A/113/206 2002; 1–8 (www.cls.cz/dp/index.html).
33. Turpie GGA, Bauer AK, Eriksson IB et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Arch Intern Med 2002; 162: 1833–1840.
34. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107: 1–4.
35. White RH, Romano PS, Zhou H et al. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med 1998; 158(14): 1525–1531.
36. Zeman J, Dungl P, Fajtová A et al. Zjišťování rizika trombózy dolních končetin po implantaci endoprotézy kyčelního kloubu ve fázi rehabilitace po propuštění z nemocnice. Prakt Flebol 1999; 1: 20–26.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
2005 Issue 5
Most read in this issue
- Akútna myokarditída, výskyt, diagnostika a liečba v spádovej nemocnici
- Vazospastická angina pectoris – patogeneza, diagnostika a léčba
- Naše zkušenosti s léčbou membranózní nefropatie cyklosporinem
- Pneumologická problematika pacientů s diabetes mellitus