Biosimilární monoklonální protilátky v terapii idiopatických střevních zánětů Důležitý milník ve vývoji terapie Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy, nebo jen sofistikovaná generika?

Overview

V roce 2013 povolila Evropská léková agentura první bio­similární infliximab CT-P13 do klinické praxe ve všech indikacích originálního infliximabu. Od roku 2015 je bio­similární infliximab masivně využíván v domácí klinické praxi také u nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. I když se jedná o léčivo pouze velmi strukturálně podobné s originálním léčivem, je jeho klinický efekt, včetně nežádoucích účinků a imunogenicity, totožný s originálním infliximabem. Zavedení bio­similárních léčiv významně zlevnilo náklady na terapii, zvýšilo dostupnost bio­logické léčby a umožnilo využít nové léčebné strategie, včetně proaktivního monitorování a flexibility dávkování. Významný pozitivní dopad na současnou klinickou praxi řadí bio­similární bio­logika k významným milníkům vývoje medikamentózní terapie u idiopatických střevních zánětů.

Klíčová slova:

ulcerózní kolitida – bio­logická léčba – Crohnova nemoc – bio­similární léčiva

Úvod

V historii medikamentózní terapie idiopatických střevních zánětů (IBD) můžeme nalézt několik milníků, které měly významný vliv na výsledky léčby. V letech 1948 a 1954 byla zavedena standardní, konvenční léčba aminosalicyláty (sulfasalazin) a kortikosteroidy, která se u většiny nemocných užívá dosud. V roce 1976 došlo k objevu účinné složky v původní molekule sulfasalazinu – 5-aminosalicylové kyseliny (mesalazin). Počátkem 90. let došlo v Evropě k rozšíření terapie purinovými analogy nejen u dospělých, ale také u dětských pacientů. V roce 1998 byla zavedena bio­logická léčba monoklonálními protilátkami anti-TNFa nejprve pro Crohnovu nemoc a v roce 2006 pro pacienty s ulcerózní kolitidou.

Biologickou léčbou rozumíme parenterální podávání velkých proteinů nebo imunoglobulinů, které byly vytvořeny živými buněčnými kulturami, zpravidla ovariálními buňkami čínských křečků. První z nich – chimérická monoklonální protilátka infliximab – obsahuje ze 75 % lidskou a z 25 % myší sekvenci aminokyselin. Později byly zavedeny nové technologie genetického inženýrství, které umožnily vytvoření humanizovaných protilátek, které mají cizorodou sekvenci aminokyselin pouze na vazebných místech imunoglobulinů nebo jsou kompletně humánní. Podle místa protizánětlivého zásahu v patofyziologickém řetězci, klinického efektu, vedlejších projevů a nežádoucích účinků považujeme za první generaci bio­logické léčby všechna anti-TNFa léčiva [1].

Biologická léčba IBD v letech 2000–2015

Biologická terapie byla zavedena do léčby idiopatických střevních zánětů (IBD) již koncem minulého století: v roce 1998 v USA a o rok později v Evropě. Promptní efekt infliximabu u pacientů s Crohno­vou chorobou, kteří selhali na kortikoterapii a/nebo imunosupresivní léčbě, byl fascinující. Od prvního vyzkoušení v roce 1994 trvalo pouhé 4 roky, než byla léčba infliximabem v USA akceptována do rutinní klinické praxe.

Vysoká cena originálního infliximabu a později také adalimumabu nedovolovala použít tato léčiva u všech potřebných pacientů, kteří by z bio­logické léčby mohli profitovat. V IBD centrech, která měla možnost bio­logickou léčbu podávat, existovaly seznamy pacientů-čekatelů na léčbu („waiting lists“). Doba od indikace k zavedení terapie byla u ně­kte­rých pacientů v řádu mnoha měsíců. Druhým nepříznivým dopadem vysoké ceny a omezeného přístupu k bio­logické léčbě byly neobvyklé a také neefektivní léčebné postupy, které byly prováděny v klinické praxi. Už v roce 2005 bylo na základě výsledků studie ACCENT-I zřejmé, že se u pacientů, u kterých dojde k pozitivní odpovědi na indukční terapii infliximabem, musí pokračovat v následné a dlouhodobé udržovací terapii tímto preparátem. Přesto v našich domácích podmínkách ještě několik let přetrvával koncept tzv. bridge-terapie. Její podstatou bylo podání pouze třech indukčních infuzí infliximabu a po dosažení významné klinické odpovědi nebo remise choroby byla další udržovací fáze léčby vedena azathioprinem. Tento přístup byl pro plátce zdravotní péče zpočátku sice zajímavý, protože nákladovost indukční fáze léčby byla v polovině prvního desetiletí 21. století kolem půl milionu korun a nebyla sledována dalšími vysokými náklady v terapii udržovací při pokračování této terapie. Klinický efekt byl v celkovém výsledku špatný a většina nemocných měla během následujícího roku po indukční fázi léčby těžkou recidivu základního onemocnění s nutností hospitalizace, dlouhodobé kortikoterapie nebo operace. Druhým nepříznivým dopadem nedostupnosti bio­logické léčby bylo předčasné ukončování terapie u nemocných, kteří byli nějakou dobu (obvykle jeden rok) v kompletní remisi. U většiny pacientů obě nemoci – Crohnova choroba a ulcerózní kolitida – během následujícího období 12–18 měsíců exacerbovaly. Možnost intenzifikace bio­logické léčby a navýšení již tak extrémního nákladového zatížení bylo spíše výjimečné, resp. stěží proveditelné. Faktem také je, že při ztrátě léčebné odpovědi, která nebyla spojena s alergickou reakcí nebo se vznikem protilátek proti infliximabu, byli nemocní převáděni na druhý dostupný lék – adalimumab, který má stejný protizánětlivý mechanizmus účinku. Každé převedení na jinou bio­logickou léčbu je spojeno se snížením klinické efektivity o 20 % v porovnání s výchozím stavem dosud neléčeného pacienta. Jinými slovy byl místo indikované intenzifikace léčby infliximabem z důvodů nedostupnosti léčiva v těle pacienta zvolen jiný způsob léčby, a sice převedení na druhý preparát (switch). Koncem roku 2014 bylo v ČR na léčbě bio­logickými léky přibližně 1 700 nemocných s IBD, což bylo desetinásobně méně v přepočtu na celkový počet IBD nemocných v porovnání s vyspělými zeměmi v západní Evropě. Průměrná délka trvání Crohnovy nemoci se pohybovala mezi 7 a 10 lety. Jednalo se o pacienty s dlouhotrvajícím zánětem a s již vytvořenými a pokročilými strukturálními změnami na trávicí trubici v podobě striktur, které stejně nebylo možné intenzivní protizánětlivou terapií výrazněji ovlivnit. Léčba nemocných v krátké době po stanovení dia­gnózy (do 12–18 měsíců od stanovení dia­gnózy) byla neproveditelná a pouze teoretická možnost [1].

V září 2013 Evropská léková agentura (EMA – European Medicine Agency) povolila na území EU první bio­similární monoklonální protilátku (CT-P13) do klinické praxe, a to ve všech indikacích originálního infliximabu. Přes počáteční rezervovaný postup zdravotníků pramenící z nepochopení celého procesu zahrnujícího podstatu bio­similarity a vzájemné zaměnitelnosti se stal bio­similární infliximab v řadě zemí EU nejužívanějším produktem ze skupiny bio­logické léčby. Srovnání CT-P13 s originálním infliximabem bylo založeno na precizních analytických zkouškách, které porovnaly chemickou struktury, fyzikálně-chemické vlastnosti a farmakokinetické a farmakodynamické profily obou léčiv. V předregistrační fázi byly provedeny pouze dvě studie (PLENETAS a PLANETRA) u revmatologických pacientů, které potvrdily stejnou klinickou efektivitu, výskyt nežádoucích účinků a imunogenicitu, jako má originální infliximab.

Od roku 2016 je vzhledem k významně nižší nákladovosti v řadě západních zemí a také v ČR nejčastěji používanou monoklonální protilátkou v léčbě IBD bio­similární infliximab CT-P13 a v posledních letech stoupá využití dalších bio­similárních infliximabů (SB-2). Přes určité a malé rozdíly v terciární a kvar­térní struktuře a přes odlišný stupeň obsahu ně­kte­rých cukrů v makromolekule bio­similárních infliximabů jde z klinického hlediska o totožnou látku k originálnímu infliximabu se stejnými klinickým účinky včetně účinnosti, frek­vence a typu vedlejších účinků a imunogenicity. V roce 2016 byl v zemích EU do klinické praxe povolen druhý bio­similární infliximab označovaný jako SB-2 a v květnu 2018 třetí bio­similární infliximab PF-06438179/GP111.

Biologická léčba IBD v letech 2016–2021

Výsledky klinického výzkumu Nor-Switch Study

V roce 2017 byly publikovány výsledky nezávislého projektu Nor-Switch Study, který byl iniciován a finančně podpořen norskou vládou s finanční dotací 2,2 mil. eur, a to bez účasti farmaceutického průmyslu [2]. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii fáze 4, která hodnotila non-inferioritu po převedení terapie z originálního na bio­similární infliximab CT-P13 u všech šesti dia­gnóz, pro které jsou obě léčiva v EU povolena. Do studie bylo od října 2014 do července 2015 zařazeno celkem 482 pacientů z 25 norských center, kteří byli dlouhodobě léčeni originálním infliximabem (v průměru 6–8 let) a byli minimálně 6 měsíců v klinické remisi onemocnění. Nejvíce byli zastoupeni nemocní s Crohnovou chorobou 155 (32 %) a s ulcerózní kolitidou 93 (20 %), dále byli do studie zařazeni nemocní se ankylozující spondylartritidou 91 (19 %), revmatoidní artritidou 77 (16 %), psoriatrickou artritidou 30 (6 %) a psoriázou 35 (7 %). Z celkového počtu 482 pacientů bylo 241 randomizováno k pokračování terapie originálním infliximabem a 241 bylo převedeno na bio­similární infliximab CT-P13, přičemž dávka a frekvence podávání byly ponechány v původním režimu. Primárním cílem studie bylo zjistit za 52 týdnů od randomizace podíl nemocných, u kterých došlo ke zhoršení klinického stavu v obou srovnávaných ramenech. V případě Crohnovy nemoci bylo významné klinické zhoršení definováno zvýšením klinického skóre aktivity nemoci (Harvey-Bradshaw index) oproti výchozímu stavu o 4 body a celkové skoré muselo dosahovat 7 a více bodů. U nemocných s ulcerózní kolitidou bylo významné zhoršení stavu určeno navýšením proti výchozímu stavu tzv. parciálního Mayo skóre o 3 body a celková hodnota musela dosáhnout minimálně 5 bodů. U všech nemocných byla monitorována farmakokinetika, výskyt neutralizačních protilátek a výskyt nežádoucích účinků. Studii dokončilo celkem 408 nemocných, z toho 202 léčených originálním infliximabem a 206 pacientů bylo na terapii bio­similárním inflixiabem CT-P13. Významné zhoršení stavu v celé skupině nemocných, zahrnující všech šest dia­gnóz, bylo u 26 % nemocných, kteří pokračovali v terapii originálním inflximabem, a u 30 % nemocných, jež byli převedeni z originálního na bio­similární infliximab CT-P13. Zjištěná diference –4,4 % (95% CI –12,7 až 3,9) mezi oběma skupinami plně zapadala do stanoveného pásma 15 % potvrzujícího non-inferioritu obou léčiv. Určitým limitem bylo, že se studie nekoncentrovala k posouzení efektu v jednotlivých léčených skupinách, proto nelze blíže komentovat hraniční výsledek u Crohnovy nemoci, kde byl podíl zhošených pacientů po ročním převedení na bio­smilární infliximab CT-P13 na samé hranici povoleného rozmezí –14,3 % (95% CI –29,3 až 0,7). Ve skupině léčených originálním infliximabem bylo zaznamenáno zhoršení u 21,2 % nemocných v porovnání s bio­similárním infliximabem CT-P13, kde byl podíl takových pacientů 36,5 %. Výskyt všech nežádoucích účinků byl v obou celkových skupnách velmi podobný (70 vs. 68 %) a výskyt závažných nežádoucích účinků, které indikovaly ukončení podávání léčby, byl v obou skupinách rovněž velmi podobný (4 vs. 3 %). Frekvence infekčních komplikací, především infekcí horních cest dýchacích a močových, byl rovněž téměř identický (10 vs. 10 %, resp. 6 vs. 3 %). Důležité je, že kvalita života ve všech skupinách a také u IBD nemocných nebyla v obou ramenech změněna. Údolní plazmatická koncentrace léčiva (trough level) byla velmi podobná a výskyt neutralizačních protilátek byl zjištěn u 11 % nemocných pokračujících v originálním infliximabu a u 13 % nemocných po převedení na bio­similární infliximab CT-P13. Výsledky farmakokinetického monitorování v této studii potvrdily velmi podobnou imunogenicitu obou preparátů. Celkové výsledky této velké studie ukázaly, že záměna originálního infliximabu za bio­similární infliximab CT-P13 byla efektivní a bezpečná. Přínos záměny léčby byl zásadní především z ekonomického hlediska, protože využití bio­similárního léčiva vedlo ke snížení nákladů na léčbu o více než 60 %.

Výsledky klinického výzkumu II „PANTS study“

V únoru 2019 byly zveřejněny výsledky studie PANTS (The Personalized Anti-TNF Therapy-Naive Patients with Active Luminal Crohn’s Disease), která přinesla důležité závěry pro používání anti-TNF léčby včetně její bio­similární varianty v klinické praxi [3]. Jednalo se o multicentrickou, nerandomizovanou, prospektivní a observační studii zahrnující celkem 120 pracovišť ve Velké Británii, do které bylo zařazeno celkem 1 610 bio­logicky naivních pacientů s aktivní Crohnovou nemocí. Do studie vstoupili dospělí i dětští pacienti starší 6 let. Indikace pro zahájení bio­logické léčby byla závislá na rozhodnutí lékařů, pouze bylo nutné, aby probandi vykazovali známky klinické aktivity (Harvey-Bradshaw Index [HBI] > 4 nebo zkrácený pediatrický CDAI [sPCDAI] > 15) a měli bio­logické známky (CRP > 3 mg/l a/nebo fekální kalprotektin > 50 µg/g) aktivní Crohnovy nemoci v intervalu 90 dnů před zahájením léčby. Nemocní, kteří měli pouze peri- anální nemoc, bez koincidující luminální formy Crohnovy nemoci, nebyli do studie zařazeni. Cílem projektu bylo nalézt prediktory pro selhání anti-TNF léčby v týdnu 14 („primary non-response“) a v týdnu 54 (non-remission) a posoudit výskyt závažných nežádoucích účinků, které vedly k předčasném ukončení léčby. Celkem 995 nemocných (59 %) bylo léčeno infliximabem, z toho originální formuli léčiva dostávalo 753 pacientů (47 %) a bio­similární variantu mělo 202 nemocných (13 %); 655 (41 %) probandů bylo léčeno adalimumabem. Pacienti byli sledováni minimálně 1 rok od zahájení léčby nebo do jejího předčasného ukončení. Dávkování a intervaly léčby byly standardní a neměnné, tj. v případě infliximabu 5 mg/kg, a indukční léčba spočívala v aplikaci infuze v týdnu 0, 2 a 6 a poté v 8týdenních intervalech. V případě adalimumabu byla podávána indukční dávka 160 mg s.c. v týdnu 0 a 80 mg s.c. v týdnu 2, následované každé 2 týdny dávkou 40 mg s.c. Studie probíhala od 7. března 2013 do 15. června 2016. Prioritou bylo zjistit podíl nemocných s primárním selháním léčby v týdnu 14 („non-response“), se sekundárním selháním a s nedosažením remise („non-remission“) v týdnu 54 a verifikovat podíl nemocných s předčasným ukončením terapie pro závažné vedlejší a nežádoucí efekty léčby.

I. Primární selhání terapie v týdnu 14 po dokončení indukční léčby bylo detekováno u 23,8 % nemocných. Ve velkých randomizovaných klinických zkouškách a také v kohortových studiích se pohybovalo primární selhání na indukční fázi bio­logické léčby v rozmezí 10–15 %. Vyšší výskyt primárního selhání léčby, téměř u čtvrtiny pacientů, je možné vysvětlit přísnějšími hodnoticími kritérii. Jde především o koincidující, resp. pokračující kortikoterapii. Nemocní, kteří nemohli snížit dávku kortikoidů v týdnu 14 oproti výchozímu stavu, byli hodnoceni jako selhání terapie, a to bez ohledu na to, zda měli klinické nebo laboratorní známky aktivity nemoci.

II. Celkem 36,9 % nemocných na infliximabu ztratilo pozitivní klinickou odpověď do týdne 54 a u adalimumabu bylo sekundární selhání zaznamenáno u 34,1 % z nich. Podíl nemocných se sekundárním selháním anti-TNF léčby v průběhu prvního roku léčby převýšil již dříve referovaná data z klinických studií a kohortových sestav, ve kterých se sekundární ztráta odpovědi v prvním roce pohybovala kolem 25 %. Velký podíl na horších výsledcích v této sestavě mělo chybění optimalizace (intenzifikace) terapie v průběhu sledování.

III. Většina nemocných (60,9 %) nedosáhla při léčbě infliximabem v týdnu 54 remise, v případě adalimumabu tomu bylo u 66,9 % probandů. Výsledek je zklamáním a ukázal, že v klinické praxi pouze minoritní část (cca 30 %) nemocných z těch, kteří odpověděli na indukční fázi léčby, má dlouhodobý efekt z bio­logické léčby anti-TNF protilátkami. Nebyl nalezen rozdíl v efektivitě ani ve ztrátě účinnosti mezi originálním nebo bio­similárním infliximabem.

IV. U ně­kte­rých nemocných s primárním selháním léčby v týdnu 14 bylo pokračováno v dalším podávání anti-TNF léčby. Bylo tomu tak u 76 ze 170 osob léčených infliximabem a u 61 pacientů ze 125 neúspěšně léčených adalimumabem. Výsledky v týdnu 54 potvrdily, že pouze deset nemocných léčených infliximabem (12,3 %) a čtyři nemocní léčení adalimumabem (8,7 %) byli v týdnu 54 v remisi. Souhrnně platí, že efekt pokračující léčby u tzv. non-respondérů v týdnu 14 je velmi malý a léčba není nákladově efektivní.

V. Hladina obou anti-TNF léčiv přímo korelovala s pozitivitou klinické odpovědi, a to jak v týdnu 14, tak i v týdnu 54. Vyšší hladina byla spojena s vyšší léčebnou odpovědí. Pro infliximab byla stanovena hodnotou ≥ 7 mg/l, pro adalimumab hodnotou ≥ 12 mg/l. Navíc se ukázalo, že údolní koncentrace infliximabu (trough level) 30–35 mg/l v týdnu 6 je spojena s významně vyšším počtem remisí v týdnu 14. Tento výsledek je pádným argumentem pro proaktivní monitorování farmakokinetiky bio­logik a časnou optimalizaci podávané dávky. Nižší hladiny léčiv v týdnu 14 byly rovněž spojeny s významně vyšším rizikem ztráty léčebné odpovědi a s nedosažením remise na konci prvního roku léčby. Obezita při zahájení léčby, vysoká zánětlivá aktivita (CRP/FC) a nižší koncentrace albuminu v době zahájení léčby byly určeny univariantní analýzou jako negativní prediktory pro dosažení optimální koncentrace léčiva a také pro dosažení dlouhodobé léčebné odpovědi.

VI. Celkový počet nemocných s pozitivitou neutralizačních anti-infliximabových protilátek (ADA) v týdnu 54 byl 62,8 % a pozitivita anti-adalimumabových protilátek byla zjištěna u 28,5 % probandů. U 31,2 % nemocných léčených infliximabem byl titr ADA protilátek velmi vysoký (> 10 arbitrárních jednotek) a tito nemocní neměli detekovatelnou hladinu léčiva v séru. V případě nemocných léčených adalimumabem byl výskyt neutralizačních ADA protilátek prokázán u 12,3 % probandů. Podrobnější analýza ukázala, že výskyt ADA protilátek v indukční fázi léčby byl následující: v týdnu 2 byla pozitivita zjištěna u 1,6 %, v týdnu 6 u 3,3 % a v týdnu 14 u 17,2 % probandů. Plazmatická koncentrace obou léčiv v týdnu 14 byla nezávislým prediktorem pro rozvoj imunogenicity v následujícím průběhu léčby. Tento fenomén je vysvětlen tzv. teorií diskontinuity, která říká, že přerušovaná expozice antigeny indukuje kontinuální imunitní odpověď, kdežto vysoké a setrvalé hladiny antigenů (léčiv) vedou ke vzniku imunitní tolerance. Multivariantní analýzou bylo potvrzeno, že nízká „údolní“ koncentrace léčiva (trough level) v týdnu 14 a 54 byla spojena s významně vyšším výskytem ADA v týdnu 14 a s vysokými bio­logickými parametry zánětu.

VII. Pět nemocných v průběhu studie zemřelo, všichni byli vyššího věku, u čtyř z nich se jednalo o septické komplikace Crohnovy nemoci a žádný z nich neodpověděl na indukční anti-TNF léčbu. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 17,9 % na infliximabu a u 14,7 % léčených adalimumabem. Závažné nežádoucí účinky, které vedly k předčasnému ukončení anti-TNF léčby, byly objeveny u 8,8 % na infliximabu a u 6,4 % pacientů na terapii adalimumabem. Závažné infekce byly reportovány u 4,0 % léčených infliximabem a u 3,2 % pacientů na adalimumabu. U třech nemocných byla zjištěna tuberkulóza při terapii infliximabem a u žádného na léčbě adalimumabem. Kombinovaná léčba s imunomudulátory nebyla spojena s vyšším výskytem infekcí. Infuzní reakce byly zjištěny u 3,2 % nemocných na infliximabu a byly spojeny s přítomností vysokého titru ADA protilátek. Lokální alergické reakce po adalimumabu byly zjištěny u 4,2 % osob a nebyly spojeny s přítomností ADA protilátek.

VIII. U obou léčiv byla koincidující terapie imunomodulátory (thiopuriny/metotrexát) spojena s výrazným snížením rizika tvorby protilátek. V případě infliximabu byla pravděpodobnost vzniku ADA protilátek vyjádřena indexem HR (hazard ratio) hodnotou 0,39 a u nemocných na terapii adalimumabem HR 0,44. Na rozdíl od jiných kohortových studií se ukázalo, že vyšší dávka thiopurinů je spojena s vyšším efektem léčby. „Kombo-terapie“ byla efektivnější protizánětlivou léčbou v kombinaci s infliximabem v porovnání s monoterapií, nemocní s „kombo-terapií“ měli významně vyšší počet dosažených remisí (47,3 %) v týdnu 54 v porovnání s monoterapií infliximabem (26 %). Efekt kombinované terapie nebyl v případě adalimumabu odlišný od monoterapie.

IX. Od roku 2015 byli do studie přidáváni nemocní, kteří dostávali bio­similární infliximab CT-P13. Tato studie potvrdila výsledky z jiných kohortových studií a sestav např. z Maďarska, ČR a z Itálie, že efektivita léčby vyjádřená podílem nemocných s primárním a sekundárním selháním léčby, podílem nemocných, kteří nedosáhli remise na konci prvního roku léčby, s výskytem a charakterem nežádoucích účinků a také s imunogenicitou není u originálního a bio­similárního infliximabu CT-P13 odlišná.

X. PANTS studie potvrdila, že krátkodobý i dlouhodobý protizánětlivý efekt obou léčiv je velmi podobný. Rovněž se potvrdil očekávaný fakt, že adalimumab má významně nižší imunogenicitu v porovnání s infliximabem. Spíše než vlastní struktura léčiva (plně humánní vs. chimérická protilátka) se u adalimumabu příznivě uplatňuje častější podávání v podobě s.c. injekcí, které nedovoluje tak výrazné kolísání hladiny léčiva, jak je tomu v případě infliximabu.

Výhledy do budoucnosti

Opakovaně bylo konstatováno, že dlouhodobé výsledky bio­logické léčby u nemocných s Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou jsou neuspokojivé. Dnes víme, že pouze třetina nemocných, kteří odpověděli na indukční fázi léčby, z ní trvale profituje. U těchto pacientů má zavedená bio­logická terapie příznivý vliv na další průběh a vývoj nemoci („disease modifying effect“), u ostatních pacientů po čase selhává a má pouze přechodný a symptomatický vliv. Je otázkou, zda jsou limity bio­logické léčby zapříčiněny omezeným protizánětlivým efektem bio­logické terapie první generace, nebo se na nich podílí větší měrou suboptimální používání monoklonálních protilátek v klinické praxi. Podle mého názoru je možné větší efektivitu léčby očekávat při využití nových a lepších léčebných strategií s již zavedenými bio­logickými léčivy první generace. Druhou šanci představuje využití nových bio­logik, především inhibitorů interleukinu-23 (IL-23), který má v patogenezi IBD významnější postavení než IL-12. Třetím krokem může být v budoucnosti zavedení nových bio­similárních léčiv ze skupiny anti-integrinů a anti-interleukinů, které by snížily náklady na léčbu a umožnily by reálné provádění duální terapie v klinické praxi.

Optimalizace stávající terapie bio­logiky první generace (anti-TNF)

V současné době již máme důkazy pro to, že „proaktivní“ monitorování hladiny bio­logik snižuje frekvenci druhotného selhání bio­logické terapie, která je hlavním limitem dlouhodobé perzistence na bio­logické léčbě. V případě anti-TNF léčby existuje přímá korelace mezi farmakodynamickým efektem léčby a údolní koncentrací léčiva. Dokonce známe přibližné hodnoty „cut-off“ pro terapii infliximabem a adalimumabem. Monitorování údolní hladiny a event. přítomnosti protilátek také řídí taktiku léčby u sekundárního selhání. V okamžiku klinického sekundárního selhání léčby umožňuje relevantní rozhodnutí, zda jde o imunitně zprostředkované selhání, které je zapříčiněno vznikem protilátek proti infliximabu nebo adalimumabu, či o „mechanistické“ selhání léčby, při kterém je sice dostatek léčiva v těle pacienta, ale patofyziologický mechanizmus zánětu je řízen jiným prozánětlivým působkem, než je nadprodukce TNFa [4]. Měli bychom mít stále na paměti, že terapie monoklonálními protilátkami je odlišná od léčby „malými“ molekulami, tedy léčivy, které jsou připraveny chemickou syntézou, jejíž metabolizmus se v průběhu léčby v zásadě nemění. Flexibilní léčbu s navýšením nebo se snížením expozice monoklonálními protilátkami (deeskalace) se musíme teprve naučit používat v klinické praxi. S optimalizací stávající terapie také souvisí optimální výběr pacienta, u kterého bude nejvyšší pravděpodobnost dosažení odpovědi a dlouhodobého pozitivního efektu terapie a také relativně malé riziko vedlejších a nežádoucích účinků terapie. Nyní máme k dispozici preparáty se třemi odlišnými mechanizmy protizánětlivého účinku, proto je výběr optimální terapie relativně snadnější, než tomu bylo před několika lety, kdy jsme používali pouze tři preparáty se stejným mechanizmem účinku.

Nová léčiva: anti-IL-23 a bio­smilární „bio­-better“

Nejnadějnější generací monoklonálních protilátek pro léčbu Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy, u které probíhá intenzivní klinický výzkum, jsou léčiva blokující IL-23, který má významné místo v průběh zánětu u IBD. Bylo potvrzeno, že u pacientů, kteří byli exponováni anti-TNF a posléze ztratili efekt nebo byli na takovou terapii primárně rezistentní, jejich slizniční makrofágy zvýšeně exprimují na povrchu receptoru pro IL-23. V současné době jsou před dokončením studie třetí fáze s risankizumabem, mirikizumabem nebo guselkumabem. Předběžné výsledky jsou u obou chorob pozitivní a zdá se, že tyto preparáty stojí krátce před zavedením do klinické praxe. Vedle pozitivního protizánětlivého efektu je důležité, že tato léčiva mají také velmi příznivý bezpečnostní profil [5].

Subkutánně podávaný bio­similární infliximab, ně­kte­rými také označovaný jako „bio­-better“, je druhou nadějí do blízké budoucnosti. Jak bylo uvedeno výše, je příznivý farmakodynamický efekt přímo úměrný údolní koncentraci (TL) léčiva. Při subkutánním podávání dochází k dosažení významně vyšších plazmatických hladin léku než při podávání intravenózním. Mírné kolísání sérových koncentrací infliximabu při subkutánním podávání je spojeno s výrazně nižší imunogenicitou léčiva. Tvorba protilátek proti infliximabu, které jsou zaznamenávány až u 60 % nemocných při intravenózním podávání, je při subkutánní léčbě srovnatelná s terapií vedolizumabem nebo ustekinumabem. Klinická praxe s bio­similárním infliximabem v krátké budoucnosti ověří, zda jsou pozitivní výsledky z publikovaných klinických studií také prokazatelné v reálné praxi. Perorálně podávané malé molekuly zatím zůstávají za očekáváními. Jak inhibitory Jak 1/3 (filgotinib/upadacitinib/tofacitinib), tak i léčiva sekvestrující aktivované lymfocyty v lymfatickým cévách a uzlinách (ozanimod/etrazimod) jsou stále v klinickém hodnocení třetí fáze [5].

Duální bio­logická léčba

Teoretická představa je, že dvojitý a simultánní zásah do patofyziologického řetězce zamezí přesmyknutí procesu do jiné dráhy a mohl by navodit dlouhodobou remisi choroby. Metaanalýza zahrnující několik stovek IBD nemocných s duální bio­logickou léčbou ukázala, že u nemocných, kteří selhali na dvou a více bio­logických léčivech, dosahují v 60 % klinickou remisi a v 50 % endoskopickou remisi [6]. Důležitější než vlastní protizánětlivá efektivita léčby bylo v těchto nekontrolovaných, retrospektivních a kohortových sestavách zjištění, že na rozdíl od zkušeností z revmatologie není zjišťována kumulace nežádoucích vedlejších účinků léčby. Vysvětlením je, že se kombinují léčiva s velmi příznivým bezpečnostním profilem (ustekinumab) se systémově působícími léčivy (anti-TNF) nebo léčiva se selektivním působením na trávicí trakt (vedolizumab). Proto je v perspektivním pohledu postavení duální terapie u IBD u velmi refrakterních pacientů nadějným postupem. Problém je, že v současné době ne­existují tvrdá data z nezávislé, randomizované a placebem kontrolované prospektivní zkoušky a že plátci zdravotní péče většinou odmítají uhradit kombinovanou bio­logickou léčbu z důvodů vysoké nákladovosti této léčby. Domnívám se však, že v okamžiku zavedení bio­similárních „inovativních“ léčiv se stane to, čeho jsme byli svědky na přelomu druhého a třetího desetiletí tohoto století, a sice k významnému snížení nákladů a s tím spojenému zvýšení dostupnosti léčby a také ochoty plátců takovou péči uhradit. Domnívám se, že je reálné očekávat, že se duální bio­logická léčba stane v následujících několika letech součástí standardní léčby u komplikovaných pacientů.

ORCID autora

M. Lukáš ORCID 0000-0002-1463-3840.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz

Tento článek vznikl s podporou společnosti Biogen (Czech Republic) s. r. o.