Trichohepatoenterický syndrom u pacienta s mutacemi genu TTC37 – kazuistika

Download PDF English version

Authors: Jabandžiev- P. ^{1 3}; Hlaváčková E. ^2,4; Bíly V. ^2,5; Karásková E. ⁶; Kunovsky L. ^2,7,8; Ravčuková B. ⁵; Grombiříková H. ^2,5; Kozumplíková R. ⁴; Bučková H. ¹; Slabá K. ^1,2; Pinkasová T. ^1,2; Jouza M. ^1,2; Pecl J. ^1,2; Ježová M. ⁹; Curtisová V. ¹⁰; Freiberger T. ^2,5
Authors‘ workplace: Department of Pediatrics, University Hospital Brno, Brno, Czech Republic ¹; Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ²; Central European Institute of Technology, Masaryk University, Brno, Czech Republic ³; Department of Clinical Immunology and Allergology, St. Anne’s University Hospital, Brno, Czech Republic ⁴; Centre for Cardiovascular Surgery and Transplantation, Brno, Czech Republic ⁵; Department of Pediatrics, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University, University Hospital, Olomouc, Czech Republic ⁶; Department of Gastroenterology and Internal Medicine, University Hospital Brno, Brno, Czech Republic ⁷; Department of Surgery, University Hospital Brno, Brno, Czech Republic ⁸; Department of Pathology, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ⁹; Department of Clinical Genetics, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacký University, University Hospital, Olomouc, Czech Republic ¹⁰
Published in: Gastroent Hepatol 2020; 74(6): 481-487
Category: Case Report
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2020481

Overview

Souhrn: Prezentujeme kazuistiku pacienta se somatickou retardací a abnormálním vzhledem vlasů, který trpěl opakovanými epizodami vodnatého hlenovitého průjmu, postihem jaterních funkcí a neprospíváním. U pacienta byly pozorovány těžké průběhy infekcí včetně hepatitidy neznámého původu komplikované selháním jater ve 4 měsících, bronchopneumonie ve 4 letech a septického šoku ve věku 8 let. Ezofagogastroduodenoskopie a koloskopie byly provedeny ve 4 letech, k vyloučení zánětlivého onemocnění střev (IBD). Histologicky však byly patrné pouze známky nespecifické kolitidy. Imunologické vyšetření odhalilo snížený počet naivních CD4+ lymfocytů a sníženou T-lymfoproliferativní odpověď na mitogeny. K vyšetření vzorku DNA pacienta bylo použito masivní paralelní sekvenování (nazývané také sekvenování nové generace, next generation sequencing – NGS) zaměřené na panel genů souvisejících s primárními imunodeficiencemi. NGS analýza odhalila dvě heterozygotní varianty v genu TTC37. Nonsense varianta p.Arg1201* a missense varianta p.Leu1505Ser v exonu 34, resp. 42, byly vyhodnoceny jako patogenní na základě predikce in silico a jejich vzácného výskytu v obecné populaci. Vzhledem k tomu, že obě mutace již byly popsány u pacientů s trichohepatoenterickým syndromem (THES) a klinické známky u našeho pacienta byly v souladu s touto dia gnózou, považujeme naše zjištění za příčinné. THES je v dětství často život ohrožujícím onemocněním, zejména u pacientů, u kterých se rozvine onemocnění jater nebo trpí závažným průběhem infekčních onemocnění. THES může mít podobný klinický obraz jako zánětlivé onemocnění střev s velmi časným začátkem (very early-onset inflammatory bowel disease – VEO-IBD) a je často do této skupiny přiřazován. IBD jsou obecně považována za polygenní onemocnění, nicméně u ně kte rých dětí s VEO-IBD je známo, že jejich onemocnění má monogenní etiologii, tak jako je tomu u THES. Cílený NGS je účinným nástrojem pro jednoznačné stanovení dia gnózy u pacientů s VEO-IBD.

Klíčová slova:

trichohepatoenterický syndrom – zánětlivá onemocnění střev s velmi časným začátkem – deti – sekvenování nové generace

Sources

1. Jabandziev P, Pinkasova T, Kunovsky L et al. Regional incidence of inflammatory bowel disease in a czech pediatric population: 16 years of experience (2002–2017). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70 (5): 586–592. doi: 10.1097/MPG.0000000000002660.

2. Sýkora J, Pomahačová R, Kreslová M et al. Cur rent global trends in the incidence of pediatric-onset inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2018; 24 (25): 2741–2763. doi: 10.3748/wjg.v24.i25.2741.

3. Kelsen JR, Russo P, Sullivan KE. Early-onset inflammatory bowel disease. Immunol Allergy Clin North Am 2019; 39 (1): 63–79. doi: 10.1016/j.iac.2018.08.008.

4. Uhlig HH, Schwerd T, Koletzko S et al. The dia gnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2014; 147 (5): 990–1007. e3. doi: 10.1053/j.gastro.2014.07.023.

5. Ouahed J, Spencer E, Kotlarz D et al. Very early onset inflammatory bowel disease: a clinical approach with a focus on the role of genetics and underlying immune deficiencies. Inflamm Bowel Dis 2020; 26 (6): 820–842. doi: 10.1093/ibd/izz259.

6. Bourgeois P, Esteve C, Chaix C et al. Tricho-Hepato-Enteric Syndrome mutation update: Mutations spectrum of TTC37 and SKIV2L, clinical analysis and future prospects. Hum Mutat 2018; 39 (6): 774–789. doi: 10.1002/humu.23418.

7. Fabre A, Bourgeois P, Chaix C et al. Trichohepatoenteric Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al (eds). GeneReviews®. Washington: University of Washington 2018.

8. Fabre A, Charroux B, Martinez-Vinson C et al. SKIV2L mutations cause syndromic diarrhea, or trichohepatoenteric syndrome. Am J Hum Genet 2012; 90 (4): 689–692. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.02.009.

9. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical cl assification. J Clin Immunol 2020; 40 (1): 66–81. doi: 10.1007/s10875-020-00758-x.

10. Hartley JL, Zachos NC, Dawood B et al. Mutations in TTC37 cause trichohepatoenteric syndrome (phenotypic diarrhea of infancy). Gastroenterology 2010; 138 (7): 2388–2398: e1–e2. doi: 10.1053/j.gastro.2010.02.010.

11. Schaeffer D, Clark A, Klauer AA et al. Functions of the cytoplasmic exosome. Adv Exp Med Biol 2011; 702: 79–90. doi: 10.1007/ 978-1-4419-7841-7_7.

12. Arai K. Very early-onset inflammatory bowel disease: a challenging field for pediatric gastroenterologists. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2020; 23 (5): 411–422. doi: 10.5223/pghn.2020.23.5.411.

13. Kelsen JR, Sullivan KE, Rabizadeh S et al. NASPGHAN position paper on the evaluation and management for patients with very early-onset inflammatory bowel disease (VEO-IBD). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70 (3): 389–403. doi: 10.1097/MPG.0000000000002567.

14. Nameirakpam J, Rikhi R, Rawat SS et al. Genetics on early onset inflammatory bowel dis ease: an update. Genes Dis. 2020; 7 (1): 93–106. doi: 10.1016/j.gendis.2019.10. 003.

15. Shim JO. Recent advance in very early onset inflammatory bowel disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2019; 22 (1): 41–49. doi: 10.5223/pghn.2019.22.1.41.

16. de Vries E, members ESID. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage dia gnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol 2012; 167 (1): 108–119. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04461.x.

17. Tegtmeyer D, Seidl M, Gerner P et al. Inflammatory bowel disease caused by primary immunodeficiencies-Clinical presentations, review of literature, and proposal of a rational dia gnostic algorithm. Pediatr Allergy Immunol 2017; 28 (5): 412–429. doi: 10.1111/pai.12734.

18. Zhu L, Shi T, Zhong C et al. IL-10 and IL-10 receptor mutations in very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology Res 2017; 10 (2): 65–69. doi: 10.14740/gr740w.

19. Wood P, Stanworth S, Burton J et al. Recognition, clinical dia gnosis and management of patients with primary antibody deficiencies: a systematic review. Clin Exp Immunol 2007; 149 (3): 410–423. doi: 10.1111/j.1365-2249.2007. 03432.x.

20. Abraham RS, Aubert G. Flow cytometry, a versatile tool for dia gnosis and monitoring of primary immunodeficiencies. Clin Vaccine Immunol 2016; 23 (4): 254–271. doi: 10.1128/CVI.00001-16.

21. Kalina T, Bakardjieva M, Blom M et al. EuroFlow standardized approach to dia gnostic immunopheneotyping of severe PID in newborns and young children. Front Immunol 2020; 11: 371. doi: 10.3389/fimmu.2020.00371.

22. Goodwin S, McPherson JD, McCombie WR. Coming of age: ten years of next-generation sequencing technologies. Nat Rev Genet 2016; 17 (6): 333–351. doi: 10.1038/nrg. 2016.49.

23. Slatko BE, Gardner AF, Ausubel FM. Overview of next-generation sequencing technologies. Curr Protoc Mol Biol 2018; 122 (1): e59. doi: 10.1002/cpmb.59.