Aktuální vědecké podklady pro dietu pro Crohnovu chorobu založenou na vyloučení konkrétních potravin (CDED)

Overview

Dle doporučených postupů Evropské organizace pro Crohnovu chorobu a kolitidu (ECCO – European Crohn’s and Colitis Organization) a Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN – European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) je metodou volby v indukci remise Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease) v dětském věku exkluzivní enterální výživa (EEN – exclusive enteral nutrition). Hlavními limitacemi EEN jsou její monotónnost a chuťové vlastnosti. V západní dietě byly identifikovány faktory, které se mohou podílet na střevní dysbióze, dysregulaci imunitních mechanizmů a indukci zánětu ve střevní sliznici. Při odstranění těchto dietních faktorů by měla nastat remise CD. Na tomto principu je postavena dieta pro CD s vyloučením konkrétních potravin (CDED – Crohn’s Disease Exclusion Diet). Data ukazují, že CDED s parciální enterální výživou (PEN – partial enteral nutrition) je v 6. týdnu terapie stejně efektivní, ale lépe tolerovaná než EEN. Ve 12. týdnu léčby jsou indukce a udržení remise CD statisticky významně lepší při použití CDED s PEN. CDED je velice slibný koncept v indukci remise lehké až středně těžké luminální formy CD.

Klíčová slova:

Crohnova choroba – Crohn’s Disease Exclusion Diet (CDED) – adherence – střevní mikrobio­ta

Úvod

Crohnova choroba (CD – Crohn’s dis­ease) je chronickým idiopatickým zánětlivým onemocněním zažívací trubice [1], jehož incidence v dětském věku globálně stoupá [2]. Etiologie a etiopatogeneze tohoto onemocnění nejsou dosud zcela objasněny. Předpokládá se souhra genetické predispozice, antigenů střevní mikrobio­ty, patologické imunitní reakce a faktorů životního prostředí [3]. Alterace střevní mikrobio­ty se považuje za klíčový moment ve spuštění patologické kaskády vedoucí k rozvoji CD [4]. Současně platné doporučené postupy Evropské organizace pro Crohnovu chorobu a kolitidu (ECCO) a Evropské společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) doporučují jako metodu volby exkluzivní enterální výživu (EEN – exclusive enteral nutrition) v indukci remise CD u dětí s aktivní luminální chorobou [2]. Za použití EEN lze dosáhnout remise CD ve stejném procentu jako při použití kortikoidů, ale pokles dětského indexu aktivity Crohnovy choroby (PCDAI – Pediatric Crohn’s Dis­ease Activity Index) a slizniční hojení jsou statisticky významně lepší za použití EEN [5,6]. Užívání EEN v klinické praxi naráží na řadu problémů, proto se dlouhodobě pátrá po dietních alternativách, které by byly stejně efektivní nebo efektivnější než EEN. První alternativní dietou s publikovanou randomizovanou kontrolovanou studií prokazující její potenciální efekt v indukci a udržení remise u pacientů s lehkou až středně těžkou luminální formou CD je tzv. dieta pro Crohnovu chorobu založená na vyloučení konkrétních potravin (CDED – Crohn’s Disease Exclusion Diet) [7].

Limitace exkluzivní enterální výživy v klinické praxi

Hlavním problémem EEN je špatná adherence pacientů. Dle různých zdrojů se compliance pacientů pohybuje mezi 50 a 91 %, nižší čísla se zdají být reálnější [8–11]. Z dotazníkového šetření vyplývá, že hlavními důvody nízké adherence jsou špatné chuťové vlastnosti a monotónnost diety [12]. Dětští pacienti a zejména jejich rodiče vnímají dietu na bázi běžné stravy lépe než EEN [10].

Mezi další problémy EEN v klinické praxi patří, že se jedná o krátkodobou intervenci (6–8 týdnů) bez jasné pokračovací terapeutické strategie [13]. Dodržování EEN je náročné pro vynechání jakéhokoli kontaktu se stravou po stejně dlouhou dobu [13]. EEN vede ke snížení diverzity střevní mikrobio­ty a množství volných mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA – short chain fatty acid) a je velmi chudá na vlákninu [14,15].

Západní dieta, složky stravy a jejich vliv na Crohnovu chorobu

Západní dieta je charakteristická nízkým obsahem vlákniny [15] a vysokým obsahem tuků, živočišných bílkovin, polynenasycených mastných kyselin (PUFA – polyunsaturated fatty acids) a rafinovaných cukrů [15,16]. Jedním z diskutovaných etiopatogenetických mechanizmů, které by mohly vést k rozvoji CD, je rozvoj střevní dysbiózy s následným zvýšením střevní permeability a vznikem zánětu střeva nízkého stupně na podkladě dlouhodobého požívání diety západního stylu [16].

Dlouhodobý vysoký přísun vlákniny, zejména ovocné, se jeví jako významný protektivní faktor proti rozvoji CD [17]. Na druhou stranu může vést její dlouhodobý nedostatek k šíření bakterií degradujících střevní hlenovou vrstvu a podporovat rozvoj kolitidy [18]. Za použití myších modelů se zdá, že dlouhodobé podávání diety s vysokým obsahem tuků a cukrů by mohlo vést ke zvýšení střevní propustnosti se ztenčením hlenové vrstvy tlustého střeva a poklesem počtu pohárkových buněk [16] a ke zvýšenému osídlení střeva E. coli [15]. Izolovaný vysoký příjem tuků vedl na zvířecích modelech ke změnám v denzitě a distribuci mikrobio­ty v gastrointestinálním traktu, obzvlášť ve střevě [19]. Na myších modelech se jeví lepek jako dietní faktor, který by mohl vyvolávat chronický zánět tenkého střeva [20]. Emulzifikátory mohou měnit složení mikrobio­ty a usnadnit přesun bakterií přes střevní slizniční povrch [21,22]. Maltodextriny ve stravě mohou mít negativní dopad na střevní imunitní mechanizmy poškozením [23] a potlačením antibakteriální odpovědi [24], usnadněním přilnutí bakterií ke střevním epiteliím [23] a změnami ve složení mikrobio­ty [25]. Karagenany mohou zvýšit propustnost střevní stěny a vést ke ztrátě tight-junctions buněčných spojů [24].

Na podkladě těchto vědeckých poznatků by mohla vést dieta založená na zvýšeném příjmu vlákniny a s vysazením, resp. omezením identifikovaných potenciálních škodlivých složek k obnovení bariérových a imunitních funkcí střeva, snížení počtu patogenních bakterií a k úpravě složení mikrobio­ty, a tím k indukci a udržení remise CD. Dieta, která byla navržena s respektováním těchto požadavků, je CDED.

Crohn’s Disease Exclusion Diet

Jak napovídá název, Crohn’s Disease Exclusion Diet (CDED) je dieta založená na vyloučení konkrétních potravin z jídelníčku pacienta. Potraviny se dělí na povinné, povolené a zakázané. Seznam povolených složek se rozšiřuje s délkou trvání diety, zatímco seznam zakázaných potravin se zmenšuje (tab. 1). CDED se dělí na tři fáze, přičemž první dvě fáze trvají každá 6 týdnů a trvání 3. fáze se odvíjí od ochoty pacienta v dietě pokračovat. V 1. fázi pochází 50 % kalorií z parciální enterální výživy (PEN – partial enteral nutrition) (Modulen, Nestlé Health Science, Vevey, Švýcarsko) a 50 % ze stravy, zatímco ve druhé fázi tvoří PEN jen 25 % kalorického příjmu a zbytek pochází ze stravy [7]. Ve třetí fázi jsou 2 volné dny, kdy má pacient značnou volnost ve své dietě, ostatní dny jsou identické s druhou fází.

Možný efekt CDED byl poprvé popsán v observační studii z roku 2014 [26], kdy CDED v kombinaci s PEN po dobu 6 týdnů vedla k indukci remise u 27 ze 40 (67,5 %) pacientů (21 dětských, 6 dospělých) a k částečné odpovědi u tří ze 40 probandů (1 dítě, 2 dospělí probandi) [26]. U těchto pacientů došlo mezi 0. a 6. týdnem terapie k statisticky významnému zlepšení Harvey-Bradshaw indexu, PCDAI, C-reaktivního proteinu (CRP) a sedimentace erytrocytů. Tento pozitivní efekt trval i ve 12. týdnu, kdy došlo k statisticky významnému zlepšení albuminu [26].

V roce 2017 byla publikována observační studie [27] ve které vedla CDED s PEN k opětovnému získání odpovědi na bio­logickou terapii u 13 z 21 (62 %) pacientů (6 dětských, 7 dospělých) po přechodné ztrátě odpovědi na ni.

Za nejvýznamnější se považuje randomizovaná kontrolovaná studie publikovaná v roce 2019, ve které se porovnávala účinnost EEN s účinností CDED s PEN [7]. Studie trvala 12 týdnů. Prvních 6 týdnů tvořila PEN v rameni CDED 50 % energetického příjmu a v rameni EEN 100 % příjmu. V dalších 6 týdnech tvořila PEN v obou ramenech 25 % energetického příjmu, v rameni EEN pocházela zbylá energie z volné diety. Počet probandů byl v obou ramenech studie porovnatelný (40 a 38). Nábor probandů probíhal v Izraeli (od září 2013) a následně i v Kanadě (od prosince 2016). Z ramene EEN odstoupili v průběhu prvních 48 hod studie čtyři probandi. Všichni probandi ve studii měli dia­gnostikovánu lehkou až středně těžkou luminální formu CD.

Primárním cílem studie bylo zhodnocení tolerance nutriční intervence na konci 6. týdne. Efekt EEN byl již v minulosti opakovaně prokázán, z tohoto důvodu by bylo porovnávání efektivity CDED proti placebu bezpředmětné a neetické. Problematická je však tolerance EEN, kdy je zapotřebí zavedení sondové výživy u 50–60 % pacientů. Zavádění sondy je často odmítáno jak ze strany rodičů, tak i lékařů. V designu studie byl příjem EEN zásadně ústy.

Sekundární cíle studie zahrnovaly odpověď na terapii definovanou jako pokles PCDAI o 12,5 bodů nebo dosažení remise. Remise v 6. týdnu byla definována jako PCDAI < 10 bodů nebo < 7,5 bodů při vynechání hodnocení výšky. Dalšími sekundárními cíli bylo hodnocení poklesu a/nebo normalizace zánětlivých ukazatelů v 6. týdnu, remise a normalizace CRP ve 12. týdnu a stupeň adherence.

Na konci 6. týdne studie byla remise srovnatelná v obou ramenech, ale primární cíl studie, tj. tolerance diety, byla statisticky významně lepší v rameni CDED s PEN (CDED s PEN 39/40, tj. 97,5 %, EEN 28/38, tj. 73,7 %; p = 0,002). Sekundárních cílů studie bylo dosaženo postupně mezi 6. a 12. týdnem. Na konci 12. týdne byla dosažená a udržená remise statisticky významně lepší v prospěch ramene s CDED s PEN (CDED s PEN 28/37, tj. 75,6 %, EEN 14/31, tj. 45,1 %; p = 0,001). Ke statisticky významnému poklesu fekálního kalprotektinu (FC – fecal calprotectin) došlo v 6. týdnu v obou ramenech (medián CDED s PEN poklesl z 3 126 μg/g na 1 744 μg/g; p = 0,002 a medián EEN z 2 647 μg/g na 1 021 μg/g; p = 0,011) a nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v mediánu delty mezi oběma skupinami (CDED s PEN 1 473 μg/g a EEN 948 μg/g; p = 0,83). Po uvolnění diety po 6 týdnech EEN došlo k vzestupu FC, zatímco pokles v rameni CDED s PEN byl přítomen i ve 12. týdnu. CDED s PEN vedla na konci 12. týdne studie k návratu kvalitativního a kvantitativního složení střevní mikrobio­ty blíže ke stavu, který je asociován s remisí onemocnění, zatímco v rameni EEN byl ve 12. týdnu patrný sklon mikrobio­ty k návratu do výchozího stavu před zahájením terapie. Testováním střevní permeability bylo prokázáno, že v rameni CDED s PEN došlo k jejímu poklesu mezi 0. a 3. týdnem studie, zatímco v rameni EEN zůstala za stejné období stejná.

Tato studie [7] je první randomizovaná, kontrolovaná studie na světě, která prokázala, že CDED s PEN je lépe tolerována než EEN. Zatímco v 6. týdnu byl efekt obou nutričních intervencí porovnatelný, ve 12. týdnu byl staticky významně lepší efekt CDED s PEN.

Limitace studie zahrnovaly hodnocení FC ve dvou různých laboratořích s možnou chybou v průběhu analytického procesu a absence hodnocení slizničního hojení, jednoho z cílů při terapii CD [6]. Studie nezahrnovala hodnocení fáze 3, ke které nejsou v současné době dostupné výsledky hodnotící její efekt a dopad na pacienta.

Závěr

Prezentovaná data představují velice slibný koncept CDED s PEN v indukci a udržení remise lehké až středně těžké luminální formy CD. Dle dostupných dat by mohla CDED s PEN mít potenciál nahradit EEN jako metodu volby v indukci remise lehké až středně těžké luminální formy CD. Vzhledem k větší rozmanitosti a lepším chuťovým vlastnostem CDED s PEN by adherence pacientů s touto nutriční intervencí měla být lepší než v případě EEN. Proběhlé studie [7,26,27] využily Modulen jako jediný zdroj PEN a zatím nejsou k dispozici data, která by porovnávala účinnost CDED při použití Modulenu s jiným zdrojem PEN. Takové porovnávací studie by jistě přinesly velice zajímavé poznatky a mohly by vést k dalšímu rozšíření využití CDED s PEN v klinické praxi.

Doručeno/Submitted: 25. 3. 2020

Přijato/Accepted: 12. 4. 2020

MUDr. Nabil El-Lababidi

Centrum dětské gastroenterologie, hepatologie a výživy

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 2

120 00 Praha 2

nabil.el-lababidi@vfn.cz