Idiopatické střevní záněty a fertilita mužů

Overview

S diagnózou neplodnosti se potýká až 15 % párů v neselektované populaci. Až v polovině případů je příčina neplodnosti zjištěna na straně muže. Kvalita ejakulátu koreluje se zdravotním stavem mužů. U pacientů s idiopatickými střevními záněty zejména v období, kdy je onemocnění aktivní, dochází k poklesu kvality spermií jak vlivem vlastního onemocnění a prozánětlivé imunitní reakce, tak vlivem medikace používané v léčbě. Článek shrnuje dosavadní poznatky v dané problematice z pohledu urologa a imunologa a měl by být užitečným vodítkem nejen pro gastroenterology, ale eventuálně i pro pacienty, kteří uvažují o početí potomka.

Klíčová slova:

neplodnost – sulfasalazin – azathioprin – infliximab

Úvod

Problematice plodnosti mužů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease) je věnováno méně pozornosti než problematice plodnosti žen s IBD [1]. Dostupných publikací je omezený počet a výsledky jsou velmi často podloženy pouze malými soubory pacientů, což je způsobeno relativně nízkou prevalencí onemocnění a nedostatkem mužů vhodných pro takovéto šetření. V ČR je dle statistických údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR aktuálně přes 46 000 pacientů s IBD, z čehož asi polovinu představují muži. Přesto je tato problematika velmi významná a zaslouží si náležitou pozornost.

U pacientů se stabilizovaným a neoperovaným IBD je plodnost srovnatelná se zdravou populací [2]. Aktivní onemocnění, malnutrice a vyšší propustnost střeva pro bakterie se spolupodílejí na poklesu fertility mužů s IBD. Aktivací prozánětlivé imunitní odpovědi se navíc zvyšuje oxidační stres v organizmu a produkcí kyslíkových radikálů dochází mj. k poškození spermií – snižuje se integrita jejich membrány nebo dochází k fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny (DNA – deoxyribonucleic acid). Zároveň se může aktivovat i protilátková imunitní odpověď, čímž dochází k produkci protilátek proti spermiím.

Výzkum fertility v souvislosti s léčbou pacientů s IBD se provádí spíše ojediněle a je ztížen několika skutečnostmi:

1. Koncentrace spermií i další parametry spermiogramu nejsou stabilní parametry, bývají velmi proměnlivé; i u zdravých mužů hodnoty kolísají a jsou ovlivňovány mnoha faktory.
2. Kvalitu ejakulátu i sexualitu mužů neovlivňuje pouze sledované léčivo, ale i samotná aktivita autoimunitního onemocnění a s tím související narušená imunologická rovnováha [3].
3. Neplodnost je diagnóza konkrétního páru a nikoli jedince; muž s IBD může mít kvalitní spermie, ale problém otěhotnět může mít jeho partnerka, na což studie ne vždy pamatují.
4. Při testování nových léků jsou na zvířecích modelech zjišťovány toxické a teratogenní účinky. Na základě výsledků těchto pokusů se zvažuje i možný vliv na lidskou plodnost. Skutečný negativní efekt se může projevit až v rámci klinických studií při sledování bezpečnosti léčby (tzv. safety data). Případný pozitivní účinek léčby se nesleduje; ten se spíše projeví až v průběhu dalších let po zavedení léčby do praxe.

Nižší plodnost pacientů s IBD ve srovnání se zdravou populací je ovlivněna také významným počtem pacientů, kteří se rozhodnou pro dobrovolnou bezdětnost [2]. Z australského dotazníkového průzkumu, který byl proveden mezi 255 pacienty s IBD, vyplynulo, že nejčastějšími důvody dobrovolné bezdětnosti bývá obava z přenosu nemoci na potomka, obava z vedlejších účinků užívané medikace, ale také doporučení ošetřujícího lékaře [4]. V systematickém review srovnávali Tavernier et al fertilitu mužů s IBD se zdravou populací [5]. Review zahrnulo tři publikované studie s pacienty s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease) a dvě studie s pacienty s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). U 493 mužů s CD byl zjištěn 18–50% pokles fertility v porovnání se zdravými kontrolami. Bylo také zjištěno, že muži s CD měli více dětí narozených před diagnostikou jejich onemocnění než po zahájení léčby. Naopak nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi 217 pacienty s UC a kontrolní skupinou. V review byla diskutována nedostatečná informovanost pacientů o vlivu onemocnění a léků na jejich plodnost, což mohlo vést k častějšímu rozhodnutí pro dobrovolnou bezdětnost.

Cílem sdělení je poskytnout základní informace o (ne) plodnosti mužů a její léčbě, o vlivu IBD a užívané medikace na fertilitu pacientů. Neplodnost a obecně sexuální dysfunkce jsou do značné míry tabuizovaným tématem, o němž se často mluví se studem (nebo raději vůbec). Uvádíme proto i základní informace o současných diagnostických postupech a možných příčinách mužské infertility.

Neplodnost

Vývoj spermií probíhá ve varleti, kde dochází k opakovanému dělení zárodečných buněk. Dozrávání spermií probíhá v nadvarleti. Doba potřebná pro vznik a vývoj spermií je přibližně 74 dní. Tedy z pohledu léčby neplodnosti jsou 2 měsíce minimální doba, kdy lze očekávat jakýkoli pozitivní efekt léčby či změny terapie.

Neplodnost je Světovou zdravotnickou organizací definována jako neschopnost ženy otěhotnět při pravidelném nechráněném pohlavním styku v horizontu 1 roku. Infertilita postihuje ve vyspělých zemích 15 % párů v plodném věku [6,7]. U poloviny infertilních párů bývá příčina infertility zjištěna na straně muže – tzv. andrologický faktor [8].

Základním vyšetřením ke zhodnocení fertilního potenciálu muže je tzv. spermiogram – nativní mikroskopické vyšetření čerstvého ejakulátu pomocí kalibrované komůrky [9]. V případě opakovaných odchylek ve zjištěných hodnotách (stanovuje se zejména koncentrace, pohyblivost a zastoupení morfologicky normálních spermií) či v případě sexuálních dysfunkcí (porucha erekce, ejakulace, morfologické abnormality) je vhodné vyšetření a eventuální léčba andrologem.

Andrologické vyšetření muže

Jak bylo zmíněno výše, základním vyšetřením v andrologii je spermiogram. Jelikož se však jedná o čistě morfologické vyšetření spermií, je vhodné doplnit spermiogram také o cytometrické vyšetření ejakulátu. Při něm se stanovuje přítomnost živých a tzv. apoptotických spermií, zjišťuje se, zda jsou v ejakulátu přítomny spermie s poškozeným akrozomem nebo spermie s fragmentovanou DNA [10].

Kromě spermií lze v ejakulátu detekovat i leukocyty, které mohou souviset s probíhajícím zánětem. V ejakulátu se stanovuje také přítomnost protilátek proti spermiím (MAR test), které mohou snížit či znemožnit pohyb spermií nebo mohou blokovat receptory potřebné pro interakci spermie s vajíčkem. Vyskytují se často u pacientů (i pacientek) s autoimunitními onemocněními (např. u pacientů s UC) [11].

Samotné urologicko-andrologické vyšetření muže spočívá v odběru osobní a rodinné anamnézy, palpačním a ultrazvukovém vyšetření urogenitálního traktu a v indikovaných případech je součástí také genetické vyšetření. Laboratorně je nutné vyloučit hormonální a infekční příčinu neplodnosti.

Z uvedeného přehledu je zřejmé, že jen na základě výsledku spermiogramu není možné posoudit fertilitu zdravého muže, natož pacienta s IBD. U pacientů vstupují do hry i další faktory, jako jsou aktuální zdravotní i psychický stav a účinek medikace.

Vliv léčiv na kvalitu ejakulátu

Farmakologická léčba ovlivňuje fertilitu mužů na několika úrovních [3]. Spermatogeneze může být ovlivněna alterací exokrinní funkce testes (spermatogonie a Sertoliho buňky). Negativní ovlivnění neurologických a hormonálních funkcí může vést k erektilní dysfunkci, poruše ejakulace nebo k poklesu libida. Některé léky mohou mít mutagenní a potenciálně teratogenní účinky (např. metotrexát) – v tomto případě je koncepce doporučena až po vysazení léčby zpravidla s několikaměsíčním odstupem. V následujícím přehledu uvádíme informace o lécích užívaných při léčbě pacientů s IBD (tab. 1), nicméně doporučujeme k prostudování i review Semet et al [3], ve kterém jsou shrnuty dostupné informace o používaných lécích s negativním účinkem na plodnost mužů.

5-aminosalicyláty– mesalazin, sulfasalazin

Sulfasalazin je po dosažení tračníku metabolizován střevními bakteriemi na dva aktivní metabolity, a sice sulfapyridin a mesalazin. Metabolit sulfapyridin reverzibilně zhoršuje koncentraci, pohyblivost i morfologii spermií, což bylo prokázáno u 60 % pacientů s IBD léčených sulfasalazinem [3,12]. Jako mechanizmus poškození je uváděna zvýšená tvorba reaktivních kyslíkových radikálů, ale teoreticky může docházet i k ovlivnění osy hypothalamus–hypofýza–gonády a ovlivnění sérové hladiny testosteronu [3]. Efekt nastává již po 2 měsících léčby a nezávisí na podávané dávce. Odeznění negativního účinku sulfasalazinu na tvorbu spermií lze očekávat v horizontu 2–3 měsíců od ukončení léčby, ale alterace spermiogeneze může být trvalá. V případě mesalazinu k negativnímu efektu na kvalitu spermií zpravidla nedochází, byl popisován pouze jeden případ dočasné oligozoospermie [3]. Je-li mesalazin potažen dibutylftalátem (Asacol®), byl pozorován v animálních studiích zvýšený výskyt urogenitálních malformací u mužských potomků. Uvedený teratogenní efekt sice nebyl v humánních studiích prokázán, ale z důvodu možného rozvoje předčasné puberty v důsledku expozice vysoké dávce dibutylftalátu, je vhodná změna za jiný 5-aminosalicylát [2].

Kortikosteroidy – prednizon, metylprednizolon

V případě kortikoidů – prednizon a metylprednizolon – není v současné době k dispozici dostatek kvalitních dat, ale nepředpokládá se, že by jejich užívání zhoršovalo tvorbu spermií [3]. Jejich účinek spočívá v inhibici apoptózy spermií, čímž ve výsledku mohou zvyšovat celkovou koncentraci spermií [13]. Při dlouhodobé kortikoterapii ve vysokých dávkách může dojít k inhibici hormonální osy hypothalamus–hypofýza–gonády mající za následek pokles sérové hladiny testosteronu [3].

Biologická léčba – terapeutické monoklonální protilátky

Biologická léčba patří mezi nejmodernější léčiva využívaná k léčbě autoimunitních onemocnění. U této skupiny léčiv je k dispozici nejméně informací o jejich účinku na fertilitu mužů. U pacientů s IBD, podobně jako u pacientů s revmatoidními onemocněními, se nejčastěji používají monoklonální protilátky blokující funkci tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), který je jedním z nejsilnějších prozánětlivých cytokinů v lidském organizmu.

Infliximab je chimérická monoklonální protilátka a adalimumab a golimumab jsou lidské monoklonální protilátky proti TNFα. U pacientů s CD byly zjištěny signifikantně lepší hodnoty pohyblivosti, koncentrace i morfologie spermií u pacientů léčených infliximabem než u pacientů bez anti-TNF léčby [14]. Zlepšení vitality a pohyblivosti spermií uvádí Puchner et al [15]. Jiná studie popisuje signifikantní zvýšení objemu ejakulátu po aplikaci infliximabu [16]. V této studii současně poklesla pohyblivost spermií při léčbě, ale celkový vliv léčby na fertilitu léčených mužů nebyl sledován. Vliv infliximabu na mužskou fertilitu byl sledován také u pacientů se spondylartritidou, u nichž aplikace protilátky nevedly ke zhoršení kvality spermií [14,17,18]. Na základě výsledků autoři doporučují anti-TNF terapii nepřerušovat, pokud pár usiluje o koncepci [19,20].

Puchner et al [15] sledovali, zda nemá anti-TNF léčba negativní efekt na vývoj plodu. Zaznamenáno bylo v šesti publikacích 60 případů, kdy byl otec léčen anti-TNF. Zdravotní stav potomků byl zaznamenán u 30 párů, v jedné studii nebyl sledován. Narodilo se 28 zdravých dětí, u dvou případů došlo k abortům, ale nikoli v souvislosti s léčbou [15].

Cytokin TNF-alfa má výrazně negativní účinek na spermie. Zvýšená hladina TNFα koreluje s horší pohyblivostí spermií [21]. V in vitro studii bylo ke spermiím přidáváno definované množství TNFα. Spermie in vitro inkubované s TNFα byly nejen méně pohyblivé než spermie bez přítomnosti cytokinu, ale byla zjištěna i nižší integrita jejich membrán a vyšší fragmentace DNA. Kvalita spermií inkubovaných s infliximabem a současně TNFα byla obdobná jako u spermií kontrolních [22]. Uvedený protektivní efekt infliximabu lze předpokládat i in vivo, neboť při systémové aplikaci bylo prokázáno jeho vylučování, byť v zanedbatelné koncentraci, do ejakulátu [21].

O vlivu adalimumabu a golimumabu na mužskou fertilitu nejsou k dispozici žádná data. S ohledem na stejný mechanizmu účinku lze však u obou protilátek očekávat obdobný efekt jako u infliximabu.

Mezi další užívané monoklonální protilátky patří vedolizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka proti integrinu α4β7, a ustekinumab, což je lidská monoklonální protilátka blokující působení prozánětlivých cytokinů IL-12 a IL-23. O vlivu vedolizumabu a ustekinumabu na mužskou fertilitu nejsou dostupná žádná data.

Testování monoklonálních protilátek je obecně limitováno skutečností, že jejich podání modelovým zvířatům vede často k produkci neutralizačních protilátek (tj. protilátek produkovaných zvířetem a namířených proti protilátkám terapeutickým). Přítomnost neutralizačních protilátek snižuje, až zcela potlačuje efekt monoklonálních protilátek. Pouze v souhrn údajů o léčivém přípravku vedolizumabu je zmíněna extrapolace z animální studie – jelikož se protilátka neváže na tkáně reprodukčních orgánů mužů a samců opic rodu Cynomolgus a u myší nebyla pozorována zhoršená fertilita, předpokládá se, že nedochází ani k ovlivnění mužské plodnosti.

Imunosupresiva – azathioprin, 6-merkaptopurin, cyklosporin A, metotrexát

Azathioprin je purinovým antimetabolitem a jeho imunosupresivní účinek spočívá v inhibici syntézy purinových bází, 6-merkaptopurin je jeho přirozeným metabolitem. Azathioprin sice nemá negativní účinek na spermiogenezi [2,23], ale byl popisován mutagenní a teratogenní účinek. Jiné recentní studie signifikantní mutagenní a teratogenní účinky azathioprinu zpochybňují [24], na základě čehož nejsou vyžadována žádná speciální opatření před plánovanou koncepcí [25].

Vliv kalcineurinového inhibitoru cyklosporinu A na mužskou fertilitu u pacientů s IBD nebyl studován. Z animálních studií je zřejmé poškození testikulární tkáně a pokles kvality spermií [26], což lze nejspíše kompenzovat zvýšeným příjmem antioxidantů [27]. Malé studie sledující vliv cyklosporinu A na mužskou fertilitu u imunosuprimovaných pacientů z jiných důvodů než IBD neprokázaly zhoršení spermiogramu těchto mužů [28] a byl dokonce pozorován pokles titru antispermatických protilátek v séru [29]. Na základě těchto skutečností není vysazení cyklosporinu A před plánovanou koncepcí obecně vyžadováno.

Metotrexát je antimetabolit kyseliny listové s mutagenním a nejspíše i teratogenním efektem. Jelikož je metotrexát zřídka užíván v monoterapii, je dat blíže charakterizujících jeho účinky nedostatek. Názory na jeho negativní vliv na spermiogenezi nejsou jednotné, ale v porovnání s ostatními preparáty používanými v léčbě IBD je nejčastěji doprovázen erektilní dysfunkcí. S ohledem na jeho dlouhý biologický poločas je nutné ho vysadit min. 3–6 měsíců před plánovanou koncepcí [1–3]. Před zahájením terapie metotrexátem je vhodné zvážit kryoprezervaci spermatu, neboť léčba může mít genotoxický efekt, který se může projevit na kvalitě zárodečných buněk.

V případě známého teratogenního účinku molekuly, jako je tomu právě u metotrexátu, je nutné v graviditě dodržovat zásady bariérové kontracepce, neboť se léčivo může dostávat do seminální tekutiny, čímž vzniká riziko přestupu látky přes cervikální hlen s negativním ovlivněním vývoje plodu [1].

Spermie jako biomarker zdravotního stavu mužů

Spermie patří mezi velmi citlivé biomarkery zdravotního stavu mužů [30,31]. U zdravého muže jsou kvalitní a v dostatečném počtu, s horším zdravotním stavem či při stresu dochází k poklesu jejich kvality, ale i k poklesu kvality sexuálních funkcí. Mezi významné rizikové faktory patří vyšší věk, nadváha/obezita, špatně kontrolovaný diabetes, hypertenze, metabolický syndrom, ale i kouření, stres, nedostatečný pohyb a přehřívání reprodukčních orgánů [31,32].

Diskuze

Se zlepšující se léčbou a potažmo prognózou do nedávna závažných onemocnění se do popředí zájmu lékařů i pacientů dostávají aspekty, které byly dříve opomíjeny. Zmíněný posun je nejvíce patrný v souvislosti s onkologickými onemocněními, ačkoli ani v případě IBD tomu jistě není jinak. Idiopatické střevní záněty postihují velmi často mladé muže v reprodukčním věku. Sice v období exacerbace onemocnění je jejich prvořadým zájmem zlepšit zdravotní stav a zvládnout ataku, nicméně v období remise je u řady z nich zjevná snaha vést normální život vč. založení rodiny.

Uvedený trend není ničím novým, již v roce 1943 americký psycholog Abraham Maslow publikoval svou hierarchii potřeb, obvykle zobrazovanou jako pyramidu, kdy postuloval, že úspěšnou realizací nižších etáží začínajících u základních fyziologických funkcí je možné postupně stoupat až po samotný vrchol oné pyramidy reprezentovaný seberealizací, a to vč. naplnění reprodukční role [33].

Problematika sexuality, respektive reprodukce, bývá pacienty i samotnými zdravotníky opomíjena. Příčinou je jak neznalost, tak i stud na jedné či obou stranách [34]. Při efektivitě současných terapeutických možností IBD je však nutné na reprodukční záměr těchto pacientů nahlížet jako na zcela legitimní požadavek a, je-li to možné, přizpůsobit této potřebě i další léčbu a podat potřebné informace.

V průběhu andrologické léčby lze kvalitu ejakulátu zlepšit, ale ne vždy je to možné. U pacientů s IBD lze předpokládat, že jejich plodnost závisí na aktuálním zdravotním stavu a bude se lišit v době remise či naopak relapsu střevního onemocnění. Je pravděpodobné, že u mladých mužů s IBD se vyskytují období, kdy je kvalita ejakulátu v normě a je možná spontánní koncepce. V případě exacerbace onemocnění lze očekávat výrazně zhoršenou kvalitu ejakulátu, která navíc bude dále alterována některými léky používanými k léčbě IBD. Preventivním řešením může být kryoprezervace spermií v období, kdy je pacient v nejlepším zdravotním stavu. Tato možnost sice není v současnosti hrazena ze zdravotního pojištění, nicméně za finanční spoluúčasti pacienta je jistě realizovatelná.

V každém případě je třeba další výzkum této problematiky, který se zaměří zejména na vliv biologické léčby na fertilitu mužů a zdraví narozených dětí. Léčba neplodných pacientů s IBD je do značné míry možná, ale úspěchu bude dosaženo při dobré spolupráci androloga s ošetřujícím gastroenterologem a případně i s klinickým imunologem.

Závěr

U autoimunitních onemocnění, IBD nevyjímaje, dochází ke snížení kvality spermií, a to jak vlivem aktivity samotného onemocnění, tak v důsledku použité léčby. Pacienti s IBD jsou diagnostikováni zpravidla v mladém reprodukčním věku. Jejich reprodukční záměr je třeba považovat za zcela legitimní, byť existuje jisté riziko, že onemocněním mohou být postiženi i jejich potomci. Uvedený přehled může oslovit nejen gastroenterology, ale také praktické lékaře, gynekology či urology, na které se pacienti v dané problematice mohou obracet.

Doručeno: 11. 1. 2019

Přijato: 19. 2. 2019

MUDr. Jan Novák

Urologická klinika1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 6

128 00 Praha 2

jan.novak3@vfn.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Podpořeno MZ ČR – RVO VFN64165.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.