Modifikovaný FOLFIRINOX v léčbě karcinomu pankreatu – účinnost a toxicita

Úvod:
Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně 2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší.

Metody:
Do hodnocení bylo zařazeno celkem 47 pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem slinivky břišní léčených v období mezi lednem 2013 a červencem 2016 na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Všichni nemocní absolvovali kombinovanou chemoterapii FOLFIRINOX v 75% redukci (oxaliplatina 85 mg/m², irinotekan 180 mg/m², leukovorin 400 mg/m², 5-fluorouracil bolus 400 mg/m², kontinuální 5-fluorouracil 2 400 mg/m² na 46 hod každých 14 dní) bez primární profylaxe růstovými faktory v 1. linii léčby. Byl hodnocen protinádorový účinek (počet objektivních léčebných odpovědí, doba přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití) a výskyt nežádoucích účinků.

Výsledky:
Bylo dosaženo mediánu času do progrese 6,5 měsíce (10,1 měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = 18). Nejlepší dosaženou odpovědí byla ve dvou případech kompletní regrese a ve 13 případech parciální regrese dle RECIST kritérií. Z 18 pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř (22,2 %). Medián doby celkového přežití dosáhl 17,6 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru.

Závěr:
U pacientů ve velmi dobrém výkonnostním stavu (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití modifikovaného režimu FOLFIRINOX vést ke značnému prodloužení času do progrese a celkového přežívání při zachování dobré kvality života nemocných.

Klíčová slova:
karcinom slinivky břišní – FOLFIRINOX – účinnost – toxicita

Karcinomy slinivky břišní tvoří přibližně 2 % všech zhoubných nádorů (6 % všech úmrtí na zhoubné novotvary). Incidence a mortalita je stabilizovaná s mírným nárůstem bez jakéhokoli náznaku zlepšení ve srovnání s ostatními solidními nádory v ČR [1]. Nejčastějším histologickým typem (> 90 %) jsou duktální adenokarcinomy [2]. Při porovnání s ostatními solidními nádory jsou léčebné výsledky ve všech stadiích onemocnění nejhorší. Pětiletá doba přežití nemocných s karcinomem slinivky břišní je < 5 % [3,4]. Doba přežití u neléčeného metastazujícího onemocnění je přibližně 2–3 měsíce [5].

Řadu let byla monoterapie gemcitabinem jedinou účinnou možností systémové léčby [5,6]. Změnu terapeutických postupů přinesly až výsledky klinických studií PRODIGE 4/ACCORD 11 a IMPACT. V klinické studii PRODIGE 4/ /ACCORD 11 bylo v rameni s režimem FOLFIRINOX (oxaliplatina, irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) dosaženo mediánu celkové doby přežití (OS – overall survival) 11,1 vs. 6,8 měsíce při monoterapii gemcitabinem [7]. V klinické studii IMPACT byl medián doby přežití 8,6 měsíce v rameni s kombinací nab-paklitaxelu a gemcitabinu ve srovnání s 6,7 měsíce při monoterapii gemcitabinem [8].

Klinický trial PRODIGE 4/ACCORD 11 byl první klinickou studií, která změnila vnímání účinnosti chemoterapie v léčbě metastazujícího onemocnění. Použití režimu FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje medián OS (11,1 vs. 6,8 měsíce; poměr rizik (HR – hazard ratio) 0,57; p < 0,0001) a signifikantně prodlužuje dobu přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) (6,4 vs. 3,3 měsíce; HR 0,47; p < 0,0001). Léčebným rizikem je profil nežádoucích účinků (neutropenie stupeň 3/4 46 %, febrilní neutropenie 5 %). Hlavní klinickou obavou pro klinickou aplikaci FOLFIRINOX je profil nežádoucích účinků. V tab. 1 je uvedeno původní dávkování v uvedené klinické studii.

V klinické praxi jsou v řadě indikací uplatňovány dávkové modifikace oxaliplatiny, irinotekanu a bolusové dávky 5-fluorouracilu. Vliv dávkové modifikace na léčebnou účinnost není znám a je předmětem klinických analýz. Ukazuje se, že mírná modifikace dávkování nemusí být na úkor účinnosti při snížení toxicity režimu. V klinické studii fáze II s modifikací FOLFIRINOX je použitá dávka irinotekanu 135 mg/m² a bolusová dávka 5-fluorouracilu 300 mg/m² s primární profylaxí pegfilgrastimem [9]. Následně se objevila celá řada dalších modifikací snižující dávky jednotlivých terapeutik a/nebo vynechávající bolus 5-fluorouracilu.

Pacienti a metody

Pacienti

V období mezi lednem 2013 a červencem 2016 bylo na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze léčeno režimem FOLFIRINOX pro karcinom slinivky břišní 47 nemocných (28 mužů a 19 žen) s mediánem věku 61,8 let (39,6–72,2). Diagnóza byla stanovena na základě histologického vyšetření (ve 25 případech, z toho materiál získán ve 12 případech během explorativní laparotomie a ve 13 případech jehlovou jaterní biopsií pod CT kontrolou) nebo cytologického vyšetření (ve 22 případech, materiál získán jehlovou aspirační biopsií během endosonografického vyšetření). Základní charakteristiky nádoru jsou uvedeny v tab. 2. Všichni pacienti byli v dobrém výkonnostním stavu (PS – performance status) (27 pacientů v PS 0 a 20 pacientů v PS 0). U 13 nemocných předcházelo zahájení terapie zavedení stentu do žlučových cest. U všech byla provedena základní laboratorní vyšetření (krevní obraz, jaterní a renální parametry a nádorové markery) (tab. 3).

Podávaný režim

Režim FOLFIRINOX byl podáván ve schématu dle studie PRODIGE 4/ACCORD 11 (tab. 1) s 25% redukcí oxaliplatiny, irinotekanu a bolusu 5-fluorouracilu. U všech nemocných byly během léčby pravidelně kontrolovány laboratorní hodnoty (krevní obraz, biochemický profil vč. nádorových markerů) s pravidelnými zobrazovacími vyšetřeními stran vývoje nemoci. Léčebné odpovědi byly hodnoceny podle RECIST 1.1 kritérií.

Statistika

Statistická analýza byla provedena s užitím software SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) a grafy byly vytvořeny za pomoci GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, CA). Pro měřené parametry v celém souboru byly počítány základní statistické údaje jako průměr, směrodatná odchylka, medián, minimum a maximum. PFS a OS byly též zpracovány graficky do tzv. Kaplan-Meyerových křivek.

Výsledky

Terapii kombinací FOLFIRINOX absolvovalo 47 pacientů s mediánem počtu cyklů 7 (1–45). Bylo dosaženo mediánu PFS 6,5 měsíce (graf 1A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = 19) byl medián PFS 10,1 měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = 28) 5,1 měsíce (p = 0,0534) (graf 1B). Nejlepší dosaženou odpovědí byla u dvou pacientů kompletní remise (úplné vymizení všech sledovaných lézí), u 13 pacientů parciální remise (zmenšení součtu nejdelších rozměrů známých nádorových ložisek o > 30 %), u 12 pacientů stabilizace (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o < 20 % nebo zmenšení tohoto rozměru o < 30 %), u 14 pacientů progrese onemocnění (zvětšení velikosti součtu nejdelšího rozměru známých nádorových ložisek o > 20 % nebo výskyt nového ložiska). U šesti pacientů nelze odpověď hodnotit, protože ještě nebylo provedeno první kontrolní CT vyšetření (standardně prováděno po třech měsících terapie). U čtyř pacientů (22,2 %) ze skupiny lokalizovaných inoperabilních karcinomů došlo k významnému zmenšení tumoru a dosažení operability. U jednoho z těchto pacientů došlo po sedmi cyklech FOLFIRINOX k významnému zmenšení tumoru, nicméně v průběhu předoperační radiochemoterapie došlo k náhlému úmrtí, dle dostupných informací pravděpodobně v důsledku cévní mozkové příhody. V současné době je 11 pacientů stále na léčbě režimem FOLFIRINOX.

Ve 2. linii (28 pacientů) byla u 12 pacientů podávána kombinace gemcitabine + nab-paklitaxel (medián PFS 5,9 měsíce), u osmi pacientů samotný gemcitabin, u pěti kapecitabine a u tří pacientů jiná terapie.

Bylo dosaženo mediánu OS 15,16 měsíce (graf 2A). V rameni pacientů s lokalizovaným inoperabilním karcinomem pankreatu (n = 19) byl medián PFS 16,6 měsíce oproti pacientům s generalizovaným karcinomem (n = 28) 17,58 měsíce (p = 0,3381) (graf 2B).

U pacientů byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky (tab. 4) s výjimkou jednoho případu purulentní peritonitidy v důsledku rozpadu tumoru a následným rozvojem septického stavu po 1. cyklu chemoterapie. Celkem bylo podáno 421 cyklů chemoterapie FOLFIRINOX, z nichž 107 (25,4 %) muselo být dále redukováno v důsledku nežádoucích účinků terapie.

Diskuze

Užití režimu FOLFIRINOX v paliativní terapii lokálně pokročilého nebo generalizovaného karcinomu pankreatu u pacientů v dobrém výkonnostním stavu vedlo ke statisticky významnému prodloužení PFS i OS pacientů za cenu vyšší toxicity spojené s podáváním kombinované chemoterapie [7,8]. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 provázejícími podávání tohoto režimu byla neutropenie (45,7 %, z toho 5,4 % febrilních neutropenií), únava (23,2 %), zvracení (14,5 %), průjem (11,4 %) a neuropatie (9,0 %) [8].

V rámci této analýzy bylo sledováno 47 pacientů, kteří byli režimem FOLFIRINOX léčeni na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN. U těchto pacientů bylo dosaženo mediánu PFS 6,5 měsíce (10,1 měsíce u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu; n = 18). Objektivní odpověď dle RECIST kritérií byla zaznamenána u 15 pacientů (u dvou kompletní regrese a u 13 parciální regrese). Z 18 pacientů s lokálně pokročilým tumorem bylo dosaženo operability u čtyř (22,2 %). Krom potvrzení významného prodloužení PFS a zvýšení procenta objektivních odpovědí (odpovídající datům z recentních multicentrických studií), a to i přes vstupní redukci dávek jednotlivých chemoterapeutik na 75 %, režim prokázal značný potenciál konverze primárně inoperabilního lokálně pokročilého karcinomu na operabilní s dosažením dlouhodobé remise. Mediánu OS dosáhl 17,6 měsíce od diagnózy inoperabilního lokálně pokročilého nebo generalizovaného tumoru. Tato data jsou však velmi limitována malým počtem pacientů a krátkým časem sledování.

Tyto velmi dobré výsledky potvrzují dříve prezentovaná data menšího souboru pacientů léčených na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN [10].

Z hlediska nežádoucích účinků byly zaznamenány očekávané nežádoucí účinky stupně 3–4 odpovídající datům z dostupné literatury (zvracení, průjmy, neuropatie), i když ve výrazně nižším procentu. V rozporu s literaturou nebyla v tomto souboru zaznamenána žádná febrilní neutropenie, pravděpodobně v důsledku vstupní redukce dávky chemoterapie o 25 %.

Závěr

U pacientů ve velmi dobrém PS (0–1) s pokročilým karcinomem pankreatu může užití režimu FOLFIRINOX v redukci na 75 % vést ke značnému prodloužení PFS, zvýšení procenta objektivních odpovědí a také OS při zachování dobré kvality života nemocných.

Podpořeno programem PRVOUK-P-27/ LF1/ 1; TAČR TA04010838

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 1. 9. 2016

Přijato: 6. 10. 2016

MUDr. Michal Vočka

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 499/2

128 00 Praha 2

michal.vocka@vfn.cz