Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie: prospektivní observační studie

Download PDF English version

Authors: N. Machková ¹; D. Ďuricová ¹; M. Bortlík ^1,2; Luděk Hrdlička ¹; M. Lukáš Jr. ^1,2; M. Lukáš ^1,3
Authors‘ workplace: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK Praha ¹; Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha ²; Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK Praha ³
Published in: Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17-21
Category: IDB: Original Article

Overview

Úvod:
Efektivita anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení u Crohnovy nemoci (CN) v tenkém střevě je prozkoumána méně ve srovnání s tlustým střevem z důvodu obtížnější detekce slizničních změn.

Cíl a metodika:
Cílem této prospektivní studie bylo ověřit účinnost anti-TNFα léčby v dosažení slizničního hojení CN tenkého střeva s využitím kapslové endoskopie (CE). Do studie byli zařazeni pacienti s CN tenkého (+/- tlustého) střeva, kteří byli indikováni k léčbě anti-TNFα preparáty.

Výsledky:
25 pacientů (18 léčených infliximabem, 7 adalimumabem) bylo vyšetřeno CE (Mirocam^®, IntroMedic, Jižní Korea) při zahájení biologické terapie a 19 z nich v průběhu udržovací fáze léčby. Nález byl hodnocen pomocí Lewisova skóre (LS). Medián celkového LS byl při vstupu do studie 1 350 (rozmezí 337–7 840), 28 % pacientů mělo lehké slizniční zánětlivé změny (LS 135–790) a 72 % mělo změny střední až těžké (LS > 790). Po léčbě v trvání (medián) 32 týdnů došlo k signifikantnímu poklesu celkového LS na 402,5 (rozmezí 0–4 432; p < 0,001), přičemž 83 % pacientů mělo pouze lehké zánětlivé změny nebo normální slizniční nález (LS < 135). V jednom případě (2,3 %) došlo k retenci kapsle, jiné komplikace nebyly pozorovány.

Závěr:
Práce prokázala účinnost anti-TNFα terapie v indukci slizničního hojení CN tenkého střeva. Kapslová endoskopie byla v této situaci metodou efektivní, pacienty dobře tolerovanou a bezpečnou.

Klíčová slova:
Crohnova nemoc – tenké střevo – slizniční hojení – kapslová endoskopie

Crohnova nemoc (CN) je chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kteroukoli část trávicí trubice. Často vede k těžkým strukturálním změnám s rozvojem komplikací (píštěle, abscesy, stenózy) a nutností chirurgické léčby. Ve snaze zabránit nepříznivému vývoji CN se v poslední době mění strategie medikamentózní léčby, jejímž cílem je dosáhnout nejen klinické remise, ale i slizničního hojení, které je považováno za významný prognostický faktor zlepšení dlouhodobého průběhu nemoci. Efektivita anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení u CN byla potvrzena především v tlustém střevě. Účinnost v dosažení slizničního hojení tenkého střeva je ověřena méně díky obtížnější detekci slizničních změn v této lokalizaci. Kapslová endoskopie (CE) přinesla významný pokrok v diagnostice onemocnění tenkého střeva, především v identifikaci diskrétních slizničních lézí. Potvrzení diagnózy u suspektní CN a stanovení rozsahu postižení tenkého střeva jsou hlavními indikacemi CE u CN [1–3]. Důležitou roli může mít také v identifikaci slizničního hojení po medikamentózní léčbě [4,5], počet studií popisujících přínos CE v této indikaci je však omezený [6].

Cílem našeho sledování bylo posoudit účinnost anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení CN tenkého střeva za použití CE.

Pacienti a metody

Do této prospektivní studie byli zařazeni všichni pacienti s diagnózou aktivní CN tenkého střeva s postižením tračníku, nebo bez něj, kteří byli v klinickém centru ISCARE indikováni k léčbě anti-TNFα preparáty od června 2010 do dubna 2012. Při zahájení biologické terapie a následně v průběhu udržovací fáze bylo provedeno vyšetření CE ke zhodnocení efektu léčby na slizniční hojení. Všichni pacienti iniciálně absolvovali vyšetření CT nebo MRI enterografií k vyloučení těsné stenózy tenkého střeva (stenóza < 12 mm a/nebo prestenotická dilatace střevního lumen), která byla kontraindikací k CE. K vyšetření jsme použili endoskopickou kapsli Mirocam^® jihokorejské firmy IntroMedic. Všichni pacienti zařazení do studie podepsali informovaný souhlas, práce byla provedena se souhlasem lokální etické komise.

Vyšetření CE

Pacienti byli vyšetřeni standardně po minimálně osmihodinovém lačnění a po perorální přípravě 2 litry roztoku polyethylenglykolu večer před vyšetřením [7].

Všechny záznamy CE byly hodnoceny jedním lékařem zkušeným v CE. Nález byl hodnocen pomocí Lewisova skóre (LS), což je validovaný skórovací index pro slizniční zánětlivé změny tenkého střeva [8]. Index hodnotí vzhled klků, výskyt slizničních ulcerací a střevních stenóz. Detailní hodnocení je uvedeno v tab. 1. Pro výpočet skóre je tenké střevo rozděleno do tří stejných segmentů. Celkové LS je součtem tzv. skóre stenózy (počet stenóz × ulcerace × prostupnost) a hodnoty skóre nejvíce postiženého segmentu ((vzhled klků × rozsah × distribuce) + (počet ulcerací × rozsah × velikost)). Hodnota LS < 135 odpovídá normálnímu či nesignifikantnímu nálezu, LS = 135–790 lehkým a LS > 790 středně těžkým až těžkým slizničním zánětlivým změnám.

CE skórovací index pro slizniční zánětlivé změny tenkého střeva.
Tab. 1. CE scoring index for small bowel mucosal inflammatory changes. — **Table 1. CE skórovací index pro slizniční zánětlivé změny tenkého střeva. Tab. 1. CE scoring index for small bowel mucosal inflammatory changes.**

Statistická analýza

Byly použity standartní deskriptivní statistické metody zahrnující procentuální zastoupení pro kategorická data a medián (rozmezí) pro spojitá data. Výsledky LS byly analyzovány použitím Wilcoxonova párového testu s hodnotou p < 0,05 považovanou za statisticky významnou.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 25 pacientů s CN. Základní demografická a klinická data v době prvního vyšetření CE uvádí tab. 2. 18 pacientů (72 %) bylo léčeno infliximabem (IFX) a 7 (28 %) adalimumabem (ADA). Kontrolní CE absolvovalo 19 pacientů po mediánu trvání biologické léčby 32 týdnů (rozmezí 11–55). U šesti pacientů nebyla kontrolní CE provedena z důvodu předčasného ukončení biologické léčby pro nežádoucí účinky (2), pro rozvoj stenózy na tenkém střevě (2), nespolupráci pacienta (1) a v jednom případě pro nehodnotitelný nález při nedostatečném vyprázdnění střeva. Výsledná analýza proto zahrnovala 19 pacientů, kteří absolvovali vstupní i kontrolní CE. Medián celkového LS byl při vstupu do studie 1 350 (rozmezí 337–7 840). Pět pacientů (28 %) mělo lehké slizniční zánětlivé změny (LS = 135–790) (obr. 1). Čtrnáct pacientů (72 %) mělo změny středně až těžce aktivní (LS > 790) (obr. 2 a 3). Nejčastěji byla postižena distální třetina tenkého střeva, kde byly lokalizovány i nejtěžší zánětlivé slizniční změny. Kontrolní CE po léčbě ukázala signifikantní pokles hodnoty celkového LS na medián 402,5 s rozmezím 0–4 432 (p < 0,001), přičemž 83 % pacientů mělo pouze lehké zánětlivé změny nebo normální slizniční nález (LS < 135). Kromě celkového zlepšení endoskopického nálezu byl signifikantní pokles LS pozorován i v jednotlivých segmentech střeva (tab. 3). Celkem u čtyř pacientů byla CE prokázána stenóza v průběhu tenkého střeva, jedna z nich nebyla popsána při předchozí MRI enterografii (obr. 4). Tři stenózy byly pro kapsli prostupné, v jednom případě (2,3 %) došlo k retenci kapsle ve stenóze s rozvojem subileózního stavu. Po intenzivní medikamentózní terapii (antibiotika, kortikoidy) však došlo ke spontánnímu odchodu kapsle. Jinou komplikaci jsme při CE nezaznamenali.

Demografická a klinická charakteristika souboru (n = 25).
Tab. 2. Demografic and clinical characteristic of the cohort (n = 25). — **Table 2. Demografická a klinická charakteristika souboru (n = 25). Tab. 2. Demografic and clinical characteristic of the cohort (n = 25).**

Slizniční zánětlivé změny před léčbou anti-TNFα a po ní (n = 19).
Tab. 3. Mucosal inflammatory changes before and after anti-TNFα therapy (n = 19). — **Table 3. Slizniční zánětlivé změny před léčbou anti-TNFα a po ní (n = 19). Tab. 3. Mucosal inflammatory changes before and after anti-TNFα therapy (n = 19).**

Povrchové aftózní eroze v jejunu (šipky).
Fig. 1. Superficial aphthous erosions in the jejunum (arrows). — **Image 1. Povrchové aftózní eroze v jejunu (šipky). Fig. 1. Superficial aphthous erosions in the jejunum (arrows).**

Hluboká ulcerace v ileu.
Fig. 2. Deep ulceration of the ileum. — **Image 2. Hluboká ulcerace v ileu. Fig. 2. Deep ulceration of the ileum.**

Velký zánětlivý polyp v jejunu.
Fig. 3. Large inflammatory polyp in the jejunum. — **Image 3. Velký zánětlivý polyp v jejunu. Fig. 3. Large inflammatory polyp in the jejunum.**

Stenóza anastomózy po resekci ilea s ulcerací.
Fig. 4. Stenosis of the anastomosis after ileal resection with ulcera. — **Image 4. Stenóza anastomózy po resekci ilea s ulcerací. Fig. 4. Stenosis of the anastomosis after ileal resection with ulcera.**

Diskuze

Práce hodnotí účinnost anti-TNFα terapie v dosažení slizničního hojení CN tenkého střeva s použitím CE. V analyzovaném souboru 19 pacientů došlo po léčbě anti-TNFα k signifikantnímu poklesu hodnoty celkového LS, a tedy k významné regresi slizničních zánětlivých změn. Indukce slizničního hojení je v současné době považována za významný prediktivní faktor zlepšení dlouhodobého průběhu CN. Populační prospektivní norská studie potvrdila, že slizniční hojení vede ke snížení těžkých strukturálních změn a je spojeno s nižším počtem komplikací a chirurgických intervencí [9]. Obdobně Baert et al prokázali, že dosažení kompletního slizničního hojení u časné CN je v průběhu následujících čtyř let spojeno se signifikantně nižší potřebou kortikoterapie [10]. Cílem medikamentózní léčby CN v současné době je dosáhnout nejen klinické remise, ale i zhojení slizničních lézí. Zásadní význam v tomto směru přinesla biologická léčba. Efektivita IFX i ADA byla prokázána výsledky velkých klinických kontrolovaných studií. Studie ACCENT1 zahrnovala endoskopickou substudii 99 pacientů, kteří byli léčeni indukční a udržovací terapií IFX nebo placebem a epizodickou léčbou IFX po dobu jednoho roku. V 54. týdnu vykazovalo 44 % pacientů léčených IFX kompletní slizniční hojení ve srovnání s 18 % léčenými placebem [11]. Účinnost IFX v indukci slizničního hojení a zlepšení dlouhodobého průběhu onemocnění s nižším počtem chirurgických výkonů (14,1 % u pacientů s kompletním slizničním hojením vs 38,4 % bez dosaženého slizničního hojení) potvrdila i práce belgických autorů [12].

Účinnost ADA na slizniční hojení hodnotila studie EXTEND. 135 pacientů bylo po indukční léčbě ADA v dávce 160/80 mg dále léčeno udržovací léčbou ADA nebo placebem. V 54. týdnu bylo kompletního slizničního hojení dosaženo u 24 % pacientů léčených ADA oproti 0 % léčených placebem [11].

Práce hodnotící účinnost anti-TNFα terapie na slizniční hojení prokazují většinou efekt léčby v oblasti tračníku a terminálního ilea, které jsou dobře přístupné koloskopickému vyšetření. Slizniční hojení CN tenkého střeva nebylo dosud důkladně studováno především z důvodu omezených diagnostických možností. Kapslová endoskopie přinesla zásadní pokrok v detekci diskrétních slizničních lézí (eroze, aftózní vředy). Senzitivita a specificita CE převyšuje všechny současné formy radiodiagnostiky v oblasti tenkého střeva [13,14]. V práci německých autorů byl počet detekovaných změn CN tenkého střeva při vyšetření CE dvojnásobný ve srovnání s počtem nálezů detekovaných CT enteroklýzou (25 vs 12/41; p < 0,005) [15]. Balonová enteroskopie má sice zásadní výhodu v možnosti odběru bioptických vzorků, je však vyšetřením méně komfortním a více rizikovým a jen výjimečně umožní vyšetření celého tenkého střeva. Obavy z použití CE u pacientů s CN budí riziko retence kapsle, která je u pacientů s potvrzenou diagnózou popisována přibližně ve 13 % vyšetření CE [16]. V našem souboru jsme tuto komplikaci zaznamenali pouze v jednom případě (2,3 %), jednalo se však o retenci dočasnou, bez nutnosti chirurgické nebo endoskopické intervence k vyjmutí kapsle. Jako prevence této komplikace se doporučuje iniciálně provést vyšetření MRI nebo CT enterografií k vyloučení těsné stenózy lumen. Alternativou těchto vyšetření by se mělo stát vyšetření retenční kapslí, výsledky jejího použití však nejsou jednoznačné [7].

K hodnocení tíže slizničních změn a určení rozsahu postižení při vyšetření CE bylo postupně vytvořeno několik indexů aktivity. Kromě indexu vytvořeného Gralnekem [8,17], který jsme použili pro potřeby naší studie, vytvořil obdobný index Gal [18]. Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index (CECDAI) hodnotí pouze tři parametry (zánět, rozsah postižení a přítomnost stenóz) ve dvou stejných segmentech tenkého střeva, tj. v proximálním a distálním. Kvantifikace zánětlivých změn je výhodná zejména v porovnávání odpovědi na léčbu. V běžné praxi však nejsou indexy používány a zároveň nejsou k dispozici práce, které by oba indexy porovnávaly.

Mezi limity studie patří relativně malý počet nemocných a délka monitorování efektivity biologické léčby na dosažení slizničního hojení (medián 32 týdnů). Rovněž chybí srovnání s hodnotami biologických markerů (CRP, fekální kalprotektin), které by umožnilo posoudit vztah mezi hodnotou LS a laboratorními parametry zánětlivé aktivity.

Závěr

Naše práce prokázala vysokou účinnost biologické léčby protilátkami anti-TNFα v navození slizničního hojení CN tenkého střeva. Ve sledovaném souboru nemocných s relativně krátkým trváním CN tenkého střeva (medián 21 měsíců) je efekt současných biologik srovnatelný s jejich účinností ve střevě tlustém. Kapslovou endoskopii považují autoři za metodu, která je efektivní v identifikaci slizničního hojení po medikamentózní léčbě, je pacienty velmi dobře tolerována a je bezpečná. Její nevýhodou je vysoká cena a omezená úhrada ze strany zdravotních pojišťoven. Výsledky našeho sledování jsou limitovány malým počtem pacientů, k jejich potvrzení je třeba dalších studií.

Pilotní projekt byl podpořen grantem firmy Dalhausen a nadačním fondem IBD-Comfort.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 7. 2. 2013

Přijato: 9. 2. 2013

MUDr. Naděžda Machková

Klinické a výkumné centrum, ISCARE Lighthouse

Jankovcova 1569/2c

170 04 Praha 7

Sources

1. Bourreile A, Ignjatovic A, Aabakken E et al. Role of small bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease: an international OMED-ECCO consensus. Endoscopy 2009; 41: 618–637.

2. Douda T. Kapslová endoskopie u IBD. Endoskopie 2010; 19(3–4): 117–120.

3. Tachecí I, Bureš J, Dědek P et al. Kapslová endoskopie. Nucleus HK 2008: 180–196.

4. Kornbluth A, Colombel JF, Leigton JA et al. ICCE consensus for inflammatory bowel disease. Endoscopy 2005; 37: 1051–1054.

5. Lewis BS. Expanding role of capsule endoscopy in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008; 14(26): 4137–4141.

6. Efthymiou A, Viazis A, Mantzaris G et al. Does clinical response correlate with mucosal healing in patients with Crohn’s disease of small bowel? A prospective case-series study using wireless capsule endoscopy. Inflamm Bowel Dis 2008; 14(11): 1542–1547.

7. Tachecí I, Suchánek Š, Drastich P et al. Standard ČGS pro kapslovou endoskopii tenkého střeva. Gastroent Hepatol 2011; 65(4): 195–201.

8. Gralnek IM, Defrankis R, Seidman E et al. Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27(2): 146–154.

9. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population--based cohort. Gastroenterology 2007; 133(2): 412–422.

10. Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early stage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010; 138(2): 463–468.

11. Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Mucosal healing and anti TNFs in IBD. Curr Drug Targets 2010; 11(2): 227–233.

12. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maitenance therapy with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(9): 1295–1301.

13. Hrdlička L. Doporučený postup pro vyšetřování tenkého střeva u pacientů s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2011; 65(2): 65–69.

14. Swain P. Wireless capsule endoscopy and Crohn’s disease. Gut 2005; 54(3): 323–326.

15. Voderholzer WA, Ortner M, Rogalla P et al. Small bowel involvement in Crohn’s disease a prospective comparison of wireless capsule endoscopy and computed tomography enteroclysis. Gut 2005; 54(3): 323–326.

16. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P et al. The risk of retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2006; 101(10): 2218–2222.

17. Rosa B, Moreira MJ, Rebelo A et al. Lewis score: A useful clinical tool for patient with suspected Crohn’s disease submitted to capsule endoscopy. J Crohn Colitis 2012; 6(6): 692–697.

18. Gal E, Geller A, Fraser G et al. Assessment and validation of the new capsule endoscopy Crohn’s disease activity index (CECDAI). Dig Dis Sci 2008; 53(7): 1933–1937.