Primární sklerozující cholangoitida u pacientů s idiopatickými střevnímí záněty

Overview

Primární sklerozující cholangoitida (PSC) je chronické cholestatické onemocnění postihující žlučovody, jehož příčina není známa. Charakteristický je zánět a difuzní fibrózní přestavba žlučových cest. V terminálním stadiu se PSC vyvíjí v cirhózu s portální hypertenzí a jaterní selhání vyžadující transplantaci jater. Jedinečným rysem tohoto onemocnění je velmi častá asociace s idiopatickými střevními záněty (IBD), zejména s ulcerózní kolitidou (UC), která se udává kolem 80 %. UC s asociovanou PSC probíhá spíše jako lehká pankolitida, u mnohých pacientů bez postižení rekta a s častým výskytem back-wash ileitidy. Opačně pouze kolem 2–7 % pacientů s IBD vyvine PSC. Pacienti s PSC mají vysoké riziko cholangiocelulárního karcinomu a život ohrožujících cholangoitid. Jedinou efektivní léčbou je transplantace jater. Uvádíme dvě kazuistiky diagnostiky PSC u mladých pacientů s UC. V prvním případě se jedná o poměrně snadnou diagnózu od okamžiku, kdy je na PSC pomýšleno. U této pacientky se objevuje i vzácné postižení pankreatického vývodu. V druhém případě je stanovení diagnózy PSC svízelnější vzhledem k negativnímu cholangiogramu. Jedná se o PSC malých žlučovodů.

Klíčová slova:
idiopatické střevní záněty – primární sklerozující cholangoitida – jaterní testy

Extraintestinální komplikace idiopatických střevních zánětů (IBD) mohou být velmi závažnými onemocněními. V případě primární sklerozující cholan­goitidy (PSC) je tato choroba vzhledem k neuspokojivým terapeutickým možnostem závažnější než samotné IBD. PSC zaujímá hlavní místo mezi hepato­biliárními komplikacemi IBD. Prosté zvýšení jaterních testů u pacientů s IBD se pohybuje v poměrně širokém rozmezí u 10–50 % pacientů, v tomto ohledu je nutné vždy pátrat po příčině a vyloučit možnost PSC. Diferenciálně diagnosticky připadá v úvahu zejména jaterní steatóza, cholelitiáza a polékové poškození jater.

PSC probíhá jako chronické onemocnění neznámé příčiny s typickým cholestatickým rysem způsobeným zánětem a difuzní fibrózní přestavbou žlučových cest. Postihnout může extra i intra­hepatální žlučovody. PSC se až v 80 % případů vyskytuje současně s IBD, a to v naprosté většině případů s ulcerózní kolitidou (UC). Toto onemocnění má pak specifický fenotyp, probíhá jako kolitida s mírnou aktivitou, a tedy s nižším rizikem nutnosti kolektomie [1,2], u mnohých pacientů bez postižení rekta, s výraznějšími změnami v pravo­stranném tlustém střevě a s častým záchytem back-wash ileitidy [3]. Asi u 2–7 % pacientů s UC je diagnostikována PSC [4].

Subjektivní příznaky PSC jsou mini­mální, pacient si může stěžovat na únavu, slabost, dyspeptické obtíže, váhový úbytek, pruritus. V laboratoři bývají zvýšené cholestatické ­enzymy. Dia­gnózu stanovujeme pomocí MRCP (magnetická rezonanční cholangipan­kreatikografie) či ERCP (endoskopická retrográdní cholangiopankreatiko­grafie), jaterní biopsie určuje spíše stadium onemocnění. Závažnost tohoto onemocnění podtrhuje zejména fakt, že jedinou efektivní léčbou je správně načasovaná transplantace jater. Median přežití pacientů s PSC se pohybuje kolem 12–17 let. V 8–30 % případů se vyskytne cholangiogenní karcinom, který se může objevit kdykoli v průběhu nemoci a má infaustní prognózu [5]. V terminálním stadiu PSC se vyvíjí jaterní cirhóza s portální hypertenzí. Navíc mají pacienti s UC a PSC zhruba čtyřikrát zvýšenou incidenci kolo­rektálního karcinomu oproti pacien­tům jen s UC [6]. Většinou se jedná o pravostranný nádor s minimální nebo žádnou symptomatologií, proto jsou důležité pravidelné koloskopie.

Kazuistika 1

Žena, narozená v roce 1977, nikdy nebyla vážněji nemocná. Diagnózu UC měla stanovenou ve 20 letech věku. Do roku 2007 byla léčena na jiném pracovišti, užívala mesalazin 800 mg denně a symptomatickou léčbu anti­diarhoiky (etylmorfin). Koloskopie pro­kazovala postižení tlustého střeva do 50 cm a elevované jaterní testy (ALT 1,7 µkat/l, ALP 4,6 µkat/l). Rozbor anamnézy potvrdil, že hodnoty jaterních testů měla zvýšené několik let.

V srpnu 2007 pacientka již na našem pracovišti podstoupila koloskopii a bylo zjištěno difuzní postižení tlustého střeva s mírnou až střední akti­vitou. V této době měla vysoké hodnoty jaterních testů: AST 3,58 µkat/l, ALT 4,6 µkat/l, GMT 6,98 µkat/l, ALP 15 µkat/l a pozitivitu pANCA proti­látek. Zánětlivá aktivita UC byla vyjádřena elevací hladiny trombocytů na 521 × 10⁹/l, hodnota C-reaktivního proteinu zůstala ve fyzio­logických mezích. Na ultrazvukovém vyšetření břicha byla potvrzena hepatomegalie a difuzní hepatopatie, dilatace hepatocholedochu s kolísajícím kalibrem a obrovský žlučník.

Po zintenzivnění protizánětlivé terapie (mesalazin 4 g denně) se nemocné dařilo dobře. V laboratoři během tří měsíců došlo ke snížení až postupné normalizaci jaterních testů. Výsledek MRCP však jednoznačně svědčil pro diagnózu PSC postihující celé intra­hepatální žlučovody obou laloků a také postižení pankreatického vývodu (obr. 1). Z tohoto důvodu byla pacientka předána do péče IKEM. V současné době je její stav stabilizovaný, bez závažných cholangoitid či známek jaterní insuficience, a zatím není důvod zařadit pacientku do transplantačního programu.

Kazuistika 2

Muž, narozený v roce 1979, navštívil naše pracoviště poprvé v květnu 2009 a stěžoval si na průjmy s příměsí krve. Koloskopické vyšetření potvrdilo aktivní UC postihující celé tlusté střevo. Pacientovi byl nasazen mesalazin v maxi­mální dávce (4,5 g denně), avšak pro nedostatečný efekt byly záhy přidány systémové glukokortiko­steroidy. Laboratorně měl pacient normální zánětlivé parametry (FW 14/27, CRP 6 mg/l), nebyl anemický, hodnota GMT ukazovala lehkou elevaci na 1,5 µkat/l. Na ­ultrazvuku byla zjištěna hraniční velikost a lehká hyperecho­genita jater a nápadně velký žlučník. Jaterní testy s odstupem měsíce narostly, a proto jsme indikovali MRCP. Výsledek vyšetření však radiolog hodnotil jako normální (obr. 2). Při další kontrole se jaterní testy dále zvýšily, a to až na hodnoty ALT 9,4 µkat/l, AST 3,3 µkat/l, GMT 9,1 µkat/l, ALP 10,8 µkat/l, CRP 23 mg/l, autoprotilátky kompletně negativní a negativní panel hepa­titid, normální hodnoty železa, feritinu a cerulo­plasminu. Vyšší hodnoty vykazovaly sérová měď 26 umol/l (norma je do 22 umol/l) a beta2mikro­globulin 2,7 mg/l (norma do 2,4 mg/l). V jaterní biopsii popsal histopatolog chronickou hepato­patii zánětlivého typu se znaky cholestázy ve stadiu středně těžké fibrózy, popis připouštěl možnost PSC. Kontrolní laboratorní testy se s odstupem dvou měsíců mírně zlepšily, trans­aminázy byly pouze 2–3× zvýšené oproti normě, cholestatické enzymy zůstávaly 3–4× zvýšené. Rovněž tak došlo ke zlepšení celkového stavu pacienta a vymizení příznaků únavy, intermitentních artralgií a zvýšených teplot. Na počátku roku 2010 byla popsána i regrese endo­skopického nálezu na tlustém střevě. Pacienta jsme předali do IKEM s pracovní s diagnózou difuzní forma UC s konkomitující PSC na léčbě mesalazinem 4 ­g/den a kyselinou ursodeoxycholovou (750 mg/den). Následně bylo provedeno ERCP vyšetření bez nálezu patologie na žlučových cestách. I když se nepotvrdily strukturální změny na žlučových cestách při zobrazovacích vyšetřeních (MRCP a ERCP), přesto se na základě klinického průběhu nemoci, histologického vyšetření a aso­ciace s UC domníváme, že u nemocného jde o PSC s postižením drobných intra­hepatálních žlučových cest „benigní-indolentní typ PSC“. Pacient zůstává ve stabilizovaném stavu ve sledování.

Diskuze

Správná a včasná diagnostika PSC může být v klinické praxi spojena s určitými nesnázemi. První kazuistika dokumentuje případ, kdy u pacientky s dlouhodobě známou diagnózou UC a elevací hodnot jaterních testů byla správná diagnóza zjištěna až po mnohaletém průběhu choroby. V tomto ohledu je nutné připomenout, že u všech pacientů s IBD, kteří mají elevaci chole­statických jaterních testů, je potřeba vždy aktivně pátrat po etiologii a vyloučit PSC. V okamžiku, kdy u této první pacientky bylo na PSC pomýšleno, potvrdila diagnózu MRCP. I když neexistuje žádná efektivní konzervativní terapie PSC, přesto je časná znalost této diagnózy pro nemocného zásadní. Všichni pacienti s prokázanou PSC musí být velmi pečlivě monitorováni s ohledem na jaterní funkce, pravidelné provádění screeningové kolo­skopie s cílem časného záchytu dysplazie v tlustém střevě. Základem současné terapie je podávání mesalazinu a ursodeoxy­cholové kyseliny.

Druhá kazuistika je v tomto smyslu opakem, PSC jsme zvažovali již od samého počátku, kdy pacientovi byla zjištěna UC a lehká elevace GMT, nicméně stanovení diagnózy se ukázalo jako velmi svízelné. Laboratorní vyšetření a typický UZ nález dával důvodné podezření, nicméně ke stanovení dia­gnózy nestačil. Zejména v počátečních stadiích nemoci či při tzv. ­small duct PSC může být MRCP nález negativní, jako tomu bylo v tomto případě. Dále nás posunulo histologické vyšetření jater. Onemocnění PSC je možné i při normálním cholangiogramu, pokud pacient má odpovídající známky v histo­logickém vyšetření současně se známkami cholestázy v laboratoři, důležitá je i současná dia­gnóza UC. Naopak nastává i situace, kdy cholangiogram je pozitivní a histologické vyšetření nepříznačné (onemocnění může mít fokální charakter distribuce).

Jak již bylo výše uvedeno, výskyt PSC u nemocných s IBD se pohybuje kolem 2–7 %. Některé zkušenosti nasvědčují tomu, že výskyt PSC u IBD pacientů je ale vyšší a že u některých pacientů má benigní průběh a nevede k jaterní cirhóze a jejím komplikacím. V roce 2008 byla publikována kohorta 441 kolektomovaných pacientů s UC, u kterých během kolektomie provedené jaterní biopsie prokázaly změny kompatibilní s diagnózou PSC až u 12 % pacientů. Překvapivě pouze u třetiny pacientů byla PSC diagnostikována již před ­operací [7].

Další zajímavou otázkou je, jak často se vyskytuje IBD u pacientů s PSC. Ze zkušeností pracoviště IKEM na souboru transplantovaných pacientů pro PSC byla diagnostikována UC u 84 % pacientů [8]. Problém tedy může být i opačný, pacienti se známou PSC nemusí mít vždy odhalenou koincidující UC. Důvodem je, že endoskopické změny jsou malé a často klinicky asymptomatické. Správnou dia­gnózu pomůže stanovit histologické vyšetření vícečetných bio­psií z tlustého střeva [9].

Recentní práce podporují teorii o inverzní závislosti mezi tíží UC a vznikem PSC. Lehká forma UC je častěji asociována s těžším průběhem PSC a závažnější průběh kolitidy většinou znamená menší progresi cholangoitidy, resp. její „benigní-indolentní“ průběh charakterizovaný postižením pouze drobných žlučovodů [10,11]. Dalším poznatkem je riziko podcenění aktivity zánětu při endo­skopickém vyšetření, kdy toto nekoreluje s histologickým vyšetřením, zdánlivě endoskopicky lehce probíhající kolitida může maskovat aktivní mikroskopický zánět, který by mohl vysvětlovat zvýšené riziko výskytu kolo­rektál­ního karcinomu u těchto ­pacientů [12].

Léčba PSC by měla probíhat na specializovaném pracovišti, nejlépe s možností transplantace jater. Vyjma řešení pokročilého stadia PSC transplantací jater je nejvhodnější terapeu­tickou možností kombinace endo­skopické dila­tace tzv. dominantní stenózy (je-li přítomna) a podávání kyseliny urso­deoxycholové. Standardně se používá dávka 12–15 ­mg/kg/den, někdy jsou doporučovány dávky kolem 20 mg/kg/den, nicméně studie, která ukazuje na větší riziko neo­plazie u pacientů léčených vysokými dávkami kyseliny urso­deoxycholové, výhodnost této terapie zpochybňuje [13].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 10. 12. 2011

Přijato: 20. 1. 2012

MUDr. Petra Matějková, PhD.

Sanatorium sv. Anny, EGK s. r. o

Luční 7a/2776, 130 00 Praha 3

p.chalupna@seznam.cz