Gastroprotekcia pri dlhodobom užívaní nesteroidných antireumatík, resp. nízkych dávok kyseliny acetylosalicylovej

Incidencia komplikácií vredovej choroby u užívateľov nesteroidných antireumatík (NSA) a nízkych dávok kyseliny acetylosalicylovej (LD-ASA) zostáva vysoká napriek dostupnosti účinných antiulceróznych liekov a selektívnych inhibítorov COX-2. Komplikácie možno minimalizovať zhodnotením pacientovho rizika pri zahájení liečby NSA, racionálnou voľbou a užívaním NSA ako aj selektívnym použitím stratégie gastroprotekcie. Prítomnosť infekcie H. pylori u týchto pacientov signifikantne zvyšuje riziko komplikácií v oblasti horného úseku tráviaceho traktu, čo vedie k požiadavke testovania týchto pacientov na prítomnosť infekcie H. pylori ešte pred zahájením dlhodobej liečby NSA/LD-ASA.

Kľúčové slová:
gastroprofylaxia – nesteroidné antireumatiká – kyselina acetylosalicylová – Helicobacter pylori – inhibítory protónovej pumpy

Epidemiológovia odhadujú, že asi 30 miliónov ľudí na svete dlhodobo užíva nesteroidné protizápalové lieky, skrátene známe ako nesteroidné antireumatiká (NSA), ktoré 3–5krát zvyšujú incidenciu vzniku peptických ulcerácií. Priemerné riziko krvácania, perforácie a mortality na komplikácie vredovej choroby sú v porovnaní s populáciou neužívajúcou tieto lieky tiež niekoľkonásobne vyššie (OR = 3,0, 5,9 resp. 7,6). Riziko vzniku krvácania pri dlhodobom užívaní nízkych dávok kyseliny acetylosalicylovej (LD-ASA) je približne dvojtretinové a riziko vzniku perforácie je zhruba polovičné ako pri užívaní NSA [1]. Japonskí autori [2], tradične známi svojimi minucióznymi gastroskopickými vyšetreniami, sa pred dvoma rokmi pridali s výsledkami svojho pozorovania. Podľa nich sa poškodenie sliznice žalúdka a duodena našlo až u 61,4 % užívateľov LD-ASA v porovnaní s 10 % jedincov v kontrolnom súbore, ktorí ASA neužívali. Ulcerácie sa v skupine LD-ASA pacientov vyskytovali 5,7krát častejšie (18,8 % vs 3,3 %).

Incidencia a prevalencia peptických vredov štatisticky významne poklesla paralelne s poklesom prevalencie infekcie Helicobacter pylori (HP). Podľa výsledkov belgickej prospektívnej dlhodobej štúdie za 20 rokov sa znížila incidencia HP ulcerácií zo 64,9 % na 44,4 % a incidencia HP negatívnych ulcerácií spojených s užívaním NSA/ LD-ASA stúpla z 13,2 % na 21,3 %. V súčasnosti sme teda svedkami relatívneho nárastu incidencie peptických ulcerácií spojených s užívaním s NSA/LD-ASA [3].

Čo sme vedeli pred 10 rokmi?

Už v roku 2000 predpokladala pracovná skupina ázijsko-pacifických gastroenterológov a reumatológov, že v tomto storočí sa určite zmení scenár gastrotoxicity indukovanej NSA, resp. LD-ASA. K tejto zmene malo prispieť užívanie potentných antiulceróznych liekov, eradikácia infekcie HP a vývoj nových selektívnych COX-2 inhibítorov (coxiby) [1]. Už vtedy bolo známe, že z pacientov užívajúcich NSA/LD-ASA spadajú do rizikovej skupiny z hľadiska vzniku peptických ulcerácií pacienti vo vyššom veku, s peptickým vredom v osobnej anamnéze, s vážnymi sprievodnými ochoreniami ako aj pacienti užívajúci spolu s NSA/LD-ASA tiež antikoagulancia alebo steroidy. Rizikovým pacientom bola preto odporúčaná profylaktická antiulcerózna liečba. Rovnako bolo známe, že infekcia HP zhoršuje toxicitu NSA, a preto by pacienti pred dlhodobou liečbou NSA/LD-ASA mali absolvovať eradikačnú terapiu tejto infekcie. Inhibítory protónovej pumpy (PPI´s) a misoprostol sa ukazovali ako najsľubnejšie preventívne agensy farmakologickej gastroprotekcie.

Ktorí pacienti sú najčastejšie postihnutí NSA/LD-ASA gastropatiou?

Gastrointestinálna toxicita NSA nie je viazaná na pohlavie. Stúpa však vekom – hraničný vek je 65 rokov. Až 40 % pacientov užívajúcich NSA/LD-ASA je vo veku nad 60 rokov [4]. Osobná anamnéza vredovej choroby zvyšuje pri užívaní NSA/LD-ASA riziko dyspepsie 2,9krát, riziko vzniku nekomplikovanej ulcerácie 6,1krát a vzniku krvácania z vredu až 13,5krát. Incidencia krvácania ďalej stúpa pri súčasnom užívaní kortikosteroidov, hoci sa v posledných rokoch objavujú názory, podľa ktorých niet dôkazov pre ulcergénny efekt systémových kortikosteroidov [5]. Súčasné užívanie antikoagulancií zvyšuje incidenciu krvácania až šestnásobne. Fajčenie a alkohol zvyšujú riziko perforácie, nie však krvácania. Medzi rizikové faktory patria aj závažné konkomitujúce ochorenia najmä kardiovaskulárneho traktu, ktoré zvyšujú mortalitu komplikácií vredovej choroby [6–7]. V škále reumatologických ochorení liečených NSA pripadá na reumatoidnú artritídu najväčší podiel gastrointestinálnych komplikácií tejto liečby [8]. Stavy, pri ktorých je odporúčaná profylaktická antiulcerózna liečba, zhŕňa tab. 1. Infekcia HP zvyšuje riziko vzniku vredovej choroby u užívateľov NSA 3,3krát, riziko krvácania z vredu 6,13krát [9].

Sú všetky NSA a ASA rovnaké?

Porovnávajúce štúdie svedčia o tom, že ibuprofén, meloxikam a tenoxikam sú relatívne bezpečnejšie než piroxikam, diklofenak, ketoprofén a azapropazon. Ďalšie NSA, ako sulindac, naproxén a indometacín, si udržujú strednú úroveň gastrotoxicity (tab. 2). Gastrotoxicita NSA stúpa ich dávkovaním a kombinovaním, či už vzájomným alebo s ASA [1]. Medzi rozpustnou, obaľovanou (enteric-coated) a pufrovanou formou ASA sa nenašli rozdiely v toxicite [7,10,11].

Ktorý expozičný čas je najnebezpečnejší z hľadiska vzniku komplikácií?

Najviac ulcerácií a ich komplikácií vzniká v prvom až druhom mesiaci liečby NSA/LD-ASA. Užívatelia indometacínu majú najčastejšie komplikácie gastrointestinálneho traktu po 14 dňoch liečby. Neskôr môže dôjsť k adaptácii žalúdkovej sliznice na tieto lieky. Infekcia HP nezvyšuje počas prvého mesiaca liečby NSA/LD-ASA riziko vzniku sliznicových lézií v hornej časti tráviacej trubice. Až neskôr sa ulcerácie, resp. NSA gastropatia objavujú častejšie u HP pozitívnych pacientov, pričom infekcia HP nezvyšuje riziko krvácania a perforácie [4,7].

Gastroprotekcia aj pri dlhodobom užívaní LD-ASA?

Kontinuálne podávanie nízkych dávok ASA (75–325 mg) je najčastejšie preskribovanou liečbou pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Antitrombotický efekt ASA sa uplatňuje prostredníctvom ireverzibilnej acetylácie serínu v doštičkovom COX-1. Päť rokov trvajúca dánska kohortová štúdia vyhodnotila 27 694 hospitalizácií pacientov prijatých pre krvácanie, ktorí užívali 100–150 mg ASA. Ročná incidencia hospitalizácií pre krvácanie do horného úseku tráviacej trubice bola 0,6 %. Údaje z ďalších štúdii týkajúce sa incidencie krvácania tohto typu uvádza tab. 3. Sumárne zhodotenie týchto štúdii ukazuje, že LD-ASA zvyšuje riziko krvácania približne dvojnásobne v porovnaní s placébom. Potvrdila to aj metaanalýza 14 štúdií, ktorá stanovila, že relatívne riziko závažného gastrointestinálneho krvácania pri užívaní LD-ASA je 2,0 (95 % CI 1,6–2,7). Signifikantné rizikové faktory hospitalizácie pre akútne krvácanie z horného úseku GIT pri dlhodobom užívaní LD-ASA sú vyhodnotené v tab. 4 [12].

V štúdii OBERON, ktorej sa zúčastnilo 2 426 pacientov dlhodobo užívajúcich LD-ASA, bol sledovaný gastroprotektívny efekt podávania 20 a 40 mg esomeprazolu, ktorý bol porovnávaný s účinkom placéba. Zatiaľ čo v skupinách, v ktorých pacienti užívali 20, resp. 40 mg esomeprazolu, sa za 26 týždňov sledovania vyskytli ulcerácie len u 1,1, resp. 1,5 % pacientov, v placébovej skupine to bolo až u 7,4 % pacientov (p < 0,0001) [13].

J. M. Scheiman [14] usudzuje, že riziko vzniku ulcerácií pri LD-ASA je nižšie ako pri neaspirínových NSA. Rastie po predchádzajúcom krvácaní, vyššej dávke ASA alebo pri súčasnom užívaní NSA, antikoagulancií alebo protidoštičkových preparátov. V gastroprotekcii jednoznačne odporúča PPI´s. Náhrada LD-ASA inými protidoštičkovými preparátmi, ako napr. klopidogrelom, nie je bezpečnou alternatívou LD-ASA u pacientov s vysokým rizikom vzniku peptických ulcerácií. V súvislosti s podávaním klopidogrelu s PPI´s gastroprotekciou u pacientov po infarkte myokardu sa v minulom roku objavili dve práce s rôznymi závermi a odporúčaniami. Juurlink et al [15] referovali o možnej inhibícii bioaktivity klopidogrelu PPI´s (okrem pantoprazolu) cestou blokády pečeňového cytochrómu P450 2C19, čo viedlo k 734 reinfarktom z 13 836 sledovaných pacientov, ktorí po primoinfarkte užívali kombináciu klopidogrel a PPI´s (OR = 1,3). O´Donoghue v Lancete [16] po kritike štúdie TRITON odpovedal, že súčasné podávanie PPI´s neovplyvnilo klinické výsledky pacientov užívajúcich klopidogrel v prevencii reinfarktu myokardu. Táto kombinácia nezvyšuje riziko infarktu myokardu ani trombózy koronárneho stentu.

Aké sú interakcie medzi infekciou HP a NSA/ASA?

Infekcia HP a užívanie NSA sa spoločne podpisujú pod asi 90 % ulcerácií žalúdka a dvanástnika [17]. Infiltrácia sliznice žalúdka neutrofilmi hrá dôležitú úlohu v medikácii NSA indukovaného poškodenia sliznice hornej časti tráviacej trubice. HP ju zvyšuje až 4násobne, zvlášť kmene s Cag-A pozitívnymi reťazcami. NSA/ASA tlmia sliznicovú produkciu prostaglandínov, zatiaľ čo HP ju naopak zvyšuje. Tento antagonistický účinok sa premieta do anulovania stimulačného efektu HP v prítomnosti NSA/ASA. NSA/ASA zhoršujú zápal indukovaný HP a naopak HP zhoršuje toxický účinok NSA/ ASA [4]. Pri vzájomnej interakcii NSA a infekcie HP môže však dôjsť aj k parciálnej gastroprotekcii prostredníctvom zvýšenej produkcie transformujúceho rastového faktoru alfa ako aj epidermálneho rastového faktoru s proliferáciou sliznicových buniek a mikrocirkulácie. Táto protekcia je však len čiastočná, a preto sa infekcia HP a NSA považujú za dva nezávislé faktory, ktoré významne zvyšujú riziko vzniku peptického vredu a jeho komplikácií. Medzi vývojom vredu s krvácaním a medzi HP infekciou a užívaním NSA panuje synergický vzťah [9].

Kedy eradikovať infekciu HP?

Odporúčania eradikácie infekcie HP pre pacientov užívajúcich NSA/LD-ASA predpokladajú znalosti o predchádzajúcom užívaní týchto liekov, anamnéze vredovej choroby a statuse HP. Ak pacient doteraz neužíval NSA/LD-ASA a v osobnej anamnéze nemá vredovú chorobu, pričom je o ňom známe, že nemá infekciu HP, nie je potrebná gastroprofylaxia. Niektorí autori [1] pred 10 rokmi ani neodporúčali vyšetrovať status HP u pacientov s prázdnou osobnou anamnézou vredovej choroby. Už o rok neskôr Lazzaroni a Bianchi-Porro [4] predložili túto otázku na debatu odbornej verejnosti, pretože v predloženom prehľade sami nevedeli nájsť jednoznačnú odpoveď. Ďalší vývoj v nasledujúcich rokoch priniesol stanovisko väčšiny autorov, ktorí sa pred plánovaným nasadením dlhodobej liečby NSA/LD-ASA prikláňajú k potrebe zistenia HP statusu a v prípade pozitivity HP odporúčajú túto infekciu eradikovať. Pacienti užívajúci NSA/LD-ASA, ktorí majú v anamnéze peptickú ulceráciu alebo jej komplikáciu, musia byť testovaní na infekciu HP a v prípade pozitivity liečení – v tomto smere panuje medzi gastroenterológmi a reumatológmi jednoznačná zhoda [6,11,17]. V metanalýze 16 štúdií zahŕňajúcich spolu 1 625 užívateľov NSA bol nekomplikovaný peptický vred signifikantne častejší u HP pozitívnych pacientov – 41,7 %, než u HP negatívnych pacientov – 25,9 % (OR 2,1, 95 % CI 1,7–2,7). V porovnaní s HP negatívnymi jedincami, ktorí neužívajú NSA, je riziko vzniku peptického vredu u HP pozitívnych užívateľov NSA významne vyššie. Čiže inými slovami, vznik peptických ulcerácii je u HP negatívnych jedincov, ktorí neužívajú NSA, doslova zriedkavý [9,18]. Podľa novších pozorovaní Chana [19] a Kiltza et al [20] eradikácia infekcie HP efektívnejšie redukuje riziko vzniku peptického vredu u pacientov, ktorí zahajujú užívanie NSA, než u tých, ktorí sú už dlhodobo nastavení na túto liečbu. Dlhodobá gastroprotekcia prostredníctvom PPI´s zhoršuje gastritídu tela žalúdka spôsobenú infekciou HP, čo je ďalším dôvodom eradikácie tejto infekcie pred zahájením kombinácie NSA s PPI´s. Aj gastroprotektívny účinok rofecoxibu (a pravdepodobne aj ďalších coxibov) je negovaný prítomnosťou infekcie HP v žalúdku.

O vzťahu infekcie HP k dlhodobému užívaniu LD-ASA sa dosť dlho iba špekulovalo, pretože neboli dostupné žiadne výsledky štúdii sledujúcich týchto pacientov [6]. Bolo však možné predpokladať, že tento vzťah bude rovnaký ako vzťah infekcie HP a NSA. V minulom roku boli publikované výsledky zaujímavej štúdie hodnotiacej incidenciu rekurentného krvácania u pacientov dlhodobo užívajúcich LD-ASA, ktorí boli po eradikácii infekcie HP [21].

Prospektívna štúdia sledovala (a) skupinu 250 pacientov s infekciou HP, ktorí krvácali z vredov žalúdka a duodena po LD-ASA. Títo pacienti dostali po vyhojení vredu a po eradikácii infekcie HP 80 mg ASA bez profylaktického antiulcerózneho krytia.

V (b) skupine bolo 118 pacientov bez infekcie HP, ktorí tiež krvácali po LD-ASA. Táto skupina pacientov pokračovala v kardioprotektívnom užívaní LD-ASA v podobe obaľovanej tabletky ASA v dávke 100 mg denne, a to taktiež bez antiulceróznej protekcie.

Kontrolnú (c) skupinu tvorilo 548 tzv. ASA naivných pacientov, ktorí boli bez krvácania v osobnej anamnéze. Pacienti v tejto skupine užívali 80 mg ASA bez gastroprotekcie. Za 48 mesiacov sledovania vzniklo krvácanie u 4,5 % pacientov v skupine (a), u 18,4 % pacientov v skupine (b) a u 2 % pacientov v skupine (c). Sledovanie v skupine (b) bolo prerušené pre vysokú incidenciu opakovaného krvácania. Zostávajúce dve skupiny boli potom sledované ešte ďalších 48 mesiacov, pričom incidencia krvácania v skupine (a) dosiahla 7,4 % a v skupine (c) 4,5 %. Záverom autori konštatujú, že vznik opakovaného krvácania z vredu je po eradikácii infekcie HP zriedkavý, i keď pacienti ďalej pokračujú v dlhodobom užívaní LD-ASA. Na druhej strane HP negatívni pacienti, ktorí dlhodobo užívajú LD-ASA, majú vysoké riziko rekurentného krvácania spojeného s užívaním LD-ASA. Táto štúdia teda priniesla jednoznačný dôkaz o potrebe eradikácie infekcie HP pred zahájením dlhodobého užívania LD-ASA u pacientov s vredovou chorobou a jej komplikáciami. Priniesla však aj nečakaný a do istej miery aj kontraverzný výsledok v podobe vysokého výskytu opakovaného krvácania u HP negatívnych pacientov dlhodobo užívajúcich LD-ASA.

Aký typ gastroprotekcie nasadiť?

PPI´s sú v liečbe ulcerácií spojených s užívaním NSA/LD-ASA úspešnejšie než antagonisty H2 receptorov [8,18,22] a misoprostol, ktorý sa používa v menšej miere a v nižších dávkach najmä pre svoje vedľajšie a nežiaduce účinky (hnačky, abdominálne kŕče, abortívny účinok) [23]. Ani účinná gastroprotekcia negarantuje absolútnu ochranu pred vznikom ulcerácií, iba znižuje riziko ich vzniku.

U pacientov s vredovou chorobou bez komplikácií alebo s nimi po eradikácii infekcie HP sa odporúča udržiavacia liečba PPI´s a/alebo prechod z neselektívnych NSA na coxiby. V rámci sekundárnej profylaxie totiž samotná eradikácia infekcie HP nie je postačujúca. Postačuje však u HP pozitívnych pacientov, ktorí pokračujú v užívaní LD-ASA [6]. V rámci primárnej profylaxie prichádza do úvahy buď nasadenie coxibov alebo kombinácie NSA s PPI´s, čo vzhľadom na vysoký počet pacientov užívajúcich NSA oprávnene vzbudzuje otázku ekonomických nákladov jedného alebo druhého typu primárnej profylaxie. Aj z tohto dôvodu sa jednotlivé stratégie gastroprotekcie odlišujú kategóriou rizika, do ktorej spadá pacient užívajúci NSA [11,14,17,19]:

1. Nízke riziko (absencia rizikových faktorov) – podávať NSA v najnižšej efektívnej dávke.
2. Stredné riziko (prítomnosť 1–2 rizikových faktorov) – nasadiť PPI´s alebo coxiby.
3. Vysoké riziko (viac rizikových faktorov, resp. súčasné užívanie LD-ASA, kortikosteroidov, antikoagulancií) – podávať coxiby so steroidmi, misoprostol s warfarínom, PPI´s s LD-ASA.
4. Veľmi vysoké riziko (komplikácie vredovej choroby v anamnéze) – podľa možnosti nepodávať NSA alebo nasadiť coxiby v kombinácii s PPI´s.

Vo svetle ostatných údajov o potencionálnom kardiovaskulárnom riziku selektívnych inhibítorov COX-2 je dôležité zvážiť ich nežiaduce účinky v porovnaní s benefitom pre individuálneho pacienta [19]. Nové coxiby dosahujú relatívne vysoké rizikové skóre gastrointestinálnych (OR = 5,3) a kardiovaskulárnych (OR = 2,2) nežiadúcich účinkov [24]. Viaceré coxiby boli už vyradené z preskripcie práve kvôli nežiaducim účinkom na kardiovaskulárny systém. Vzhľadom na vysoké riziko nežiaducich účinkov aj na tráviaci trakt je na mieste otázka: splnili coxiby očakávania z hľadiska gastroprotekcie?

Koľko to stojí?

Štyri roky starý ekonomický model Browna et al [25] ukazuje, že COX-1 NSA v kombinácii s antagonistami H2 receptorov alebo PPI´s je najefektívnejšou stratégiou prevencie ulcerácií u pacientov vyžadujúcich dlhodobú liečbu NSA zohľadňujúcou pomer cena – úžitok. Tradičné NSA v kombinácii s antagonistami H2 receptorov sú bezpečnejšie a lacnejšie ako podávanie samotných NSA a rovnako účinné a lacnejšie než podávanie samotných coxibov. Misoprostol už stratil v gastroprotekcii svoje predchádzajúce miesto kvôli vedľajším a nežiaducim účinkom. Jednoznačne najvyšší gastroprotektívny efekt majú v súčasnosti PPI´s, sú však samozrejme ekonomicky náročnejšie [26].

Analýzou 51 903 pacientov užívajúcich NSA sa zistilo OR = 13,1 pre komplikácie vredovej choroby u pacientov neužívajúcich PPI´s v porovnaní s OR = 3,6 u pacientov, ktorí užívali tento typ gastroprotekcie. Súčasné užívanie PPI´s v prevencii NSA ulceróznych komplikácií si v tejto analýze vyžiadalo 4 907 Euro na prevenciu jednej takejto komplikácie [27].

Podľa prepočtu Masona et al [28] eradikácia infekcie HP u infikovaných pacientov dlhodobo užívajúcich PPI´s je ekonomicky dominantnou stratégiou, ktorá signifikantne redukuje náklady na liečbu prípadných komplikácií liečby NSA/LD-ASA.

Záver

Gastrointestinálne komplikácie NSA/LD-ASA terapie môžu byť vážne až fatálne. V ich prevencii sa uplatňuje gastroprotektívna farmakoterapia, používanie bezpečných NSA a eradikácia infekcie HP. Úroveň gastroprotekcie má byť odstupňovaná podľa výsledku stagingu rizika pacienta z hľadiska gastrointestinálnych komplikácií NSA/LD-ASA liečby. Infekcia H. pylori a užívanie NSA nezávisle a významne zvyšujú riziko vzniku peptického vredu a krvácania. Pacienti, u ktorých je plánovaná dlhodobá terapia NSA, majú byť testovaní na prítomnosť infekcie HP a v prípade pozitívneho nálezu musí byť infekcia HP eradikovaná. Pri dlhodobom užívaní LD-ASA platí tento postulát najmä pre pacientov s vredovou chorobou a jej komplikáciami. Pacienti s komplikáciami vredovej choroby, ktorí naďalej vyžadujú pokračovanie liečby NSA, musia byť dlhodobo profylaktovaní PPI´s v prevencii opakovaného krvácania bez ohľadu na typ NSA (od neselektívnych až po coxiby). Tieto gastroprofylaktické stratégie sú efektívne aj z hľadiska cost-benefit. Ďalšou zmenou v porovnaní so situáciou spred 10 rokov je strata postavenia misoprostolu a otrasená pozícia predtým veľmi sľubných coxibov, najmä z hľadiska gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych vedľajších nežiaducich účinkov.

doc. MUDr. Marian Bátovský, CSc., mim. prof. SZU
Gastroenterologická klinika FNsP a SZU
NsP sv. Cyrila a Metoda
Antolská 11, 851 07  Bratislava
batovsky@petrzalka.fnspba.sk