Diagnostika a liečba pacientov s Peutz-Jeghersovým syndrómom

Peutz-Jeghersov syndróm je vzácne autozomálne dominantne dedičné ochorenie charakterizované hamartomatóznymi polypmi tráviaceho traktu, mukokutánnymi pigmentáciami a zvýšeným rizikom malígneho ochorenia. Diagnostika sa opiera o prítomnosť mukokutánnych pigmentácii, histologické vyšetrenie polypov s nálezom typických hamartómov a o genetickú analýzu. Mutácia tumorsupresorového génu STK11 kódujúci serín-treonín kinázu 11 je zatiaľ jedinou známou príčinou Peutz-Jeghersovho syndrómu. Doposiaľ bolo popísaných vyše 145 typov mutácií tohto génu pravdepodobne zodpovedných za veľkú variabilitu jeho fenotypového prejavu. Liečba ochorenia spočíva v pravidelnom endoskopickom alebo chirurgickom odstraňovaní polypov a v špecifickom onkologickom screeningu v snahe znížiť riziko vzniku závažných komplikácií polypózy a zabrániť rozvoju pokročilých foriem onkologických ochorení.

Kľúčové slová:
fenotyp – genotyp – hamartomatózny polyp – karcinóm – STK 11/LKB 1 – gén kódujúci serín-treonín kinázu – Peutz--Jeghers

Úvod

Peutz-Jeghersov syndróm (P-J syndróm) patrí medzi vzácne autozomálne dominantne dedičné polypózy tráviaceho traktu. Charakterizovaný je prítomnosťou polypov typu hamartómov, mukokutánnymi pigmentáciami najčastejšie v oblasti pier a bukálnej sliznice. Napriek tomu, že polypy sú väčšinu benígne hamartómy, pacienti s P-J syndrómom majú až 15násobne zvýšené riziko rozvoja intestinálnych ako i extraintestinálnych malígnych nádorov v porovnaní s bežnou populáciou. Ochorenie je približne 10krát zriedkavejšie ako familiárna adenomatózna polypóza. Výskyt ochorenia vo svete nie je dostatočne zmapovaný, napr. vo Fínsku sa incidencia udáva na 1 : 50 000 obyvateľov za rok, v USA 1 : 100 00 obyvateľov za rok bez rozdielu pohlaví, rasovej či etnickej skupiny [1]. Epidemiológia tohto ochorenia na Slovensku nie je zatiaľ zhodnotená.

Syndróm bol prvýkrát popísaný v roku 1945 holandským lekárom J. L. A. Peutzom (1886–1957), ktorý zaznamenal vzťah medzi intestinálnou polypózou a mukokutánnymi škvrnami na perách a bukálnej sliznici jednej holandskej rodiny [2]. Familiárny výskyt pigmentácii pier bol zaznamenaný už v roke 1896 na jednovaječných dvojčatách, jedno z nich neskôr zomrelo na črevnú intususcepciu. V roke 1945 francúzsky profesor dermatovenerológie H. Touraine (1883–1961) uviedol tento vzácny syndróm do francúzskej literatúry pod názvom „Syndróm de Peutz (lentigo – polyposis digestive)“ a o štyri roky neskôr Harold Jeghers (1904–1990), americký lekár, ho v rozsiahlej práci definoval ako „generalizovanú intestinálnu polypózu a melanínové škvrny orálnej mukózy, pier a prstov“ [3–4]. Ochorenie je preto vo svetovej literatúre uvádzané aj pod názvom Peutz-Touraine-Jeghers syndróm. Genetické pozadie ochorenia, mutáciu génu STK 11 zvaného taktiež LKB1 prvýkrát popísali v roku 1998 Hemminki et al [5] a Jenne et al [6]. Z dostupnej československej literatúry zisťujeme zmienku o Peutz-Jeghersovom syndróme v roku 1958 [7].

Vek nástupu klinických prejavov ochorenia je veľmi variabilný. Prvé prejavy sa manifestujú väčšinou už v detskom veku najčastejšie v 1.–3. dekáde života pod obrazom únavového syndrómu, chronickej sideropenickej anémie a recidivujúcich epizód abdominálnej bolesti (23 %) nezriedka záverovaných ako funkčná dyspepsia. Medián veku prvých symptómov spojených s obštrukciou tenkého čreva je podľa Amosa 10 rokov, priemerný vek prvej polypektómie je 13 rokov [8]. Podľa ďalšej štúdie na 37 deťoch s P-J syndrómom urgentnú operáciu pre ileus podstúpilo 30 % vo veku pod 10 rokov a 68 % pod 18 rokov veku [9]. Menej častými prejavmi ochorenia sú enteroragia (14 %) a rektálny prolaps (7 %). Vzácne sa môže vyskytovať u mužov gynekomastia pri endokrinne aktívnom tumoru semenníkov – CST (Calcifying Sertolliho cell tumor of testes) alebo nepravidelná menštruácia, eventuálne predčasná puberta u žien pri hyperestrogenizme a sekrečnom nádore ovária – SCTAT (Ovarial sex cord tumor with annular tubules) [10–12]. Zaujímavým a charakteristickým fenotypovým prejavom ochorenia sú mukokutánne pigmentácie (obr. 1). Sú to ploché pigmentované lézie hnedej až hnedočiernej farby makroskopicky podobné pehám. V mikroskopickom obraze je charakteristická hyperpigmentácia v bazálnej vrstve epidermis spôsobená nakupením melanocytov s dlhými pigmentovanými dendritmi. Elektrónová mikroskopia lézií získaných z oblasti prstov poukazuje na blokádu pri premene pigmentu z melanocytov do keratinocytov [13]. Pigmentácie začínajú byť viditeľné po prvém roku života, do piateho rokov sa ich počet zvyšuje. V období puberty môžu blednúť až úplne vymiznúť, väčšinou však pretrvávajú po celý život. Vyskytujú sa najčastejšie na perách, periorálnej a bukálnej sliznici, podnebí. Menej častou lokalizáciou sú očné viečka, spojovky, plantárne a palmárne časti prstov a genitálie [1].

Polypóza

Polypy sa vyskytujú v počte niekoľko desiatok (vzácne stoviek) od žalúdka až po konečník. Dominantnou lokalizáciou je oblasť tenkého čreva (96 %) v poradí výskytu jejunum – duodenum – ileum. Žalúdok (24 %), hrubé črevo (27 %) a rektum (24 %) sú postihnuté v menej než jednej tretine prípadov. Taktiež bol popísaný i solitárny výskyt veľkého polypu Peutz-Jeghersovho typu [14–15]. V posledných štúdiach je zdokumentovaný i výskyt hamartomatóznych polypov v oblasti nazálnych dutín, ureteru, žlčových ciest a tonzíl [16–18].

Polypy bývajú makroskopicky rôzneho vzhľadu od veľkých stopkatých polypov rôzneho tvaru dorastajúcich do veľkosti niekoľko centimetrov až po drobné sesilné lézie (obr. 2). Mikroskopicky patria polypy medzi hamartómy so špecifickým histopatologickým obrazom (obr. 3). Hamartóm je definovaný ako neneoplastická lézia pozostávajúca z nadmerného abnormálne rozmiestneného tkaniva, ktoré sa za normálnych okolností na danom mieste vyskytuje. U P-J syndrómu je charakteristická vrstva tenkého svalstva vetviaca sa z lamina muscularis mucosae do polypu ako kmeň a vetvy stromu. Polyp je pokrytý dobre diferencovaným epitelom, i keď architektúra krýpt môže byť mierne atypická. 10 % polypov vykazuje znaky tzv. „pseudo-invázie“ so zasahovaním normálne diferencovaného epitelu do oblasti submukózy až celej črevnej steny pripomínajúcu malígnu inváziu [19–20]. Konkomitantne môžu byť prítomné v menšom množstve i adenómy či adenokarcinómy [1,21].

Diagnostika

Na stanovenie diagnózy P-J syndrómu boli vypracované viaceré diagnostické kritériá opierajúce sa o prítomnosť popísaných pigmentácií, nález polypózy tráviaceho traktu charakteru hamartómu P-J typu, pozitívnej rodinnej anamnézy a analýzy mutácie génu STK 11 [22] (tab. 1).

Genetická analýza

Ďalším krokom dopľňajúcim diagnostiku ochorenia je genetická analýza prítomnosti mutácie STK 11/LKB 1 u pacienta a jeho rodiny, ktorá je v súčasnosti možná a dostupná i na Slovensku [23–24]. Mutácia tohto génu sa považuje zatiaľ za jedinú známu príčinu P-J syndrómu. Až v 50 % prípadov sa jedná o mutáciu vzniknutú „de novo“. STK 11/LKB 1 patrí medzi tumorsupresorové gény. Kóduje serín-treonín proteinovú kinázu 11 [25]. Predpokladá sa, že mutácia STK 11 prispieva k tumorigenéze prostredníctvom viacerých mechanizmov: indukciou angiogenézy, supresiou ukončenia bunkového cyklu, supresiou apoptózy cestou proteínu p53, či stratou bunkovej polarity [26–28]. V roku 2006 bolo v Human Genom Database evidovaných viac než 145 rôznych typov mutácií tohto génu. Jedná sa väčšinou (60–70 %) o „truncated¹“ kmeňové mutácie typu nonsense^1a, missence², in-frame delécie³ a splice site mutácie⁴ detekovatelné metódou sekvenčnej analýzy⁵ [23].

Približne 30–35 % mutácií spôsobujú rozsiahle delécie tohto génu, ktoré je možné zachytiť metódou MLPA (multiple ligand-dependent probe assay). Podľa výsledkov Aretzovej štúdie z roku 2005 sa tak zvyšuje možnosť detekcie mutácie STK11/LKB 1 až na 94 % [29]. U pacientov s negatívnym výsledkom genetického testovania, ale s klinickými príznakmi P-J syndrómu sa za pravdepodobnú príčinu predpokladá mutácia na inom, doposiaľ nezistenom géne. Negatívny výsledok na mutáciu STK 11 preto diagnózu P-J nevylučuje, a tým ani nemení manažment a liečbu ochorenia.

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálne diagnosticky pripadajú do úvahy iné dedičné polypózy tráviaceho traktu (tab. 2). Z adenomových polypóz je to predovšetkým familiárna adenomatózna polypóza a atenuovaná familiárna adenomatózna polypóza. Z hamartomových polypóz treba vylúčiť Cowdenov syndróm a syndróm juvenilnej polypózy. Od P-J syndrómu sa líšia predovšetkým chýbaním typickej histologickej štruktúry hamartómu P-J typu. Pacienti s Cowdenovým syndrómom majú taktiež kožné keratómy, papilómy v oblasti tváre, axily, genitálií, čo môže imitovať kožné zmeny u P-J syndrómu. Ochorenie je taktiež asociované so zvýšeným výskytom nádorov mammy, štítnej žľazy, pľúc a iných. Syndróm je popisovaný v súvislosti s mutáciou PTEN onkogénu [30–31]. Ďaľšou autozomálne dedičnou hamartomatóznou polypózou tráviaceho traktu je syndróm juvenilnej polypózy (JPC). Diagnostika sa opiera o prítomnosť viacerých juvenilných polypov špecifického vzhľadu. Polypy sa môžu vyskytovať v ktoromkoľvek veku (medián rozvoja klinických príznakov je 20 rokov). Nachádzame ich v celom tráviacom trakte, dominantne však v rekte, v hrubom čreve, menej často i v žalúdku či tenkom čreve. Histologicky sa jedná o hamartómový polyp primitívnej štruktúry s cysticky dilatovanými tubulmi vyplnenými hlienom a so zmoženou laminou propriou mucosae [33]. Syndróm je asociovaný s mutáciami rôznych génov (SMAD4, BMPR1A, and ENG – kódujúce rôzne proteíny zasahujúce do signálnej cesty rastového faktoru TGF-β a taktiež je spojený s vyšším rizikom rozvoja gastrointestinálnych malignít [32].

Nádorové riziko

Výskyt jednotlivých typov nádorov a nádorové riziko boli analyzované vo viacerých štúdiách [34–37], z nich zatiaľ najväčšia je Hearleho štúdia z roku 2006 na súbore 416 pacientov [38].

V porovnaní s bežnou populáciou sa u týchto pacientov popisuje až 15násobne zvýšené riziko vzniku malígneho ochorenia. Z Hearleho práce vyplýva, že až ¹/₂ pacientov zomiera na onkologické ochorenie do 57. roku života. Priemerný vek diagnostikovania malignity je 43 rokov. Kumulatívne riziko nádoru v 70 rokoch je až 85 %, v bežnej populácii rovnakého veku je to 18 %. Karcinómy môžu vzniknúť kdekoľvek v tráviacom trakte bez závislosti od lokalizácie hamartómov. Najčastejšie sú popisované predovšetkým v oblasti hrubého čreva, žalúdka, tenkého čreva, pažeráka. Z extraintestinálnych nádorov dominuje u žien adenokarcinóm prsníka (53 %), karcinóm pankreasu (38 %), krčku maternice (9 %), endometria (10 %) a bronchogénny karcinóm pľúc (15 %). Menej častými sú benígne aj malígne nádory štítnej žľazy, žlčníka a žlčových ciest. Zo vzácnych tumorov reprodukčných orgánov typicky združených s týmto syndrómom treba spomenúť testikulárne a ovariálne nádory zo skupiny „sex cord“ tumorov, u mužov kalcifikujúci tumor zo Sertolliho buniek – SCT (Calcifying Sertolliho cell tumor of testes), u žien sekrečný nádor ovária – SCTAT (Ovarial sex cord tumor with annular tubules). Výskyt týchto vzácnych tumorov je až v ¹/₃ prípadov asociovaný s P-J syndrómom. 10 % žien vyžaduje chirurgické riešenie nádoru. U P-J syndrómu bývajú tieto nádory multifokálne, mikroskopické, niekedy endokrinne aktívne spôsobujúce predčasnú pubertu, nepravidelnú menštruáciu, u mužov gynekomastiu [10–12]. Inou malignitou reprodukčních orgánov združenou s PJS je malígny adenóm krčku maternice, vo svetovej literatúre nazývaný tiež ako „minimal deviation adenocarcinoma“. Jedná sa o dobre diferencovaný adenokarcinóm z endocervikálnych žliaz v 10 % asociovaný s PJS [39–40].

Manažment

Základom starostlivosti o pacientov s P-J syndrómom je ich dôsledná dispenzarizácia. Je zameraná predovšetkým na prevenciu komplikácií polypózy, včasný záchyt a liečbu onkologických ochorení ako i aktívne vyhladávanie rizikových príbuzných prostredníctvom genetického poradenstva.

Za týmto účelom boli vypracované špeciálne dispenzarizačné programy s rôznymi modifikáciami podľa klinického pracoviska [1,22,41–43]. Kolonoskopické vyšetrenie sa doporučuje od veku 15–18 rokov v intervale 2–3 roky. Gastroskopia v prípade preukázanej polypózy každé 2 roky od 10.–15. roku veku. V manažmente pacientov s P-J syndrómom je klúčové vyšetrenie tenkého čreva. U detí s preukázanou mutáciou STK 11 génu je doporučované vyšetrenie tenkého čreva už od 8. roku veku, v prípade klinických príznakov i skôr. U detí sa odporúča najmä kapsulová enteroskopia alebo magnetická rezonancia s použitím orálneho kontrastu pre ich vysokú senzitivitu, toleranciu a bezpečnosť [44]. V liečbe a profylaxii sa využíva jejunálna enteroskopia, dvojbalónková enteroskopia (DBE) a intraoperačná endoskopia. Polypy by mali byť odstránené predtým, než spôsobia intususcepciu, eventuálne obštrukciu alebo dosiahnu veľkosť s nemožnosťou ich odstránenia tradičnou endoskopiou [1,45].

Dvojbalónková enteroskopia je v poslednej dobe upredňostňovaná nad intraoperačnou endoskopickou polypektómiou pre jej nižšiu invazivitu, lepšiu toleranciu a porovnatelnú terapeutickú efektvivitu [46–47]. Komplikácie sú vzácne. Z výsledkov restrospektívnej štúdie z roku 2007 sa udáva riziko komplikácii 0,8 % pri diagnostickej procedúre, v rámci terapeutickej DBE sa riziko komplikácii zvyšuje na 4,3 %, žiadna z komplikácii nebola fatálna [48]. U niektorých pacientov po opakovaných operáciach môže byť toto vyšetrenie limitované prítomnosťou intraabdominálnych adhézií. Laparoskopická alebo otvorená intraoperačná endoskopická polypektómia je indikovaná pri nemožnosti znesenia polypu hore uvedenými metódami alebo v rámci abdominálnej operácie z inej indikácie. Doporučuje sa kompletné prešetrenie tenkého čreva s polypektómiou, tzv. „total polyp clearence“ [49]. Existujú viaceré retrospektívne štúdie potvrdzujúce významný prínos intraoperačnej endoskopie ako i DBE na zníženie výskytu komplikácií u pacientov s P-J sydrómom [42,45].

Dispenzarizačný program zahŕňa i multiorgánové sledovanie zamerané na včasný záchyt onkologického ochorenia [1,43,45,50] (tab. 3). Väčšinou je zahájené od 18–25 rokov veku a obsahuje pravidelnú mamografiu, rontgen hrudníka, cytologické vyšetrenie krčka maternice (PAP test), abdominálnu ultrasonografiu, vaginálnu sonografiu, sonografiu semenníkov, vyšetrenie onkomarkerov Ca125, Ca 19-9. Niektoré kliniky v USA, ako i práca Canta et al z roku 2004, odporúčajú zahŕňať do dispenzarizačného programu endosonografiu pankreasu, počítačovú tomografiu alebo magnetickú rezonanciu abdomenu [1,51]. Podobne ako u Lynchovho syndrómu sa v rámci prevencie gynekologických malignít doporučuje ženám nad 35 rokov a po ukončení reprodukcie profylaktická hysterektómia a bilaterálna salpingooforektómia [52].

Do preventívneho programu pacientov s P-J syndrómom patrí aktívne vyhľadávanie rizikových príbuzných a genetické poradenstvo v postihnutej rodine vrátane genetického vyšetrenia všetkých príbuzných prvého stupňa a v prípade pozitivity mutácie STK 11 génu s odporúčaním ich zaradenia do preventívneho programu [32].

Chemoprevencia (chemoprofylaxia)

Podobne ako u familiárnej adenomatóznej polypózy, kde bol preukázaný efekt podávania inhibítorov cyklooxygenázy 2 (COX 2) na rast adenómov v oblasti kolorekta, je v súčasnosti skúmaná i otázka chemoprevencie u P-J syndrómu. Pôsobenie COX 2 inhibítorov, napr. Celekoxibu, bolo skúmané na experimentálnych modeloch, kde u LKB1 +/- myší, ktorým podávali celekoxib, popisovali zníženú formáciu nových polypov, ako i rast starších. V ďalšej štúdii boli liečení šiesti pacienti s P-J syndrómom celekoxibom v dávke 2 × 200 mg denne. Po šiestich mesiacoch na kontrolnej gastroskopii u dvoch zo šiestich pacientov zachytili signifikantné zníženie počtu žalúdočných polypov [53–54]. Chemoprevencia COX 2 inhibítormi u P-J syndrómu však nie je zatiaľ všeobecne doporučovaná vzhľadom k absencii väčšieho množstva dát, ktoré by jednoznačne preukazovali ich pozitívny vplyv na klinické prejavy ochorenia a boli by nadradené nad endoskopickú liečbu a nežiadúce účinky COX 2 inhibítorov na kardiovaskulárny systém [55].

Od roku 2009 prebieha štúdia s liekom rapamycín (everolimus) patriaci medzi imunosupresíva. Cestou inhibície mTOR aktivity potláča neskoršiu fázu T bunkovej odpovede a zasahuje do procesov bunkového delenia a proliferácie. Zvýšená mTOR signalizácia je popisovaná u P-J syndrómu in vitro, taktiež experimentálne modely na P-J myšiach LKB1 +/- podporujú významný vplyv rapamycínu na redukciu rastu hamartómov [56]. Liek je zatiaľ používaný v liečbe angiofibrómov a sarkómov u tuberóznej sklerózy [1].

Genotypovo fenotypové korelácie

V porovnaní s ostatnými hereditárnymi ochoreniami tráviaceho traktu je u P-J syndrómu  zaujímavá vysoká variabilita fenotypového prejavu (nástup prvých príznakov, veľkost, počet a lokalizácia polypov, výskyt malignít v postihnutých rodinách). V niektorých rodinách sa ochorenie manifestuje typicky črevnou invagináciou už v rannom detstve. Nositelia mutácie jednej rodiny podstupujú častejšie polypektómie a reoperácie pre rýchly rast polypov ako iné rodiny, ktoré sú naopak zaťažené zvýšeným výskytom malignít. Objasnenie súvislostí medzi mutáciou génu STK 11/LKB1 a klinickými prejavmi ochorenia, a tým zlepšenie manažmentu pacientov s týmto syndrómom je veľkým záujmom genetického výskumu. Výsledky doposiaľ realizovaných štúdií sú však značne nesúrodé, čo je pravdepodobne spôsobené analýzou nízkeho počtu pacientov. Z väčších štúdií treba spomenúť prácu Schumachera z roku 2005, ktorej cieľom bolo nájsť vzťah medzi typom a lokalizáciou mutácie génu STK 11 a výskytom nádoru v rodine. Nositelia „truncation¹“ mutácie, ktoré spôsobujú zastavenie čítacieho rámca a stratu funkčnosti proteinu a „missence²“ mutácie meniace zmysel kodónu, a tým i možnú zmenu v biologickej aktivite proteínu, mali častejší výskyt malignít ako nositelia „in-frame delécie³“ či „splice-site“ mutácie⁴ [57]. S vyšším nádorovým rizikom boli v tejto práci asociované „missence²“ mutácie vedúce k poškodeniu proteinu v mieste substrátovej väzbovej jednotky v porovnaní s „missence“ mutáciami postihujúcimi doménu zodpovednú za väzbu katalýzy a ATP. Amos v roce 2004 [8] dával „missence mutácie“ do súvislosti s neskorším nástupom ochorenia. V nedávnej štúdii Sallona s 31 pacientami sa nositelia truncating mutácie génu STK 11 vyznačovali väčším počtom polypov, chirurgickými intervenciami a výskytom karcinómov, preto na základe týchto výsledkov sa v práci odporúča zaradiť deti s preukázanými truncating mutáciami do dispenzarizačného programu už od ôsmeho roku života [58]. Naopak rozsiahlejšia Hearleho štúdia z roku 2006 nepotvrdila signifikantný vzťah typu a lokalizácie mutácií s nádorovým rizikom. Korelácia „truncating a notruncating“ mutácií s výskytom malignít bola na hranici štatistickej významnosti. Taktiež sa nepotvrdil signifikantný rozdiel vo výskyte malignít u pacientov s preukázanou mutáciou STK 11 génu a bez nej, ako i medzi familiárnym a sporadickým výskytom ochorenia [59–60].

Záver

Peutz-Jeghersov syndróm patrí medzi raritné dedičné ochorenia, kde napriek pomerne typickému klinickému priebehu je diagnostika ochorenia často podcenená a oneskorená. Skorou diagnostikou, dôslednou dispenzarizáciou a genetickým testovaním rizikových príbuzných tak môžeme zabrániť vzniku jeho závažných akútnych komplikácií, ako i rozvoju pokročilých foriem onkologických ochorení. Optimálna by bola preto koncentrácia týchto pacientov do špecializovaných centier so zabezpečením multidisciplinárneho prístupu, podobne ako je tomu vo vyspelých krajinách. V súčasnosti na našom pracovisku dispenzarizujeme viacerých pacientov s Peutz–Jeghersovým syndrómom s možnosťou ich komplexného vyšetrenia a v spolupráci s Odd. klinickej genetiky NOÚ, Klenova v Bratislave i s možnosťou genetickej analýzy na mutáciu STK 11 a genetické poradenstvo v postihnutej rodine.

Vysvetlenie pojmov molekulárnej genetiky

• 1. Truncating mutácie – vedúce k zmene čítacieho rámca, a tým ku skráteniu proteínu predčasným ukončením translácie. Sú to rozsiahle zmeny vedúce takmer vždy k syntéze nefunkčného proteínu. Sú to tieto mutácie:
• 1a. Nonsense mutácie – mutácie bez zmyslu – zmena kodónu pre niektorú aminokyselinu za STOP kodón (UAG, UAA alebo UGA) spôsobí predčasné ukončenie translácie na ribozóme.
• 1b. Frame-shift delécie – posunové delécie – sú špeciálnym typom mutácií, ktorých podstatou je inzercia alebo delécia takého počtu nukleotidov, ktorý nie je násobkom troch, vedúca k posunu čítania kodónov na ribozóme, následkom čoho nastáva zaradenie úplne odlišných aminokyselín od miesta mutácie.
• 2. Missense mutácie – meniace zmysel kodónu – dôsledkom je aminokyselinová zámena, ktorá niekedy môže spôsobiť zmenu v biologickej aktivite proteínu.
• 3. Delécie – vloženie alebo strata jedného alebo i rádovo miliónov nukleotidov v DNA. Dôsledky týchto mutácii závisia na počte a umiestení odstránených alebo včlenených nukleotidov, ale často môžu meniť biologickú aktivitu postihnutého proteínu.
• 4. Splice-site mutácie – sú mutácie v nekódujúcich sekvenciách priamo v zostrihovom mieste vedúce k nesprávnemu zostrihu DNA s patogénnym dopadom.
• 5. Sekvenčná analýza – metóda molekulárnej genetiky využívaná na zistenie presného poradia nukleotidov vo vyšetrovanom úseku DNA (sekvencie DNA), a tým i diagnostiku rôznych typov špecifických mutácií daného génu.

MUDr. Ema Kresanová
V. interná klinika LF UK a FNsP
Ružinovská 6, 820 26 Bratislava, SK
ema.kresanova@gmail.com