Potransplantačný diabetes mellitus

Overview

S vývojom imunosupresívnych režimov a operačných techník sa zlepšilo prežívanie pacientov po transplantácii (Tx) solídnych orgánov, následkom čoho sa zvýšil rozvoj metabolických komplikácií. Potransplantačný diabetes mellitus (PTDM) je závažná a častá metabolická komplikácia po Tx solídnych orgánov. Okrem typických rizikových faktorov, ktoré sa spolupodieľajú na vzniku diabetes mellitus, významnú úlohu zohrávajú pri PTDM aj faktory späté s Tx a nasledujúcou liečbou. Ochorenie je spojené s rozvojom komplikácií, a tým so zvýšením nákladov na liečbu pacienta. Identifikácia rizikových jedincov, prevencia vzniku ochorenia, skorá diagnostika v prípade rozvoja PTDM a následná optimálna liečba pomáhajú zlepšiť kvalitu a dĺžku života transplantovaným pacientom.

Klíčová slova:

imunosupresívna liečba – potransplantačný diabetes mellitus (PTDM) – transplantácia (Tx)

Úvod

Potransplantačný diabetes mellitus (PTDM) je časté ochorenie, ktoré vzniká ako komplikácia po transplantácii (Tx) solídnych orgánov u pacientov, ktorým pred Tx diabetes mellitus (DM) nebol potvrdený. PTDM patrí k najzávažnejším metabolickým komplikáciám po Tx a spája sa so zvýšeným rizikom rejekcie transplantovaného orgánu, vznikom infekcií a významne zvyšuje výskyt kardiovaskulárneho ochorenia (KVO), a tým skracuje dĺžku prežívania recipientov.

História a nomenklatúra

Prvýkrát bola popísaná hyperglykémia po Tx solídneho orgánu v roku 1964 Thomasom Starzlom [1]. Skoro o 40 rokov neskôr, v roku 2003 zasadol prvý konsenzus odborníkov vo Viedni a navrhol jednotnú terminológiu pre ochorenia – novodiagnostikovaný diabetes mellitus po transplantácii (NODAT – New-Onset Diabetes mellitus After Transplantation) [2]. V roku 2014 bol usporiadaný druhý medzinárodný konsenzus odborníkov pre diabetológiu a transplantológiu, ktorý navrhol zmenu nomenklatúry na súčasný názov PTDM. PTDM neoznačuje exaktne obdobie vzniku diabetes mellitus (DM), ktoré v predtransplantačnom období nemusí byť rozpoznané a diagnostikuje sa oneskorene až po Tx [3].

Diagnostické kritéria

V roku 2003 došlo k zjednoteniu diagnostiky a manažmentu pre PTDM. Určenie diagnózy PTDM kopíruje diagnostické kritéria pre DM a prediabetes stanovené Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO – World Heath Organization) a Americkou diabetologickou asociáciou (ADA – American Diabetes Association). Odporúčania nevynechávajú ani dôležité prediabetické stavy, hyperglykémiu nalačno (IFG – Impaired Fasting Glucose) a poruchu glukózovej tolerancie (IGT – Impaired Glucose Tolerance), ktoré sa spájajú s vysokým rizikom vzniku diabetu. Od roku 2014 boli kritéria pre PTDM rozšírené o parameter glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) ≥ 6,5 % (48 mmol/mol) tab. 1, [2,3].

Použitie testu HbA_1c môže byť falošne negatívne v dôsledku urémie, častej anémie v období po Tx a následne potrebnej hemosubstitúcie, sideropénie, či pri liečbe erytropoetínom. Parameter sa neodporúča používať ako solo diagnostické kritérium pre stanovenie PTDM v skorom potransplantačnom období (podľa viacerých autorov nie skôr ako 3 mesiace od Tx). Zlatým štandardom v diagnostike je orálny glukózovo tolerančný test (oGTT), tab. 2 [2].

Incidencia

Incidenia PTDM v dostupných prácach varíruje v dôsledku roky nejednotných diagnostických kritériách, rôznej dĺžky sledovania súboru a typu transplantovaného orgánu (tab. 3).

Rizikové faktory a imunosupresia

Rizikové faktory pre vznik PTDM možno rozdeliť na modifikovateľné a nemodifikovateľné. Rozoznanie prvej skupiny pomáha identifikovať pacientov s rizikom vzniku PTDM a identifikácia ďalších faktorov pomáha zlepšovať manažment ochorenia (tab. 4). K predtransplantačným rizikovým faktorom patrí vek, obezita, mužské pohlavie, genetická predispozícia a hypertrigliceridémia. Tieto faktory v kombinácii s imunosupresívnou liečbou, operačným stresom, vírusovou infekciou či hypomagnezémiou môžu viesť k rozvoju IGT a PTDM [4,5]. Patofyziológia PTDM je spojená s poškodením B-buniek pankreasu, poškodeným uvoľňovaním inzulínu, so zhoršeným inzulínom sprostredkovaným vychytávaním glukózy v periférnych tkanivách, s narušenou inzulínom sprostredkovanou supresiou hepatálnej glukoneogenézy v dôsledku poruchy inkretínovej osi medzi žalúdkom a pankreasom a narušenou reguláciou apetítu, tukového tkaniva a s hepatálnou glukonegenézou na úrovni mozgu [6].

Imunosupresívna liečba je najvýznamnejší modifikovateľný faktor vzniku PTDM. Kortikosteroidy navodzujú inzulínovú rezistenciu spôsobenú narušením vychytávania glukózy v inzulíndependentných periférnych tkanivách a zvyšovaním hepatálnej glukoneogenézy a glykogenolýzy. V pankrease navodzujú apoptózu B-buniek a naopak stimulujú A-bunky Langerhansových ostrovčekov [7].

Prospektívna randomizovaná štúdia, ktorá porovnávala skoré vysadenie kortikosteroidov vs pokračovanie v nízkych dávkach prednisonu (5 mg/deň) po transplantácii obličky ukázala, že incidencia PTDM bola ovplyvnená len minimálne [8].

Inhibítory kalcineurínu (TAC – takrolimus, CyA – cyklosporín A) patria k vysokoúčinnej imunosupresii. Kalcineurín je súčasťou nie len buniek imunitného systému, ale okrem iných orgánov sa nachádza aj v pankrease. V pankrease sa kalcineurín podieľa na stimulácii rastu a expanzie B-buniek [9]. V dôsledku vysokej koncentrácie FKBP (FK Binding Protein) v pankrease, na ktorý sa takrolimus viaže, sa predpokladá silnejší efekt inhibície TAC na sekréciu inzulínu v porovnaní s CyA [10]. V štúdii DIREKT bola incidencia PTDM po 6 mesiacoch od Tx signifikantne nižšia u pacientov liečených cyklosporínom v porovnaní s TAC [11]. Meas et al zistili, že hladina TAC > 15 ng/ml počas 1. mesiaca po Tx bola signifikantným rizikovým faktorom pre vznik IFG a PTDM v prvom roku po Tx pečene [12].

Sirolimus podporuje vznik PTDM prostredníctvom regulácie glykogénsyntetázy a blokovania sekrécie inzulínu sprostredkovanej pomocou GLUT1 [13]. Diabetogénny efekt antimetabolitov (azatioprimu a mykofenolátu) nebol doteraz preukázaný. Pri konkomitantnom používaní mykofenolátu sa predpokladá zvýraznenie diabetogénneho efektu TAC [4].

Napriek zisteniam o diabetogénnom pôsobení imunosupresívnej liečby pretrváva názor o potrebe preferencie ponechania liečby s ohľadom na zachovanie graftu a vyhnutí sa rejekcii.

 

 

Tab. 1 | Diagnostické kritéria DM a prediabetických stavov
test	prediabetes	diabetes	poznámky
HbA1c	HbA1c 5,7–6,4 %	≥ 6,5 %
FPG	100–125 mg/dl (5,6–6,9 mmol/l)	≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l)	8-hodinové lačnenie pred odberom
glykémia v 2. hodine oGTT	140–199 mg/dl (7,8–11,1 mmol/l)	≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)	75 g sacharidov v 2,5 dl vody
glykémia počas dňa		≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)	glykémia počas dňa: hocikedy počas dňa bez ohľadu na čas jedla symptómy: polyúria, polydipsia, strata hmotnosti

DM – diabetes mellitus FPG – hyperglykémia nalačno/Fasting Plasma Glucose HbA1c – glykovaný hemoglobín oGTT – orálny glukózovo-tolerančný test

 

Tab. 2 | Diagnostické kritéria a typ liečby v závislosti o času od transplantácie. Upravené podľa [3]
deň 0–45	deň 46–365	> 365 dní
skríningový test prítomnosť hyperglykémie (nediagnostikovať ako PTDM)	skríningový test 1. oGTT	skríningový test 1. oGTT
	2. glykémia nalačno/ hyperglykémia počas dňa	2. HbA1c
	3. HbA1c [2,3]	3. glykémia nalačno/ hyperglykémia počas dňa
manažment potransplantačnej hyperglykémie	manažment PTDM
deň 0–7: inzulín	úprava životného štýlu
deň 8–45: inzulín, perorálne antidiabetiká	perorálne antidiabetiká, inzulín

HbA1c – glykovaný hemoglobín oGTT – orálny glukózovo-tolerančný test PTDM – potransplantačný diabetes mellitus

 

Tab. 3 | Incidencia PTDM.	Upravené podľa [4]
typ transplantácie	incidencia
obličky	4–25 %
pečeň	2,5–25 %
srdce	4–40 %
pľúca	30–35 %
kostná dreň	15 %

 

Tab. 4 Rizikové faktory. Upravené podľa [4]
modifikovateľné rizikové faktory	obezita (BMI ≥ 30)
	LDL-cholesterol
	kortikosteroidy, takrolimus, cyklosporín, sirolimus
	nedostatok vitamínu D
	HCV-infekcia
	CMV-infekcia
	hypomagneziémia
	prediabetické stavy pred Tx
nemodifikova- teľné rizikové faktory	afroameričania, hispánci
	vek ≥ 45 rokov
	mužský príjemca
	diabetes mellitus v rodinnej anamnéze
	HLA A30, B27, B42
	akútna rejekcia v anamnéze
	graft od zosnulého darcu
	mužský darca
	genetický polymofizmus
	polycystické obličky
	cystická fibróza

BMI – index telesnej hmotnosti/Body Mass Index  CMV – CytoMegaloVírus HCV – vírus hepatitídy C/Hepatitis C Virus  LDL – lipoproteín o nízkej hustote/Low Density Lipoprotein   Tx – transplantácia

 

 

Prevencia a liečba PTDM

Pacienti, u ktorých hrozí riziko vzniku PTDM, majú byť motivovaní k zmene životného štýlu, zahŕňajúcej diétne opatrenia, pohybovú aktivitu a redukciu hmotnosti.

V skorom potransplantačnom/pooperačnom období je odporučená korekcia hyperglykémie inzulínom. „Oddych B-buniek“ zahájením skorej inzulínovej liečby po zachytení hyperglykémií vedie k zlepšeniu a zachovaniu funkcii B-buniek. Inzulínová liečba znižuje glukotoxicitu a nadmernú stimuláciu B-buniek [14]. Britské odporúčania nefrologickej a diabetologickej spoločnosti povzbudzujú k liečbe metformínom u stabilných pacientov (eGFR > 30 mmol/l a BMI > 25 kg/m²) s ohľadom na pravidlo „sick day rule“, kedy má byť liečba pozastavená [17]. Tesná perioperačná a pooperačná glykemická kontrola významne znižuje riziko jednoročnej mortality v porovnaní s menej prísnou kontrolou (8,8 vs 21,9 %) [16]. Rovnako bol zistený nižší výskyt infekcií u pacientov po Tx s prísnejšie korigovanou hladinou glykémie.

Neexistujú špecifické a jednotné odporúčania pre liečbu PTDM v dôsledku nedostatku publikovaných dát o používaní perorálnych antidiabetík (PAD) v transplantovanej populácii. Liečba sa odvíja od odporúčaní pre diabetes mellitus 2. typu (DM2T) s ohľadom na individuálne potreby a komplexný pohľad na pacienta. Pôvodné obavy z interakcií medzi imunosupresívnou liečbou a PAD sa ukázali ako neopodstatnené. Výsledky doterajších štúdií nepreukázali zvýšenie hypoglykemizujúceho efektu PAD ani nevyrovnané hladiny imunosupresívnej liečby.

Najdôležitejšou výzvou v liečbe je zníženie vysokého kardiovaskulárneho (KV) rizika u pacientov po Tx solídnych orgánov. V dôsledku zvýšenia hmotnosti a vedľajších účinkov imunosupresívnej liečby je KV-riziko vyššie ako u netransplantovanej populácie a najčastejšou príčinou mortality sú KVO [17,18].

Metformín je odporúčaný ako liek 1. voľby pre DM2T. Zvyšuje inzulínovú senzitivitu, znižuje KV-riziko a má pozitívny efekt na metabolizmus tukov. Znižuje glyk­émiu redukciou hepatálnej syntézy glukózy a znížením periférnej inzulínovej rezistencie. Nespôsobuje hypo­glykémiu ani hmotnostný prírastok. V liečbe PTDM sa nevyužíva až tak často pre strach z laktátovej acidózy. Pre rovnaké riziko nie je odporúčaný ani v liečbe pacientov s cirhózou pečene [19]. Táto komplikácia je ale zriedkavá a vyskytuje sa skôr v kombinácii s príjmom alkoholu alebo pri súčasne prebiehajúcom infekčnom ochorení [20]. V retrospektívnej štúdii z rokov 2001–2012 metformín nebol asociovaný so zhoršeným prežívaním pacientov ani graftu po Tx obličky [21]. V ďalšej práci liečba metformínom signifikantne znížila výskyt infekcií, sledovaných malignít a mortality, taktiež bol zaznamenaný znížený výskyt KV-mortality, rejekcie a zlyhanie graftu [22].

Deriváty sulfonylurey sú PAD stimulujúce sekréciu inzulínu a sú asociované s vyšším rizikom závažnej hypoglykémie v porovnaní s metformínom a ostatnými PAD u pacientov s pokročilým ochorením pečene a chronickým ochorením obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) [23]. Štúdie pre pacientov s PTDM nie sú dostupné, preto by použitie PAD malo byť zvažované len pre pacientov so stabilnou a normálnou funkciou pečene a obličiek.

Tiazolidíndióny sú agonisti PPARγ-receptorov, ktoré účinkujú prostredníctvom aktivácie PPARγ-receptorov, a to hlavne v tukovom tkanive. Zlepšujú citlivosť na inzulín a zvyšujú periférnu utilizáciu glukózy. Štúdie, v ktorých boli sledovaní pacienti od 6 mesiacov do 3 rokov veku, potvrdili reverzibilný efekt pioglitazónu na nealkoholovú steatohepatitídu (NASH – Non Alcoholic Steatotic Hepatitis) [24]. Nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD – Non-Alcoholic Fatty Liver Dis­ease) je veľký problém, ktorý sa často vyskytuje u pacientov po Tx solídnych orgánov a ovplyvňuje prežitie graftu. Ochorenie býva často nerozpoznané a nedostatočne liečené. Pacienti s cirhózou pečene na podklade nealkoholovej steatohepatitídy sú vo zvýšenom riziku rekurencie NAFLD. NAFLD je asociované so zvýšeným rizikom KVO, DM a výskytom hepatocelulárneho karcinómu. Malá dávka piopglitazónu je asociovaná len s minimálnym nárastom hmotnosti (1,0 až 1,5 kg) a hmotnostný prírastok by mal byť odlišovaný od retencie tekutín a opuchov dolných končatín (vyskutuje sa u 3–5 % pacientov). Liek by nemal byť indikovaný u pacientov s preexistujúcim srdcovýcm zlyhávaním alebo anamnézou KVO, ktoré môže viesť srdcovému zlyhávaniu [25].

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i) predlžujú polčas endogénnych inkretínov, čo znižuje hyperglyk­émiu. Skupina je bez rizika hypoglykémie alebo hmotnostného prírastku. Štúdie ohľadom bezpečnosti a účinnosti boli realizované hlavne na pacientoch po Tx obličky. Použitie DPP4i viedlo k zníženiu HbA_1c bez signifikantnej alterácie glomerulárnej filtrácie, pečeňových funkcií a hladín imunosupresívnej liečby [26].

Receptorové agonisty glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) je skupina PAD so širokým metabolickým efektom. Okrem zlepšenia glykémie pomocou potencovania glukózovo-dependentnej sekrécie inzulínu a inhibície sekrécie glukagónu podporujú chudnutie zvýšením pocitu sýtosti cez centrálny nervový systém, spomalením vyprázdňovania žalúdka a potencionálne zvyšujú termogenézu tmavého tukového tkaniva. Veľkými štúdiami (LEADER, SUSTAIN-6, Harmony Outcomes, REWIND) sa potvrdila KV-bezpečnosť dlhodobo pôsobiacich GLP1-RA (liraglutid, semaglutid, albiglutid, dulaglutid) v poklese 3 KV-endpointov – nefatálny infarkt myokardu, nefatálna náhla cievna mozgová príhoda a KV-mortalita [27–30]. Posledné štúdie u pacientov s NAFLD preukázali pokles hodnôt trans­amináz a podielu tuku v pečeni na zobrazovacích vyšetreniach. V nedávnej 72 týždňov trvajúcej štúdii zahŕňajúcej 320 pacientov s biopticky verifikovanou NASH a pečeňovou fibrózou, ktorí boli liečení semaglutidom, došlo k regresii NASH o 40 % v skupine pacientov liečených dávkou 0,1 mg, o 36 % u 0,2 mg a o 59 % v skupine s dávku 0,4 mg, v porovnaní so 17 % v placebo skupine. Nedošlo k signifikantnému zlepšeniu rozsahu fibrózy, ale aspoň k spomaleniu progresie [31]. GLP1-RA nepodliehajú metabolizmu v pečeni, a teda nemajú vplyv na interakciu s liekmi. Sú eliminované enzymaticky a následne sú 2 tretiny vylúčené obličkami a 1 tretina stolicou. Tým sa metabolizmus GLP1-RA vymaňuje z liekových interakcií, čo je dôležité pri užívaní imunosupresie [32]. Avšak spomalením vyprázdňovania žalúdka môže byť ovplyvnená absorpcia iných liekov.

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) pôsobia cez reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule. Spôsobujú glykozúriu (denne strata 60 až 80 g). Okrem toho, že znižujú hladinu glykémie v krvi, podporujú aj stratu kalórií (cca 240–320 kcal). V publikovaných štúdiách (EMPA–REG OUTCOME s empagliflozínom, CANVAS s kanagliflozínom, DECLARE-TIMI 58 s dapgliflozínom) sa potvrdili KV-benefity, a to hlavne redukciou hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania. Spomaľujú nástup a progresiu CKD s ohľadom na glomerulárnu filtráciu a mikroalbuminúriu. Spôsobujú pokles hmotnosti, ich osmotický a nátriuretický efekt vedie k poklesu plazmatického volumu a znižujú systolický a diastolický krvný tlak [33–35]. Z uvedeného vyplýva, že okrem zlepšenia metabolickej kompenzácie ovplyvňujú aj dôležité komorbidity pacienta. Ich rizikom je zvýšený výskyt urogenitálnych infekcií v dôsledku glykozúrie. V štúdii pacientov po Tx srdca empagliflozín viedol k zníženiu potreby diuretickej liečby, zlepšeniu hodnôt krvného tlaku a redukcii hmotnosti [36].

V prípade, že nie je možné dosiahnuť terapeutické ciele pomocou PAD, je nutné pridať do liečby inzulíny, prípadne prejsť na intenzifikovaný inzulínov režim.

 

 

Tab. 5 | Možnosti liečby
typ liečby	výhody	nevýhody / komentáre
biguanidy (meformín)	hmotnostne neutrálny alebo úbytok hmotnosti bez hypoglykémie	gastrointestinálna intolerancia laktátová acidóza spojená s poruchou funkcie obličiek
deriváty tiazolidíndiónu (pioglitazón)	nízke riziko hypoglykémie, nezávisí od vylučo- vania obličkami	zadržiavanie tekutín: zhoršenie srdcového zlyhávania (neodporúča sa po transplantácii srdca) opuchy dolných končatín zvýšenie telesnej hmotnosti zrýchlený úbytok kostnej hmoty, zvýšené riziko zlomenín kontraindikované pri funkčnej triede NYHA III–IV, SZ alebo pri poruche funkcie pečene
deriváty sulfonylurey (gliklazid, glimepirid)	rýchle zníženie glykémie	zvýšenie hmotnosti edémy hypoglykémia (najmä u starších pacientov a pacientov s poruchou funkcie obličiek)
glinidy (repaglinid, nateglinid)	rýchly nástup, najvhodnejší pre pacientov, ktorých príjem potravy je nepravidelný	zvýšenie hmotnosti hypoglykémia (nižšie riziko ako pri sulfonyluree)
GLP1-RA (dulaglutid, liraglutid, semaglutid)	úbytok hmotnosti (oneskorené vyprázdňova- nie žalúdka, skoré nasýtenie) nízke riziko hypoglykémie	gastrointestinálna intolerancia riziko pankreatitídy
DPP4i (vildagliptín, sitaliptín, linagliptín)	neutrálna hmotnosť nízke riziko hypoglykémie	riziko pankreatitídy saxagliptín a alogliptín (upozornenie FDA na potenciálne zvýšené riziko srdcového zlyhania)
SGLT2i (empagliflozín, kanagliflozín, dapaliflozín)	KV- a renálna protektivita chudnutie zníženie krvného tlaku zníženie hladiny kyseliny močovej v sére zvýšenie hodnoty hemoglobínu/hematokritu zvýšenie hladiny horčíka v sére (prospešné pri CNI – vyvoláva hypomagnezémiu)	zvýšené riziko UTI, genitálnej kandidózy, euglykemickej DKA, akútneho poškodenia obličiek deplécia objemu kontraindikácie: DM1T

GLP1-RA – receptorové agonisty glukagónu podobného peptidu 1 CNI – inhibítory kalcineurínu DKA – diabetická ketoacidóza DM – diabetes mellitus DM1T – diabetes mellitus 1. typu DPP4i – inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 FDA – Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv/Food and Drug Administration SGLT2i – inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 SZ – srdcové zlyhávanie UTI – infekt močových ciest/Urinary Tract Infection

 

 

Záver

Orgánové transplantácie patria k život zachraňujúcim výkonom. Rozvoj PTDM a ďalších zložiek MS (artériová hypertenzia, DLP, obezita, NAFLD) je pomerne častý. PTDM je asociované so zvýšenou morbiditou aj mortalitou u všetkých orgánových Tx. Zvyšuje výskyt infekcií, sepsy, KVO ako aj mortality, stratu graftu a nástup chronickej rejekcie. Najčastejšou príčinou mortality sú KV-príhody. Vzhľadom na uvedené je dôležité využiť možnosť výberu správnych PAD, ktoré môžu zlepšiť prežívanie u pacientov. Pri výbere správneho liečebného postupu sa riadime viacerými kritériami podobne ako u netransplantovanej populácie.