Metabolický syndróm a chronická choroba obličiek

Overview

Metabolický syndróm (MS) je komplex vzájomne súvisiacich rizikových faktorov pre kardiovaskulárne ochorenia a diabetes mellitus 2. typu. Viaceré štúdie potvrdili aj asociáciu medzi MS a chronickou chorobou obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease). Základom MS je inzulínová rezistencia a metabolicky indukovaný zápal pri expanzii viscerálneho tukového tkaniva. Ďalšími patogenetickými faktormi pri poškodení obličiek sú nerovnováha v produkcii adipokínov, aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón a sympatického nervového systému, zvýšená koncentrácia endotelínu 1, dysfunkcia mitochondrií, oxidačný stres a kompresia renálneho parenchýmu v dôsledku nahromadenia perirenálneho tuku. Výsledkom pôsobenia týchto faktorov je hyperfiltrácia v glomeruloch, endotelová dysfunkcia, poškodenie podocytov, expanzia mezangia, glomeruloskleróza, atrofia tubulov a intersticiálna fibróza. Objasnenie mechanizmov, ktorými MS navodzuje poškodenie obličiek, je kľúčom k prevencii vzniku a progresie CKD.

Klíčová slova:

inzulínová rezistencia – metabolický syndrom – viscerálna obezita – chronická choroba obličiek – dysfunkcia mitochondrií – metabolicky indukovaný zápal

Úvod

Metabolický syndróm (MS) je komplex vzájomne súvisiacich a klinicky merateľných rizikových faktorov pre kardiovaskulárne (KV) ochorenia a diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Definícia MS nie je jednotná, ale vo všeobecnosti zahŕňa centrálnu (abdominálnu, viscerálnu) obezitu, hyperglykémiu, dyslipoproteinémiu s nízkou koncentráciou HDL-cholesterolu a zvýšenou koncentráciou triacylglycerolov v sére a hypertenziu. Snaha zjednotiť diagnostické kritériá MS viedla ku konsenzu viacerých odborných spoločností a organizácií [1], podľa ktorého MS definuje prítomnosť aspoň 3 ktorýchkoľvek uvedených kritérií (tab). Za spoločný menovateľ jednotlivých rizikových faktorov sa považuje inzulínová rezistencia (IR) a subklinický, metabolicky indukovaný zápal. Prevalencia MS vo svete dosahuje priemerne 20–25 % s veľkými rozdielmi (6–56 %) v závislosti od veku, pohlavia, rasy, etnika, regiónu a ďalších faktorov [2].

Asociáciu medzi MS a chronickou chorobou obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) potvrdili viaceré štúdie. V nedávnych metaanalýzach prítomnosť MS zvyšovala riziko CKD o tretinu až polovicu [3,4] a toto riziko narastalo s počtom jednotlivých komponentov MS. Naopak, výskyt MS je u pacientov s CKD vyšší než v bežnej populácii. Patogenetické súvislosti medzi MS a CKD nie sú celkom objasnené, ale stále sa objavujú nové.

Viscerálna obezita a metabolicky indukovaný zápal

Expanzia tukového tkaniva je zdrojom zápalových cytokínov a adipokínov, ktoré sa podieľajú na poškodení obličiek rôznymi mechanizmami. Experimentálne štúdie preukázali zvýšenú expresiu TNFα, IL6 a CRP, ako aj infiltráciu zápalovými makrofágmi v perirenálnom tuku. Zápalové mediátory môžu byť spúšťačom inzulínovej rezistencie (IR) a naopak, protizápalová liečba zlepšuje inzulínovú senzitivitu a metabolizmus glukózy [5]. Adiponektín, ktorý asociuje s inzulínovou senzitivitou, ovplyvňuje funkciu podocytov. Podocyty sú hlavným miestom expresie receptorov pre adiponektín v obličkách. V experimentálnych štúdiách bola znížená produkcia adiponektínu spojená s fúziou pedicel podocytov a zvýšenou albuminúriou. Naopak, pridanie adiponektínu do kultúry podocytov znížilo ich permeabilitu pre albumín. Leptín, ktorého koncentrácia v sére obéznych ľudí je 5–10-krát vyššia ako u zdravých, indukuje hypertrofiu buniek mezangia, čo tiež prispieva k zvýšenej albuminúrii. Prostredníctvom zvýšenej expresie TGFβ leptín navyše aktivuje renálne fibroblasty so zvýšenou produkciou extracelulárneho matrixu a rozvojom fibrózy. Rezistín tiež asociuje so zvýšenou albuminúriou, ale jeho účinky na obličky sú menej prebádané. Zvyšuje expresiu niektorých adhezívnych molekúl a spolu s leptínom zvyšuje aktivitu renálneho sympatika [6].

Obezita priamo ovplyvňuje renálnu hemodynamiku a štruktúru glomerulov. Aktivácia systému renín-angiotenzín- aldosterón (RAAS) a sympatického nervového systému pri obezite vedie k zvýšenej tubulárnej resorpcii sodíka a prostredníctvom tubulo-glomerulovej spätnej väzby prispieva ku zvýšenému prietoku plazmy a hyperfiltrácii v glomeruloch. Zväčšenie objemu glomerulov narúša funkciu podocytov, ktorých výbežky strácajú kontakt s bazálnou membránou. V mieste denudácie sa tvoria adhézie bazálnej membrány s parietálnymi bunkami Bowmanovho puzdra a rozvíja sa segmentová skleróza. Fokálna segmentová glomeruloskleróza (FSGS) je závažnou a často ireverzibilnou komplikáciou obezity, ktorá môže viesť až k terminálnemu zlyhaniu obličiek [7].

Napokon aj mechanická kompresia renálneho parenchýmu v dôsledku nahromadenia perirenálneho tuku môže znížiť prietok najmä v peritubulárnych cievach, a tak spôsobiť ischemické poškodenie tubulov s ich atrofiou a fibrózou [5,6].

Inzulínová rezistencia

IR a hyperinzulinémia spôsobuje spočiatku dilatáciu vas afferens a glomerulovú hyperfiltráciu s dôsledkami opísanými vyššie. Hyperinzulinémia tiež stimuluje syntézu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) s mikrovaskulárnou proliferáciou, ktorá sa podieľa na zvýšenom renálnom prietoku a hyperfiltrácii. Novotvorené cievy však majú narušenú štruktúru a neskôr sa vazodilatačný efekt inzulínu na renálne arterioly stráca v dôsledku endotelovej dysfunkcie pri zníženej expresii syntázy oxidu dusnatého (eNOS – endothelial Nitric Oxide Synthase) a zvýšenej koncentrácii endotelínu 1. Dysfunkcia endotelu zvyšuje permeabilitu glomerulových kapilár pre albumín a dlhodobo zvýšená koncentrácia albumínu v tubulárnej tekutine spôsobuje poškodenie tubulárnych buniek a fibrózu interstícia. Inzulín ovplyvňuje aj funkciu podocytov, v ktorých je expresia inzulínových receptorov vyššia ako v endotelových a mezangiových bunkách. Predpokladá sa, že inzulín má vplyv na kontraktilitu podocytov, ktorá tiež súvisí s permeabilitou pre albumín. Okrem toho hyperinzulinémia stimuluje syntézu inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF1 – Insulin-like Growth Factor 1), ktorý asociuje s renálnou fibrózou. S rozvojom hyperglykémie môžu k poškodeniu obličiek prispieť aj produkty pokročilej glykácie (AGEs – Advanced Glycation End-products), ktorých receptory sú na endotelových bunkách aj podocytoch a ich aktivácia spôsobuje hypertrofiu a apoptózu týchto buniek [6].

Hypertenzia

Hypertenzia je veľkým rizikovým faktorom pre vznik a progresiu CKD. Hypertenzná nefroangioskleróza spôsobuje štruktúrne zmeny interlobulárnych artérií a aferentných arteriol s následným rozvojom ischemickej globálnej glomerulosklerózy. Pri zániku určitého počtu glomerulov v dôsledku ischémie sa vyvíjajú adaptačné zmeny v remnantných nefrónoch, v ktorých dochádza k dilatácii vas afferens, intraglomerulovej hypertenzii, hyperfiltrácii a vzniku segmentovej glomerulosklerózy [8]. Ako súčasť MS je hypertenzia asociovaná najmä s obezitou. Adipocyty sú bohatým zdrojom peptidov RAAS a aldosterónsyntázy a redukcia hmotnosti u obéznych ľudí znižuje aktivitu RAAS v tukovom tkanive. Zvýšené koncentrácie leptínu a rezistínu a znížená produkcia adiponektínu stimulujú aktivitu sympatického nervového systému. Okrem toho nahromadenie viscerálneho a retroperitoneálneho tuku spôsobuje kompresiu renálneho parenchýmu, čo zvyšuje intrarenálny tlak a zhoršuje tlakovú nátriurézu [5,6].

Inzulínová rezistencia a hyperinzulinémia môže prispieť k hypertenzii zvýšenou resorpciou sodíka v bunkách proximálneho tubulu, ktoré u obéznych ľudí často hypertrofujú. S IR a hyperinzulinémiou je spojená aj zvýšená sérová koncentrácia silného vazokonstriktora endotelínu 1 [6].

Dysfunkcia mitochondrií a oxidačný stres

Mitochondrie majú kľúčový význam pre energetický metabolizmus bunky. Za fyziologického stavu extrahujú energiu z nutrientov v procese oxidačnej fosforylácie glukózy a ß-oxidácie mastných kyselín a ukladajú ju vo forme adenozíntrifosfátu (ATP). Intenzita týchto procesov je v rovnováhe s požiadavkami buniek na tvorbu energie a ich vzájomný pomer súvisí s nutričným stavom: v stave sýtosti, kedy je dostatočný prísun glukózy, prevláda glykolýza a oxidácia mastných kyselín je potlačená, kým pri hladovaní je hlavným zdrojom energie oxidácia mastných kyselín a glukóza sa šetrí pre mozog a ďalšie tkanivá závislé od glykolýzy (erytrocyty, dreň obličiek, kostná dreň a iné). Nadmerný dlhodobý príjem energetických substrátov pri MS, ako aj znížený energetický výdaj v dôsledku nedostatočnej fyzickej aktivity spôsobuje dysfunkciu mitochondrií so stratou schopnosti prepínať medzi jednotlivými zdrojmi energie (metabolická flexibilita mitochondrií), čo sa odráža aj vo zvýšenej tvorbe reaktívnych kyslíkových radikálov (oxidačný stres) [9]. Obličky sú orgánom s veľkými nárokmi na energiu a sú bohaté na mitochondrie, preto porucha funkcie mitochondrií postihuje takmer všetky typy renálnych buniek. Oxidačný stres poškodzuje proteíny, lipidy a DNA a vedie k apoptóze buniek. Systémový marker peroxidácie lipidov – oxidovaný LDL blokuje antioxidačný systém superoxid dismutázy (SOD-2) v mitochondriách, a tak ďalej zvyšuje tvorbu kyslíkových radikálov. Navyše oxidovaný LDL poškodzuje fosfolipid kardiolipín vo vnútornej membráne mitochondrií, ktorý má kľúčový význam pre zachovanie štruktúry a funkcie týchto organel [6,10].

Inhibítory SGLT2 (Sodium-GLucose co-Transporter-2) navodzujú zvýšenou exkréciou glukózy do moču stav kalorickej reštrikcie s posunom energetického metabolizmu od glykolýzy k oxidácii mastných kyselín a ketogenéze. Zvýšená tvorba ketolátok, ktoré inhibujú receptory mTORC1 v podocytoch, sa podieľa na renoprotektívnom účinku inhibítorov SGLT2, keďže aktivácia týchto receptorov je spojená s poškodením podocytov v experimentálnom modeli diabetickej nefropatie [9].

Dysfunkcia mitochondrií môže tiež spôsobiť alebo zhoršiť IR. Pokles obsahu mitochondriovej DNA v bunkách periférnej krvi predchádza vzniku DM2T. Naopak, zvýšenie inzulínovej senzitivity rosiglitazónom zlepšuje funkciu mitochondrií a zmierňuje poškodenie podocytov indukované aldosterónom u myší [6].

Záver

Vplyv MS na rozvoj CKD je multifaktoriálny a obličky sú citlivé na všetky jeho komponenty. Viaceré patogenetické mechanizmy, ktorými MS poškodzuje obličky, sú spoločné s DM2T, preto vzniká podobnosť s incipientnou diabetickou nefropatiou. Bližšie objasnenie týchto metabolických ciest umožňuje nájsť adekvátne preventívne postupy a nové terapeutické ciele v snahe znížiť riziko vzniku a progresie CKD.

doc. MUDr. Adrián Okša, CSc. 

adrian.oksa@szu.sk 

www.eszu.sk

Doručené do redakcie 30. 4. 2023

Prijaté po recenzii 9. 5. 2023