Výber liečby do dvojkombinácie pri nedostatočnej liečbe metformínom samotným: výsledky štúdie DiaSTATUS-2

Overview

Štúdia DIASTATUS-2 bola randomizovaná, multicentrická, neintervenčná, prierezová, retrospektívna štúdia u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T), cieľom ktorej bolo zistiť stav glykemickej kontroly v čase intenzifikácie predošlej liečby metformínom v monoterapii a najčastejší výber druhej skupiny antidiabetík do kombinácie v čase intenzifikácie, v bežnej klinickej praxi na diabetologických ambulanciách naprieč Slovenskom, s vyváženým zastúpením jednotlivých krajov. Paralelnou otázkou bolo zistiť, či sa tieto parametre líšia s ohľadom na prítomnosť kardio­vaskulárneho ochorenia, hodnotu HbA_1c a trvanie DM2T. Podobne ako v iných krajinách, štúdia poukázala na významnú klinickú inerciu pri intenzifikácii liečby metformínom. Priemerná hodnota HbA_1c v čase intenzifikácie predstavovala HbA_1c 8,06 ± 0,98 %, pričom už viac ako rok pred intenzifikáciou sa hodnoty HbA_1c pohybovali v priemere > 7,35 %. Pri výbere druhého farmaka boli najčastejšie využívané farmaká na báze sulfonylurey, nasledované DPP4i a inzulínom. U pacientov bez KVO (KVO^-), ktorých bolo takmer 69,1 % je tento výber adekvátny, obzvlášť keď jednoznačne preferovaným prípravkom na báze sulfonylurey bol Gliklazid MR, ktorý je rizikom hypoglykémie a prírastku na hmotnosti porovnateľný s DPP4i, a je tak pri liečbe sulfonyl­ureou preferenčnou voľbou aj v iných krajinách a vo viacerých terapeutických odporúčaniach. Na druhej strane, u pacientov s prítomným KVO (KVO⁺), ktorých bolo 30,9%, nebol v porovnaní s pacientmi s KVO^- zistený žiaden zásadný rozdiel vo výbere farmakoterapie, vrátane kardioprotektívnych SGLT2i a GLP1Ra, hoci sa ich preferencia odporúča. Kým použitie SGLT2i do dvojkombinácie s metformínom je ešte stále limitované znením indikačných obmedzení (IO), minimálne sa využívajú aj GLP1Ra hoci IO takúto voľbu umožňuje. Naopak, aj v skupine KVO⁺ sa stále veľmi často do dvojkombinácie používala sulfonylurea, ktorej kardio­vaskulárna bezpečnosť (s výnimkou Gliklazidu MR) je predmetom diskusií. V štúdii DIASTATUS-2 spomedzi prípravkov sulfonylurey aj tu dominoval Gliklazid MR, ktorý má EBM potvrdenú kardiovaskulárnu bezpečnosť a renálny benefit. Štúdia DIASTATUS-2 poukázala najmä na pretrvávajúcu klinickú inerciu, ktorá je podobne ako adherencia pacienta k liečbe významným faktorom ovplyvňujúcim medicínsku aj ekonomickú efektivitu výsledkov liečby, a to nielen u nás, ale aj vo svete. Touto problematikou je preto potrebné sa systematicky zaoberať.

Klíčová slova:

klinická inercia – výber liečby po metformíne

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je veľmi heterogénne ochorenie s účasťou viacerých patofyziologických mechanizmov v rôznom pomere zastúpenia, pričom s trvaním ochorenia a rozvojom jednotlivých komplikácií a komorbidít sa výrazne mení terén pacienta. V liečbe sú základnými požiadavkami edukácia pacienta, racionálna výživa, adekvátna a pravidelná fyzická aktivita, redukcia nadváhy/obezity, eliminácia stresu a adherencia pacienta k liečbe a odporúčaniam lekára [21]. Za preferovaný výber iniciálnej farmakologickej liečby sa aj podľa aktuálnych referenčných odporúčaní považuje metformín. Pri nedostatočnom účinku metformínu v monoterapii je možné do dvojkombinácie pridať v zásade zástupcu akejkoľvek inej skupiny perorálnych antiabetík (PAD) alebo GLP1Ra alebo inzulín [2,6,21], a to podľa špecifických charakteristík pacienta. Aktuálna filozofia liečby DM2T v referenčných terapeutických odporúčaniach ADA/EASD 2018 vychádza najmä z potreby aplikovať do praxe presvedčivé výsledky veľkých randomizovaných štúdií, ktoré dokázali kardiovaskulárny (KV) benefit inhibítorov SGLT2 kotransportu (SGLT2i) a receptorových agonistov GLP1 (GLP1Ra), ktoré boli publikované v posledných 3 rokoch [25,35]. Odporúčania tak prinášajú oproti predošlým z roku 2015 nový prístup, ktorý spočíva v individualizácii výberu liečby podľa individuálneho terénu pacienta, jeho preferencií a najmä podľa konkrétnych možností priaznivo ovplyvniť jeho prognózu [6,21]. S ohľadom na výsledky nedávnych veľkých randomizovaných štúdií zameraných na kardiovaskulárnu bezpečnosť (Randomized Clinical Trial/Cardiovascular Outcome Trial – RCT/CVOT) je preto pri výbere liečby jednou z kruciálnych otázok, či pacient prekonal, resp. trpí atero­sklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (KVO) vrátane periférnych artérií. Teda či prekonal KV-príhodu ako infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, alebo má prejavy srdcového zlyhávania, alebo má anamnézu, resp. prítomné prejavy chronického ochorenia obličiek (CKD), alebo vysoké riziko týchto ochorení [2,6]. Ak pacient spadá do takejto kategórie, odporúčaným postupom je pridanie, resp. preferencia liekov s potvrdeným kardiovaskulárnym, resp. renálnym benefitom, ktorý aktu­álne preukazujú inhibítory SGLT2 kotransportu (SGLT2i) a agonisty GLP1 receptorov (GLP1Ra) [2,6,21]. Ak pacient nemá KVO ani CKD, liečba zohľadňuje najmä terapeu­tický potenciál s ohľadom na aktuálnu glyk­emickú kontrolu, potenciálne patofyziologické benefity liečby, KV-bezpečnosť a vplyv na KV a renálne rizikové faktory, riziko a charakter nežiaducich účinkov, prírastok na hmotnosti, riziko hypoglykémie ako aj finančnú náročnosť liečby a ďalšie [6].

Súbory a metódy

Randomizovaná, multicentrická, retrospektívna, prierezová štúdia u pacientov s DM2T s nedostatočnou glykemickou kontrolou na monoterapii metformínom v maximálne tolerovanej dávke, minimálne však 1 000 mg/deň. Cieľom štúdie bolo zistiť stav glykemickej kontroly v dobe intenzifikácie liečby a ktoré skupiny antidiabetík sú najčastejšie používané pri intenzifikácii nedostatočnej liečby metformínom v bežnej klinickej praxi na diabetologických ambulanciách naprieč Slovenskom, s vyváženým zastúpením jednotlivých krajov. Paralelnou otázkou bolo zistiť, či sa tieto parametre líšia s ohľadom na prítomnosť KV-ochorenia, hodnotu HbA_1c a trvanie DM2T v čase intenzifikácie. V každej zo 66 diabetologických ambulancií (centier) rovnomerne rozmiestnených po celom Slovensku bolo randomizovane zaradených max. 20 takýchto pacientov. Randomizácia spočívala v zaradení všetkých pacientov, u ktorých bola zrealizovaná intenzifikácia v poradí za sebou tak, ako prichádzali do 1. 3. 2018, v časovom slede od posledného (najnovšieho) takéhoto pacienta smerom dozadu (nie však pred 1. 1. 2017). Zdrojovou dokumentáciou pre vyplnenie prípadového formulára (Case Report Form – CRF) bola dokumentácia pacienta, pričom CRF vypĺňal lekár príslušnej ambulancie. Výsledky boli následne prepísané agentúrou do tabuľkového procesoru Microsoft Excel ako príprava pre štatistické hodnotenie.

Zberali a vyhodnocovali sa nasledovné parametre: pohlavie, vek, dátum zaradenia, výška, hmotnosť, index telesnej hmotnosti, obvod pása, HbA_1c, hladina C-peptidu, hodnoty krvných lipidov, sérový kreatinín, hepatálne enzýmy, pomer albumínu a kreatinínu v moči (Urine Albumin-to-Creatinine Ratio – UACR), krvný tlak, výskyt mikrovaskulárnych komplikácií, výskyt kardiovaskulárnych ochorení (ischemická choroba srdca, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, fibrilácia predsiení a srdcové zlyhávanie), výskyt a druh onkologických ochorení, liečba pre kontrolu krvného tlaku, dyslipidémie a iniciálny výber antidiabetickej liečby. Uvádzané sú hodnoty sledovaných parametrov k dátumu intenzifikácie liečby metformínom.

Hodnoty sú uvedené ako priemer štandardnej odchýľky (Standard Deviation ± SD). K štatistickému porovnaniu boli použité Studentov t-test a χ² test (Microsoft Excel, MEDCALC).

Výsledky

Vyhodnotené údaje boli od 956 pacientov, ktorí spĺňali kritériá výberu. Výsledky sú uvedené v tab. 1 a 2 a na grafoch 1–4. V tab. 1 sú uvedené hodnoty sledovaných parametrov v celom súbore pacientov a v 2 podsúboroch podľa prítomnosti (KVO⁺), resp. neprítomnosti (KVO^-) kardiovaskulárneho ochorenia (KVO). V tab. 2 sú uvedené výsledky v podsúboroch podľa hodnoty HbA_1c (< 7 % a > 9 %) v čase intenzifikácie liečby a podľa trvania diabetu (< 3 roky a > 9 rokov) v čase intenzifikácie liečby.

Podsúbory rozdelené podľa prítomnosti/neprítomnosti KVO (KVO⁺/KVO^-)

Medzi podsúbormi rozdelenými podľa KVO⁺ (resp. KVO^-) boli zistené štatisticky významné rozdiely v nasledovných parametroch: vek, vek v čase zistenia diabetu, trvanie diabetu, kreatinín v sére, UACR, AST, GMT, ktoré boli vyššie v podsúbore pacientov s KVO⁺ a tiež v telesnej hmotnosti, výške, BMI, obvode pása, glomerulárnej filtrácie (GF) a LDL-cholesterolu (LDL-C), ktoré boli vyššie v podsúbore pacientov s KVO^-. Vo výskyte komplikácií a komorbidít sa pacienti s KVO⁺ okrem vyššieho výskytu KVO, hypertenzie a dyslipidémie líšili aj vyšším výskytom neproliferatívnej diabetickej retinopatie (NPDR) a neuropatie.

Podsúbory rozdelené podľa trvania DM2T

Medzi podsúbormi rozdelenými podľa trvania DM2T boli zistené štatisticky významné rozdiely v nasledovných parametroch: vek, trvanie diabetu a sérový kreatinín, ktoré boli vyššie u pacientov s trvaním > 9 rokov a tiež vo veku zistenia DM2T, telesnej hmotnosti, systolického krvného tlaku (TKS) HbA_1c, ktoré boli vyššie u pacientov s trvaním DM2T < 3 roky. Vo výskyte komplikácií a komorbidít boli zistené rozdiely vo výskyte NPDR, neuropatie, artériovej hypertenzie a ischemickej choroby srdca (ICHS), ktoré boli častejšie u pacientov s trvaním DM2T > 9 rokov. Líšili sa tiež vo frekvencii liečby statínom a antiagregačnej liečbe (častejšie u pacientov s trvaním > 9 rokov) a v liečbe fibrátmi, ktorá bola častejšia u pacientov s trvaním DM2T < 3 roky. Vo výbere antidiabetickej liečby bol rozdiel v častejšom využívaní inzulínu u pacientov s trvaním DM2T > 9 rokov.

Podsúbory rozdelené podľa HbA_1c

Medzi podsúbormi rozdelenými podľa HbA_1c boli zistené štatisticky významné rozdiely v nasledovných parametroch: vek, vek v čase zistenia diabetu, trvanie diabetu a pomere HDL/triacylglycerol (TAG), ktoré boli vyššie v súbore s HbA_1c < 7 %, a tiež v telesnej hmotnosti, BMI, obvode pása, systolickom krvnom tlaku, HbA_1c, HDL-C, triglyceridoch a ALT, ktoré boli vyššie v podsúbore pacientov s HbA_1c > 9 %. Vo výskyte komplikácií boli rozdiely vo výskyte dyslipid­émie, ktorá bola častejšia u pacientov s HbA > 9 % a cievnej mozgovej príhody (CMP), ktorá bola častejšia u pacientov s HbA_1c < 7 %. V antihypertenznej a hypolipidemickej liečbe a ani vo výbere antidiabetickej liečby neboli zistené signifikantné rozdiely.

Diskusia

Štúdia DiaSTATUS-2 bola randomizovaná, multicentrická, neintervenčná, prierezová, retrospektívna, štúdia, cieľom ktorej bolo zistiť stav glykemickej kontroly v čase intenzifikácie predošlej liečby metformínom v monoterapii a najčastejší výber skupiny antidiabetík v čase intenzifikácie. Prebiehala v bežnej klinickej praxi na diabetologických ambulanciách naprieč Slovenskom s vyváženým zastúpením jednotlivých krajov. Paralelnou otázkou bolo zistiť, či sa tieto parametre líšia s ohľadom na prítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia, hodnotu HbA_1c a trvanie DM2T v čase intenzifikácie.

Klinická inercia pri intenzifikácii liečby metformínom

Podľa viacerých prospektívnych štúdií u pacientov s DM1T aj DM2T, ktoré dokumentovali tzv. legacy efekt, rozhoduje o prognóze pacienta najmä úroveň glykemickej kontroly počas prvých desať rokov [7,32]. Ideálnym postupom u väčšiny pacientov s DM2T by preto mala byť čo najvčasnejšia diagnóza ochorenia a liečba s dosiahnutím čo najtesnejšej glykemickej kontroly počas tohto obdobia. V prospech uvedeného postupu hovorí aj skutočnosť, že vo včasných štádiách DM2T sa dá intenzívna kontrola dosiahnuť pomerne ľahko, dlhšie pretrváva a spája sa s redukciou rizika mikrovaskulárnych aj makrovaskulárnych komplikácií [8,10,11,28,33]. Podľa referenčných tera­peutických odporúčaní ADA/EASD sa liečba začína úpravou režimu a diéty a ako iniciálna farmakologická liečba sa naďalej preferuje liečba metformínom [6,21]. Následná intenzifikácia liečby metformínom sa obvykle odporúča pri HbA_1c > 6,5–7,0 %, pričom do úvahy prichádzajú prakticky všetky skupiny farmák, s preferenciou výberu s ohľadom na individuálny terén pacienta, prítomnosť komplikácií a komorbidít, SPC jednotlivých prípravkov a znenie príslušných indikačných obmedzení, ktoré platia v príslušnej krajine [27]. K intenzifikácii sa odporúča pristúpiť, ak predošlá liečba v trvaní do 3 (6) mesiacov neviedla k dosiahnutiu stanovených cieľov liečby [6,21].

DM2T je jedným z typických ochorení, pre ktoré je charakteristická nielen horšia adherencia a kompliancia pacienta, ale aj klinická inercia lekára, a to nielen pri iniciácii liečby inzulínom, ale aj pri začatí ochorenia a intenzifikácii skorších stupňov liečby vrátane liečby metformínom [3,18,19]. Táto skutočnosť sa nepochybne podieľa aj na fakte, že cieľové hodnoty HbA_1c sa dlhodobo dosahujú u < 50 % pacientov s DM2T [4,9,20]. Podľa rôznych autorov, priemerná hodnota HbA_1c v čase intenzifikácie liečby pridaním iného perorálneho antidiabetika (PAD) alebo inzulínu pri predošlej liečbe jedným PAD predstavovala 8,7 %, pri intenzifikácii z dvojkombinácie PAD 9,1 % a pri intenzifikácii z trojkombinácie PAD až 9,7 % s mediánom času do intenzifikácie 1,6–7,2 rokov [4,17,19]. Pri predošlej monoterapii metformínom súvisel kratší medián času do intenzifikácie liečby s vyššou hladinou HbA_1c [11,30]. V roku 2018 bola publikovaná retrospektívna štúdia na populácii pacientov s DM2T v Nemecku a Spojenom kráľovstve (UK) na vzorke 10 256 pacientov, u ktorých bola v rokoch 2011–2014 intenzifikovaná liečba metformínom pridaním druhého antidiabetika [18]. Priemerná hodnota HbA_1c v čase intenzifikácie predstavovala 8,68 ± 1,8 %, pričom v nemeckej populácii sa jednalo o priemernú hodnotu 7,91 % a v populácii UK 9,02 %. Priemerná doba od dia­gnózy DM2T k intenzifikácii liečby predstavovala 3,37, resp. 3,29 roka [18]. Podľa výsledkov štúdie DiaSTATUS-2 v populácii slovenských ambulantných pacientov s DM2T bola priemerná hodnota HbA_1c v čase intenzifikácie 8,06 ± 0,98 %, teda podobná ako v nemeckej populácii, ale nižšia než v populácii z UK. Priemerné trvanie od diagnózy DM2T k času intenzifikácie však bolo dlhšie a predstavovalo 6,5 ± 5,1 rokov, pričom už viac ako rok pred intenzifikáciou sa hodnoty HbA_1c pohybovali v priemere > 7,35 % (graf 1). To poukazuje na pomerne dlhé váhanie a teda významnú klinickú inerciu v praxi diabetologických ambulancií pri intenzifikácii liečby už v štádiu nedostatočnej glykemickej kontroly metformínom. Na oneskorenú intenzifikáciu liečby met­formínom, keď hodnoty HbA_1c, pri ktorých bola indikovaná intenzifikácia pretrvávali viac ako 12 mesiacov, však poukázali aj iné práce [8,30,31,33,34]. Táto skutočnosť je podobne ako nedostatočná adherencia pacienta k liečbe významným faktorom ovplyvňujúcim medicínsku aj ekonomickú efektivitu výsledkov liečby, a touto problematikou je preto potrebné sa systematicky zaobe­rať. Až > 50 % pacientov s DM2T celosvetovo totiž nedosahuje ciele glykemickej kontroly [5,9,20]. Viaznúca intenzifikácia, resp. up-titrácia liečby predlžuje expozíciu pacienta zlej metabolickej kontrole, čo vedie k zvýšeniu rizika rozvoja komplikácií a predčasného úmrtia [3,16, 31,33,34].

Výber druhého antidiabetika do kombinácie k metformínu a prítomnosť/neprítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia (KVO⁺/KVO^-)

Výber farmaka do druhej línie liečby, t. j. do kombinácie s metformínom sa odporúča voliť podľa charakteristík pacienta a viacerých faktorov, medzi ktoré patrí najmä prítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia (KVO⁺) alebo chronického renálneho ochorenia (CKD⁺), minimalizácia rizika hypoglykémie, prírastku na hmotnosti, optimalizácia adherencie a tiež ekonomický aspekt liečby [6]. Prítomnosť, teda KVO⁺ bola v štúdii DIASTATUS-2 hodnotená ako kompozit výskytu ICHS, IM, CMP, SZ a FiP. Aspoň jeden z týchto nálezov malo 30,9 % pacientov a 69,1 % pacientov bolo KVO^-. Pre porovnanie, v priemernej populácii slovenských pacientov s DM2T malo KVO⁺ 36,7 %, resp. 37 % pacientov [22,23]. Pacienti s KVO⁺ boli v porovnaní s pacientmi s KVO^- starší a mali vyšší vek v dobe dia­gnózy diabetu. V čase zberu údajov ochorenie u nich trvalo dlhšie, mali nižšiu telesnú hmotnosť, nižší BMI ako aj obvod pása. Významne vyššia bola hodnota UACR, sérového kreatinínu, AST, GMT a LDL-C. Pacienti s KVO⁺ mali tiež vyšší výskyt NPDR, neuro­patie, hypertenzie, dyslipid­émie a častejšie užívali statíny, ACEI, CaA, diuretiká, antiagreganciá a antikoagulanciá. Priemerná hodnota HbA_1c v čase intenzifikácie liečby ako aj priemerné predchádzajúce hodnoty HbA_1c zo štyroch období pred intenzifikáciou sa medzi KVO⁺ a KVO^- nelíšili. Pri výbere druhého farmaka boli najčastejšie využívané farmaká na báze sulfonylurey (SU), nasledované DPP4i a inzulínom. U pacientov s KVO^-, ktorých bolo takmer 69,1 %, je tento výber, kde preferovaným prípravkom na báze sulfonylurey bol Gliklazid MR, možno považovať za adekvátny. Gliklazid MR je efektívny, má potvrdený benefit na mikrovaskulárne komplikácie a rizikom hypoglykémie a prírastku na hmotnosti je porovnateľný s DPP4i, a je tak pri liečbe sulfonylureou preferovanou voľbou aj v iných krajinách a vo viacerých terapeutických odporúčaniach [21]. Na druhej strane, u pacientov s KVO⁺, ktorých bolo 30,9 %, nebol v porovnaní s KVO^- zistený žiaden zásadný rozdiel vo výbere farmakoterapie, vrátane kardioprotektívnych SGLT2i a GLP1Ra, hoci sa ich preferencia odporúča [2,6,21,25,35]. Kým použitie SGLT2i do dvojkombinácie s metformínom je na Slovensku ešte stále limitované znením indikačných obmedzení (IO), minimálne sa využívajú aj GLP1Ra, hoci IO takúto voľbu umožňuje [27]. Naopak, aj v skupine KVO⁺ sa stále veľmi často do dvojkombinácie používala sulfonylurea, ktorej kardiovaskulárna bezpečnosť (s výnimkou Gliklazidu MR) je predmetom diskusií [6]. V štúdii DIASTATUS-2 spomedzi prípravkov sulfonylurey však aj tu dominoval Gliklazid MR (graf. 2), ktorý má EBM (Evidence-Based Medicine) potvrdenú kardiovaskulárnu bezpečnosť a renálny benefit [1].

Pre porovnanie, v nemecko-anglickej štúdii Khnuti et al [18] z roku 2018, ktorá nerozlišovala medzi KVO⁺ a KVO^- bola rovnako najčastejšou voľbou kombinácia metformín + sulfonylurea (40,9 %) nasledovaná kombináciou metformín + DPP4i (30,7 %), pričom až 12,5 % pacientov prešlo z metformínu na monoterapiu SU a až 10,1 % na monoterapiu DPP4i. V našej štúdii liečbu metformínom ukončilo v priemere iba 5,5 % pacientov a hoci sulfonyl­urea mala vyšší podiel a DPP4i nižší podiel, v rámci sulfonylurey dominoval podielom 85,5 % Gliklazid MR. Keďže podľa výsledkov štúdie NEFRITI-II [22] sa výskyt aj mortalita u pacientov s DM2T a KVO⁺ na Slovensku javia vyššie, než uvádza literatúra, v zmysle EBM a najnovších názorov na liečbu považujeme za veľmi dôležitý predpoklad pre zlepšenie morbiditno-mortalitných výsledkov liečby našich pacientov najmä sprístupnenie SGLT2i do skorších línií liečby, a tiež častejšie využívanie GLP1Ra, a to aspoň u pacientov s KVO⁺.

Výber druhého antidiabetika do kombinácie k metformínu podľa hladiny HbA_1c

Podľa výsledkov štúdie DiaSTATUS-2 predstavoval podiel pacientov, u ktorých sa k intenzifikácii liečby pristúpilo už pri hodnotách HbA_1c < 7 % iba 9,73 % pacientov. Naopak, až u 14,9 % pacientov sa k intenzifikácii pristúpilo až pri hodnote HbA_1c > 9 %. Najčastejšie (27,6 % pacientov) sa k intenzifikácii pristupovalo pri hodnotách HbA_1c v rozmedzí 7,5–8 % (graf 3).

Pacienti, u ktorých sa liečba intenzifikovala až pri hodnotách > 9 % boli, v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa liečba intenzifikovala pri HbA_1c < 7 %, významne mladší, mladší boli aj v čase zistenia DM2T, ochorenie u nich trvalo kratšie, mali vyššiu telesnú hmotnosť a BMI. Mali tiež vyšší systolický krvný tlak, vyššiu hladinu ALT, vyšší HDL-C, vyššie triglyceridy, nižší index HDL/TAG a vyššie hodnoty HbA_1c v čase intenzifikácie aj vo všetkých predchádzajúcich odberoch. Mali tiež častejší výskyt artériovej hypertenzie a dyslipidémie. Títo pacienti sa tak napriek nižšiemu veku a kratšiemu trvaniu diabetu javili ako „viac chorí“ s vyšším KV-rizikom. Vo výskyte mikro­vaskulárnych komplikácií ani sledovaných kardiovaskulárnych (výskyt CMP bol dokonca nižší) a onkologických ochorení sa však významne nelíšili od pacientov, u ktorých sa intenzifikácia začala už pri hodnotách do 7 %. Rovnako, spektrum antidiabetickej liečby pridanej k metformínu sa s výnimkou inzulínu, ktorý bol u pacientov s HbA_1c > 9 % používaný častejšie, nelíšilo od výberu u pacientov, u ktorých sa intenzifikácia začínala už pri Hba_1c < 7 % (graf 4). Ak sa porovnávala skupina pacientov, u ktorých sa intenzifikácia začínala v rozsahu HbA_1c 7–7,5 % vs > 9 %, pretrvával rozdiel v hmotnosti, BMI, HDL-C, TAG a pomere HDL/TAG ako aj častejšom výskyte dyslipidémie. Pri porovnaní podskupín s HbA_1c 7,5–8,0 % a > 9 % bol signifikantný rozdiel vo vyšších hodnotách ALT, GMT, celkového cholesterolu, TAG a nižšieho podielu HDL/TAG a vyššieho výskytu dyslipidémie. Napokon, pri porovnaní podskupiny s HbA_1c 8,0–9,0 % a podskupiny s HbA_1c > 9 % bol signifikantný rozdiel vo vyšších hodnotách celkového a HDL-C, TAG a nižšieho podielu HDL/TAG a vyššieho výskytu dyslipidémie. Najčastejším rozdielom u pacientov, u ktorých sa intenzifikácia začínala pri vyšších hodnotách, bol teda častejší výskyt dyslipidémie, nižší podiel HDL/TAG a telesná hmotnosť, čo by mohlo poukazovať na vyššiu inzulínovú rezistenciu s kratším trvaním adekvátnej glykemickej kontroly na monoterapii metformínom a teda, že pacientom s týmito znakmi je potrebné venovať zvýšenú pozornosť, nakoľko je pri nich zrejme vyššia miera klinickej inercie.

Výber druhého antidiabetika do kombinácie k metformínu podľa trvania DM2T

Pacienti u ktorých došlo k intenzifikácii liečby do 3 rokov od začiatku ochorenia, sa oproti pacientom, u ktorých obdobie od diagnózy DM2T k intenzifikácii liečby metformínom do dvojkominácie trvalo > 9 rokov, odlišovali signifikantne nižším vekom, vyšším vekom v čase zistenia DM2T a kratším trvaním DM2T. Mali vyššiu hmotnosť, vyšší TKs, vyššie hodnoty HbA_1c. Z komplikácií mali nižší výskyt NPDR, neuropatie, artériovej hypertenzie, ICHS , mali nižší kreatinín v sére, čo zrejme súviselo s výrazne kratším trvaním DM2T, a boli tiež v menšom podiele liečení statínom, fibrátom, antiagregačnou aj anti­koagulačnou liečbou. Pacienti u ktorých sa k intenzifikácii pristúpilo skôr, boli teda obéznejší, mali horšiu glykemickú kontrolu ako aj horšiu kontrolu systolického krvného tlaku. Tieto faktory boli zrejme aj vedúcimi pri rozhodovaní o skoršej intenzifikácii. Vo výbere antidiabetickej liečby sa však okrem menej častého využívania inzulínu prakticky nelíšili od pacientov s dlhším trvaním DM2T v čase intenzifikácie liečby metformínom.

Súhrn

Štúdia DIASTATUS-2 bola randomizovaná, multicentrická, neintervenčná, prierezová, retrospektívna štúdia u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T), cieľom ktorej bolo zistiť stav glykemickej kontroly v čase intenzifikácie predošlej liečby metformínom v monoterapii a najčastejší výber druhej skupiny antidiabetík do kombinácie v čase intenzifikácie, v bežnej klinickej praxi na diabetologických ambulanciách naprieč Slovenskom, s vyváženým zastúpením jednotlivých krajov. Paralelnou otázkou bolo zistiť, či sa tieto parametre líšia s ohľadom na prítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia, hodnotu HbA_1c a trvanie DM2T. Podobne ako v iných krajinách, štúdia poukázala na významnú klinickú inerciu pri intenzifikácii liečby metformínom. Priemerná hodnota HbA_1c v čase intenzifikácie predstavovala HbA_1c 8,06 ± 0,98 %, pričom už viac ako rok pred intenzifikáciou sa hodnoty HbA_1c pohybovali v priemere > 7,35 %. Pri výbere druhého farmaka boli najčastejšie využívané farmaká na báze sulfonylurey, nasledované DPP4i a inzulínom. U pacientov s KVO^-, ktorých bolo takmer 69,1 % je tento výber adekvátny, obzvlášť keď jednoznačne preferovaným prípravkom na báze sulfonylurey bol Gliklazid MR, ktorý je rizikom hypoglyk­émie a prírastku na hmotnosti porovnateľný s DPP4i a je tak pri liečbe sulfonylureou preferenčnou voľbou aj v iných krajinách a vo viacerých terapeutických odporúčaniach. Na druhej strane, u pacientov s KVO⁺, ktorých bolo 30,9 %, nebol v porovnaní s KVO^- zistený žiaden zásadný rozdiel vo výbere farmakoterapie, vrátane kardioprotektívnych SGLT2i a GLP1Ra, hoci sa ich preferencia odporúča. Kým použitie SGLT2i do dvojkombinácie s metformínom je ešte stále limitované znením indikačných obmedzení (IO), minimálne sa využívajú aj GLP1Ra hoci IO takúto voľbu umožňuje. Naopak, aj v skupine KVO⁺ sa stále veľmi často do dvojkombinácie používala sulfonylurea, ktorej kardiovaskulárna bezpečnosť (s výnimkou Gliklazidu MR) je predmetom diskusií. V štúdii DIASTATUS-2 spomedzi prípravkov sulfonylurey aj tu dominoval Gliklazid MR, ktorý má EBM potvrdenú kardiovaskulárnu bezpečnosť a renálny benefit. Štúdia DIASTATUS-2 poukázala najmä na pretrvávajúcu klinickú inerciu, ktorá je podobne ako adherencia pacienta k liečbe významným faktorom ovplyvňujúcim medicínsku aj ekonomickú efektivitu výsledkov liečby a to nielen u nás, ale aj vo svete. Touto problematikou je preto potrebné sa systematicky zaoberať.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.

martinka@nedu.sk

www.nedu.sk

Doručené do redakcie 28. 3. 2019

Prijaté po recenzii 15. 4. 2019