Moderné trendy v antiagregačnej liečbe pacientov s diabetes mellitus

Overview

Diabetes mellitus 2 typu (DM2T) je nezávislým rizikovým faktorom koronárnej aterosklerózy a akútnych koronárnych syndrómov (AKS). Protidoštičková (antiagregačná) liečba tvorí v súčasnosti základ farmakologickej liečby AKS, ako aj základ farmakologickej prevencie budúcich ischemických príhod u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca, vrátane pacientov podstupujúcich elektívne perkutánne intervencie (PCI). Viaceré práce však po­ukázali na možné zlyhanie tejto liečby, ktoré je priamo asociované s DM2T. Uvedená skutočnosť viedla k zavedeniu nových, potentných antagonistov ADP-receptorov do klinickej praxe, ktoré rozšírili možnosti protidoštičkovej liečby u pacientov s DM2T a AKS (prasugrel, tikagrelor a kangrelor), či u pacientov s DM2T podstupujúcich elektívne PCI (kangrelor). Táto práca sumarizuje moderné trendy protidoštičkovej liečby u pacientov s DM2T.

Klíčová slova:

akútny koronárny syndróm – perkutánna koronárna intervencia – protidoštičková liečba

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je nezávislým klasickým rizikovým faktorom (nielen) koronárnej aterosklerózy a akútnych koronárnych syndrómov (AKS). Protidoštičková (antiagregačná) liečba tvorí v súčasnosti základ farma­kologickej liečby AKS, ako aj základ farmakologickej prevencie budúcich ischemických príhod u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca, vrátane pacientov podstupujúcich elektívne perkutánne intervencie (Percutaneous Coronary Intervention – PCI). DM2T je však spojený s rezistenciou na liečbu niektorými proti­doštičkovými liekmi, najmä s rezistenciou na klopidogrel [1,2]. Uvedená skutočnosť môže sťažovať klinické rozhodnutia o vhodnej protidoštičkovej liečbe u jedincov s DM2T. Táto práca poskytuje prehľad moderných trendov v protidoštičkovej liečbe u pacientov s DM2T.

Diabetes mellitus a fenomén rezistencie na protidoštičkovú liečbu

Angiolillo et al 2009 a 2005 [3,4] skúmali funkciu trombocytov u pacientov s DM a bez DM liečených klopidogrelom po podaní nasýcovacej dávky a pri užívaní chronickej liečby. Po podaní nasýcovacej dávky bola zistená signifikantne vyššia agregabilita trombocytov po stimulácií ADP (adenozindifosfátu/Adenosine DiphosPhate) v skupine pacientov s DM. Pri rozdelení pacientov na nonrespondérov, slabých respondérov a dobrých respondérov bol zistený signifikantne vyšší počet nonrespondérov v skupine pacientov s DM. Viac ako 50% reaktivita trombocytov pri liečbe klopidogrelom bola asociovaná s vyšším rizikom vzniku ischemických príhod po perkutánnej koronárnej intervencii (Percutaneous Coronary Interventions – PCI). Erlinge et al 2008 [2] skúmali prevalenciu a mechanizmus nedostatočnej odpovede na klopidogrel u pacientov s DM a nediabetických pacientov. Výsledky tejto štúdie ukázali signifikantne vyšší výskyt nedostatočnej odpovede doštičiek v skupine pacientov liečených klopidogrelom v porovnaní s prasugrelom. Pacienti s DM boli častejšie zastúpení v skupine s nedostatočnou odpoveďou trombocytov, pričom nedostatočná odpoveď pacientov s DM bola viazaná na podanie klopidogrelu. Pri porovnaní s nediabetickými pacientmi mali pacienti s DM signifikantne nižšie koncentrácie aktívneho metabolitu klopidogrelu meraného 2 hod po podaní nasýcovacej dávky (p < 0,01) a 29. deň užívania udržiavacej dávky (p < 0,01). Je zaujímavé, že v tejto štúdii trombocyty pacientov s DM a nedostatočnou antiagregačnou odpoveďou po podaní klopidogrelu reagovali dobre na ex vivo podanie aktívneho metabolitu klopidogrelu, čo naznačuje nízky podiel rezistencie na úrovni samotného P2Y12 ADP-receptora trombocytov u pacientov s DM a podporuje potenciálnu interakciu DM s farmakokinetickými procesmi metabolizmu klopidogrelu.

DM2T bol tiež v niektorých prácach asociovaný s poruchou odpovede na podanie kyseliny acetylsalicylovej (aspirínu), s tzv. aspirínovou rezistenciou. Eskandarian et al 2017 [5] v deskriptívne – analytickej štúdii u pacientov s DM2T preukázali, že až 18 % z vyšetrovaných pacientov neodpovedalo dostatočne na podanie aspirínu. Tasdemir et al 2014 zas v ďalšej prospektívnej štúdii u pacientov s DM2T užívajúcich aspirín v sekundárnej prevencii zistili, že až 41,9 % z týchto pacientov neodpovedalo dostatočne na liečbu aspirínom [6]. Presný mechanizmus a rizikové faktory tohto fenoménu nie sú doteraz uspokojivo objasnené. V prospektívnej štúdii Kapłon-Cieślickej et al 2013sledujúcej 171 pacientov s DM2T dlhodobo liečených aspirínom (v dávke 75 mg denne) autori identifikovali fajčenie, chronické srdcové zlyhávanie a subklinickú zápalovú reakciu ako faktory asociované s vysokou reaktivitou trombocytov na liečbe aspirínom [7]. Tiež nie je celkom jednoznačne objasnené, či je aspirínová rezistencia u pacientov s DM2T spojená s vyšším rizikom ischemických príhod, nakoľko prítomnosť aspirínovej rezistencie v súbore pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca po predchádzajúcom IM alebo s DM2T (celkovo bolo sledovaných 900 pacientov počas 3-ročného obdobia) nebola v štúdii Larsena et al 2017 [8] asociovaná s vyšším rizikom nežiaducich kardiovaskulárnych príhod. Poslednou nezodpovedanou otázkou ostáva ako efektívne ovplyvniť aspirínovú rezistenciu u pacientov s DM2T. Touto otázkou sa zaoberala randomizovaná, prospektívna štúdia Bethela et al 2016 [9], pričom autori tejto štúdie preukázali, že liečba aspirínom v dávke 100 mg 2-krát denne znížila výskyt vysokej reaktivity trombocytov meranej metódou VerifyNow® efektívnejšie ako liečba aspirínom v dávkach 100 mg alebo 200 mg v 1-krát denne. Na základe uvedeného sa zdá, že na zníženie rizika vzniku aspirínovej rezistencie u pacientov s DM2T je účinnejšia stratégia navýšenia dennej dávky skrátením dávkovacieho intervalu, než stratégie navýšenia dávkovania v jednorazovej dennej dávke. Stále však chýba väčšia klinická štúdia potvrdzujúca túto hypotézu.

DM2T a protidoštičková liečba v primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod

Problematiku podávania aspirínu v primárnej prevencii u pacientov s DM2T a vyšším rizikom kardiovaskulárnych príhod (avšak bez takejto príhody v anamnéze) overovala veľká randomizovaná, klinická štúdia ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes) [10].Do tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 15 480 jedincov s DM2T, ktorí boli randomizovaní na liečbu aspirínom (v dávke 100 mg denne) alebo k podaniu placeba. Primárnym cieľom štúdie bola prvá seriózna cievna príhoda (definovaná ako infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo tranzi­tórny ischemický atak alebo úmrtie v dôsledku cievneho ochorenia), primárnym bezpečnostným cieľom bol výskyt prvého závažného krvácania v období klinického sledovania. Počas priemerného času 7,4 roka klinického sledovania bol síce v tejto štúdii zaznamenaný signifikantne nižší výskyt ischemických príhod v skupine pacientov liečenej aspirínom (8,5 % verzus 6 %; p < 0,05), zároveň bol však v skupine pacientov liečenej aspirínom zaznamenaný aj signifikantne vyšší výskyt závažného krvácania (4,1 % verzus 3,2 %, p < 0,01). Absolútny benefit v zmysle prevencie budúcich cievnych príhod bol v tejto štúdii prevýšený zvýšeným rizikom krvácavých príhod. Výsledky tejto štúdie teda definitívne potvrdili skutočnosť, že liečba aspirínom v primárnej prevencii neprináša pacientom s DM2T celkový benefit. Toto korešponduje a podporuje ešte stále platné odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) z roku 2013 [11], na základe ktorých sa odporúča podávať protidoštičkovú liečbu pacientom s DM2T len v sekundárnej prevencii kardio­vaskulárnych príhod. U pacientov s DM2T a recentným akútnym koronárnym syndrómom (AKS) alebo po recentnej PCI je odporúčané podávanie duálnej protidoštičkovej liečby pozostávajúcej z aspirínu a antagonistu ADP-receptorov.

DM2T a protidoštičková liečba pri AKS a PCI

Rezistencia na liečbu klopidogrelom je asociovaná s rizikom nežiaducich ischemických príhod, vrátane trombó­­zy stentu po PCI [12]. Z uvedeného dôvodu je u jedincov s DM2T podstupujúcich PCI odporúčané preferovať nové antagonisty ADP-receptorov – prasugrel a tika­grelor [13], u ktorých je veľmi nízke riziko zlyhania liečby vplyvom DM2T.

Prasugrel

Prasugrel je treťogeneračný tienopyridínový antagonista ADP-receptorov, zavedený do klinickej praxe u pacientov s AKS a plánovanou PCI. Prasugrel v porovnaní s klopidogrelom vykazuje konzistentnejšiu inhibíciu ADP-signálnej dráhy a má nižšiu intraindividuálnu variabilitu účinnosti. Štúdia TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibitioN with prasugrel – Thrombolysis In Myocardial Infarction)[14] randomizovala 13 608 pacientov s AKS podstupujúcich PCI na liečbu klopidogrelom alebo prasugrelom v trvaní 6–15 mesiacov. 3 146 z týchto pacientov malo DM, 776 bolo pri prijatí liečených inzulinoterapiou. Primárny endpoint/cieľ bol v tejto štúdii signifikantne znížený liečbou prasugrelom tak v skupine pacientov bez DM (9,2 % verzus 10,6 %, p < 0,05), ako aj v skupine pacientov s DM (12,2 % verzus 17,0 %, p < 0,001). Benefit podania prasugrelu bol pozorovaný zhodne u pacientov liečených inzulínom (14,3 % verzus 22,2 %, p < 0,01), ako aj u pacientov s DM bez inzulinoterapie (11,5 % verzus 15,3 %, p < 0,01). Incidencia IM bola liečbou prasugrelom znížená o 18 % u jedincov bez DM (p < 0,01) a o 40 % u jedincov s DM (p < 0,001). Klinický benefit liečby prasugrelom bol väčší u pacientov s DM v porovnaní s nediabetickými pacientmi a dôležitým pozorovaním bola aj signifikantná redukcia trombózy stentu liečbou prasugrelom tak v celej sledovanej skupine (0,9 % verzus 2,0 %), ako aj u pacientov s DM (2,0 % verzus 3,5 %). V celej štúdii bol najväčší benefit liečby prasugrelom pozorovaný preferenčne v prípade pacientov s DM, u ktorých liečba prasugrelom významne znížila riziko vzniku ischemických príhod, vrátane rizika vzniku rekurentného infarktu myokardu a riziko vzniku trombózy stentu, a to bez zvýšenia rizika vzniku závažných krvácavých komplikácií.

Tikagrelor

Tikagrelor je perorálny priamy reverzibilný antagonista ADP-receptorov, ktorý dosahuje vysokú mieru inhibície agregácie trombocytov v porovnaní s klopidogrelom u pacientov s AKS [15]. Tikagrelor bol skúšaný v štúdii PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [16], ktorá porovnávala účinnosť tikagreloru a klopidogrelu v prevencii kardiovaskulárnych príhod u pacientov s AKS (celkovo bolo do tejto štúdie zahrnutých 18 624 pacientov). Výskyt primárneho endpointu/cieľa po 12 mesiacoch sledovania bol signifikantne nižší u pacientov liečených tikagrelorom (10,2 % verzus 12,3 %, p < 0,001). V podskupine pacientov liečených PCI bol liečbou tikagrelorom signifikantne znížený aj výskyt úmrtí kardiovaskulárnych príčin a trombózy stentu. Liečba tikagrelorom nebola asociovaná so zvýšenou frekvenciou závažného krvácania. V skupine pacientov s DM tikagrelor znížil výskyt primárneho endpointu, mortalitu z akýchkoľvek príčin a výskyt trombózy stentu. Podobný benefit liečby tikagrelorom bol pozorovaný tak u pacientov s DM liečených inzulínom, ako aj u pacientov bez inzulinoterapie.

Porovnanie tikagreloru a prasugrelu

Priame randomizované porovnanie tikagreloru a prasu­grelu [17] u diabetikov s koronárnou chorobou srdca dovtedy neliečených antagonistom ADP-receptorov v štúdii OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus) 4 preukázalo trend k silnejšej inhibícii ADP-signálnej dráhy u diabetikov liečených tikagrelorom (rozdiel však nebol štatisticky významný). Uvedená skutočnosť teda poukazuje na fakt, že tikagrelor dosahuje u diabetikov minimálne porovnateľnú účinnosť ako prasugrel. Tento fakt potvrdila aj recentná meta­analýza 22 štúdií zahrňujúcich celkovo 35 004 pacientov [18], ktorá preukázala signifikantnú redukciu primárneho endpointu pozostávajúceho z úmrtí z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu a ischemickej cievnej mozgovej príhody u diabetikov liečených tikagrelorom oproti diabetikom liečených klopidogrelom; a to bez zvýšenia rizika krvácavých komplikácií. Uvedená meta­analýza ďalej preukázala signifikantne lepšiu inhibíciu trombocytov tikagrelorom v porovnaní s klopidogrelom, a dokonca aj v porovnaní s prasugrelom. Vplyv liečby tika­grelorom a prasugrelom na výskyt primárneho end­pointu bol porovnateľný. Tikagrelor teda určite predstavuje ďalšiu účinnú alternatívu u diabetikov podstupujúcich PCI pre AKS, pričom liečba tikagrelorom sa zdá byť bezpečná a prinajmenšom rovnako účinná ako liečba prasugrelom.

Kangrelor

Kangrelor je priamy parenterálny reverzibilný antagonista ADP-receptorov, dosahujúci takmer okamžitú, silnú a konzistentnú inhibíciu ADP-signálnej dráhy. Kangrelor bol len nedávno schválený pre klinické použitie u pacientov podstupujúcich PCI (vrátane pacientov podstupujúcich PCI pre AKS), ktorí nie sú predliečení perorálnym anta­gonistom ADP-receptorov [13]. Účinnosť kangreloru v tejto skupine pacientov bola potvrdená randomizovanou klinickou štúdiou CHAMPION PHOENIX [19], ktorá randomizovala 11 145 pacientov podstupujúcich urgentnú alebo elektívnu PCI bez predchádzajúcej liečby antagonistom ADP-receptorov k podaniu kangreloru alebo k podaniu nasýcovacej dávky klopidogrelu. Štúdia preukázala signifikantne nižší výskyt ischemických príhod v skupine pacientov liečenej kangrelorom (4,7 % verzus 5,9 %; p < 0,01), vrátane nižšieho výskytu trombózy stentu (0,8 % verzus 1,4 %; p = 0,01), pričom nebol zaznamenaný signifikantný rozdiel vo výskyte nežiaducich krvácavých príhod. Sub­analýza výsledkov liečby kangrelorom v podskupine pacientov s DM2T nebola publikovaná. Tento cieľ si dala recentne publikovaná metaanalýza [20] štúdii s kangrelorom (do ktorých bolo zahrnutých celkovo 5 031 pacientov s DM2T), ktorá preukázala, že liečba kangrelorom bola z hľadiska výskytu nežiaducich ischemických príhod v skupine pacientov s DM2T porovnateľná s liečbou klopidogrelom, pričom v skupine pacientov s DM2T liečenej kangrelorom bol zaznamenaný vyšší výskyt nevýz­nam­ného krvácania. Autori tejto metaanalýzy upozornili na potrebu ďalšieho štúdia bezpečnostného profilu podania kangreloru u pacientov s DM2T. Tieto dáta však nateraz špeciálne neobmedzujú použitie kangreloru u pacientov s DM2T podstupujúcich PCI pre AKS, ktorí nie sú predliečení perorálnym antagonistom ADP-receptorov [13].

Protidoštičková liečba u pacientov s DM2T podstupujúcich elektívne PCI

Problematickou otázkou ostáva stratégia protidoštičkovej liečby u pacientov s DM2T podstupujúcich elektívne PCI. U týchto pacientov by mala byť stále po­užitá liečba klopidogrelom (napriek riziku zlyhania tejto liečby), nakoľko nové antagonisty ADP-receptorov sú v súčasnosti odporúčané len pre pacientov podstupujúcich PCI pre AKS [13]. Ako už bolo spomenuté, v súčasnosti sú už dostupné dáta z randomizovanej štúdie [17] a metaanalýzy [18] o pomerne dobrej účinnosti tikagreloru u pacientov s DM2T, tieto však zatiaľ neviedli k zmene súčasne platných odporúčaní. V prípade dokázanej nedostatočnej účinnosti liečby klopidogrelom u pacienta s DM2T podstupujúceho PCI by však liečba novým anta­gonistom ADP-receptorov (v off label indikácii) bola zrejme na základe doteraz dostupných údajov obhájiteľná [21]. Alternatívou ostáva liečba kangrelorom, táto je však vyhradená jedincom, ktorí ešte nie sú liečení iným antagonistom ADP-receptorov, a ako už bolo spomenuté, existujú určité obavy o bezpečnosti tejto liečby z hľadiska rizika krvácavých komplikácií [20]. Optimalizácia protidoštičkovej liečby u pacientov s DM2T podstupujúcich elektívne PCI teda nateraz ostáva otvorená pre ďalší výskum.

Záver

Diabetes mellitus 2. typu je asociovaný s rezistenciou na klopidogrel a aspirín, pričom účinnosť nových antagonistov ADP-receptorov sa zdá byť u pacientov s DM2T dostatočná. Protidoštičková liečba podávaná v primárnej prevencii neprináša pacientom s DM2T očakávaný benefit, preto je táto v súčasnosti odporúčaná len v sekundárnej prevencii. Nové antagonisty ADP-receptorov – prasugrel a tikagrelor – rozšírili možnosti protidoštičkovej liečby pacientov s DM2T podstupujúcich PCI pre AKS, pričom tieto preparáty by mali byť v uvedenej indikácii u jedincov s DM2T preferované. Problematickou otázkou ostáva stratégia protidoštičkovej liečby u pacientov s DM2T podstupujúcich elektívne PCI; optimalizácia tejto liečby nateraz ostáva otvorená pre ďalší výskum.

Práca bola podporená grantom APVV 16–0020.

Autori článku nemajú konflikt záujmu.

doc. MUDr. Matej Samoš, PhD.

matej.samos@gmail.com

www.unm.sk

Doručené do redakcie 16. 4. 2019

Prijaté po recenzii 30. 4. 2019