Srdcové zlyhávanie a diabetes

Diabetes mellitus a srdcové zlyhávanie patria dnes podľa výskytu k tzv. epidemickým ochoreniam. Diabetes súčasne poháňa epidémiu srdcového zlyhávania. Čím ťažšia je klinická forma srdcového zlyhávania, tým vyššia je aj prítomnosť diabetu. Nezávisí na tom, či ide o systolické alebo diastolické srdcové zlyhávanie. V patofyziológii srdcového zlyhávania u diabetikov sa uplatňuje myokardiálna ischémia, metabolické zmeny a diabetická kardiomyopatia. Zdá sa, že aj aktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému je dôležitá, najmä alternatívna dráha s enzýmom ACE2. Autor diskutuje i klinické prejavy a manažment ochorenia. Všíma si úlohu prísnej či voľnej kontroly sérovej glykémie a farmakologickú liečbu diabetu, vrátane pohľadu na jej kardiovaskulárnu bezpečnosť. Téma je dôležitá pre prax a našepkáva, ako k srdcovému zlyhávaniu pristupovať u diabetikov. Prevencia je lepšia ako liečba.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus – srdcové zlyhávanie – diabetická kardiomyopatia – antidiabetiká

Úvod a epidemiológia

Obe ochorenia v nadpise článku stúpajú kontinuálne vo výskyte a súčasne sú aj vzájomne prepojené v patogenéze. A práve tomuto ich vzájomnému prepojeniu sa venuje tento článok.

Začiatkom 70-tych rokov bolo u nás asi 3,5 % diabetikov a nedávno v prieskume diabetologickej spoločnosti z roku 2006 to bolo už 7 % [1]. Teda za obdobie života jednej generácie je to nárast o 100 %. Výskyt prediabetu v tomto prieskume (t.j. osoba s pozitívnym orálnym glukózo-tolerančným testom – oGTT) bol 12,5 %, a teda spolu potom máme u nás takmer 20 % (pre)diabetikov.

Framinghamská štúdia ako prvá kvantifikovala zvýšené riziko pre vznik srdcového zlyhávania (SZ) u diabetikov. Bolo dvakrát zvýšené u mužov, ale až päťkrát vyššie u žien diabetičiek oproti nediabetičkám [2]. Tento vzostup rizika vzniku SZ nezávisel od súčasnej prítomnosti ischemickej choroby srdca (ICHS) a ani hypertenzie [3–5] a platil pre oba typy diabetu, t.j. pre typ 1 i typ 2. V nedávnej publikácii [4] z Framinghamskej štúdie sa konštatuje, že diabetes samotný je zodpovedný za 6 % prípadov SZ u mužov, ale až za 12 % prípadov SZ u žien.

V klinických štúdiách u pacientov s chronickým SZ bol výskyt diabetikov vysoký, cca 10–40 % [6–8], a to podľa intenzity SZ (viac prípadov u pacientov s ťažšou formou SZ). Výskyt bol podľa spomínaných štúdií podobný u systolického aj u diastolického SZ. V prípade klinických štúdií u pacientov s akútnym SZ bol výskyt diabetikov o niečo vyšší (35–45 %), ale tu išlo obvykle o ťažšie formy SZ a obvykle o akútne dekompenzácie chronického srdcového zlyhávania. Riziko vzniku SZ, ale aj riziko hospitalizácie pre SZ, pozitívne korelujú s hladinou glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) v sére [9,10]. Diabetes prispieva nezávisle k riziku vývoja SZ aj komplikovaním akútneho infarktu myokardu práve kardiálnou dekompenzáciou, a to nezávisle od veľkosti infarktového ložiska [11,12]. Diabetes prispieva aj k progresii a k mortalite rozvinutého SZ [12–15]. Diabetičky so SZ majú horšiu prognózu ako diabetici muži [16–18]. Rozsah vzostupu glykémie má u pacientov so SZ podiel i na vzniku ďalších KV-príhod [19].

Prečo u diabetu vzniká srdcové zlyhávanie?

Zvýšené riziko vzniku a progresie SZ u diabetikov je multifaktoriálne.

Najprv treba spomenúť súvis ischemickej choroby srdca (ICHS) s diabetom. Tradičné rizikové faktory pre vznik ICHS, ako je hypertenzia, dyslipidémia, obezita a podobne, sa významne zhromažďujú alebo kumulujú u pacientov s porušenou glukózovou toleranciou či s diabetom. Každý tento faktor ovplyvňuje alebo podporuje proces aterogenézy, ale významné pôsobenie tu má aj samotný (pre)diabetes [20,21].

Patofyziologickými mechanizmami vaskulárneho poškodenia pri dlhodobej hyperglykémii je endotelová dysfunkcia, vaskulárne poškodenie spôsobené tzv. AGEs (Advanced Glycation End-products), poškodenie vyvolané cirkulujúcimi voľnými mastnými kyselinami (VMK) a poškodenie spôsobené nadmernou systémovou inflamáciou. K nim treba priradiť ešte ďalšie poškodenia, a to z hypoglykémie (ktorá je častou komplikáciou sprievodnej diabetickej liečby, hlavne pri podávaní inzulínu), z porušenej autonómnej nervovej dysregulácie v dôsledku diabetickej autonómnej neuropatie, a je to nakoniec aj samotné pôsobenie (hyper)inzulinémie [22].

Ďalším faktorom sú metabolické zmeny pri diabete. Charakteristická je tzv. diabetická dyslipidémia, pri ktorej nachádzame nízku sérovú hladinu HDL-C, normálnu či len ľahko zvýšenú sérovú hladinu LDL-C, vysoké sérové triacylglyceroly, vysokú sérovú hladinu nízko-denzných LDL-C častíc, ale aj ďalšie kvalitatívne zmeny sérových lipidov. Všetky spomínané zmeny významne podporujú u diabetikov aterogenézu [23].

U diabetikov jestvuje protrombotický stav v cirkulácii. Zúčastňujú sa na ňom mnohé abnormality koagulácie a fibrinolýzy. Patrí sem zvýšená sérová hladina antitrombínu III a proteinu C, ďalej sú to súčasne prítomné abnormality funkcie trombocytov, t.j. ich aktivácie, ich agregácie, ich morfológie a funkcie. Spoločne tieto zmeny podporujú jednak progresiu aterogenézy, ale prispievajú i k vzniku KV-príhod, a to podporou ďalšej fázy „aterogenézy“, ktorou je trombogenéza [24]. Diabetes charakterizuje vo vaskulárnom systéme aj zvýšená systémová zápalová aktivita, ktorá zhoršuje aterogenézu.

U diabetikov býva dozretý aterosklerotický plak viac naplnený lipidmi, obsahuje tiež viac zápalových buniek, má vyšší obsah tkanivového faktora a má tiež vyššiu expresiu receptorov pre AGEs (t.j. receptor pre AGE, R-AGE). Takéto plaky sú potom zraniteľnejšie, t.j. nestabilnejšie, postihujú koronárne ale i karotické a cerebrovaskulárne, či periférne vaskulárne riečiská, a ľahšie podľahnú erózii či ruptúre so vznikom akútnej KV-príhody [25].

Nakoniec je to myokardiálna dysfunkcia (t.j. diabetická kardiomyopatia). Najčastejším dôsledkom diabetu v oblasti myokardiálnej funkcie je diastolická dysfunkcia. Diabetes prispieva nezávisle k vývoju SZ aj pri akútnom infarkte myokardu, bez ohľadu na veľkosť infarktového ložiska [11,15]. Diabetes je silnejším rizikovým faktorom pre vývoj SZ u žien a ženy so SZ a DM súčasne majú horší klinický priebeh ochorenia, než je tomu u mužov diabetikov [16,17,18].

Diabetes mellitus je zložité ochorenie, ale zdá sa, že pri vzniku diabetickej kardiomyopatie majú rozhodujúcu úlohu tri činitele, a to hyperglykémia, zvýšené sérové mastné kyseliny a hyperinzulinémia [26,27,28]. Zdá sa však, že diabetes vedie k myokardiálnej dysfunkcii a k srdcovému zlyhávaniu v spolupráci s komorbiditami, akými sú hlavne ischemická choroba srdca, hypertenzia a obezita a možno aj ďalšie. A ťažko je oddeliť jednotlivé účinky diabetickej kardiomyopatie od vplyvov spomínaných komorbidít pri vzniku SZ.

Ešte treba pripomenúť aj pôsobenie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Aktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) je účastná pri vzniku i progresii vývoja srdcového zlyhávania, nakoľko angiotenzín II vyvoláva vazokonstrikciu (zvyšuje afterload), retenciu vody a soli, stimuluje hypertrofiu kardiomyocytov, produkciu extracelulárnej matrix v srdcových fibroblastoch spolu s podporou produkcie ďalších rastových hormónov, a tak vzniká/progreduje remodelácia srdca [29,30]. Veľké klinické štúdie s podávaním ACE-inhibítorov/sartanov [31,32] potvrdili účasť RAAS v patogenéze SZ. Nedávno bola identifikovaná ako dôležitá v oblasti KV-ochorení ďalšia RAAS alternatívna dráha, kde hrá úlohu tzv. enzým ACE2  [28].

Ktoré faktory vyvolávajú symptómy srdcového zlyhávania u diabetikov?

Rizikových faktorov vyvolávajúcich SZ je niekoľko, tu uvádzame tri najdôležitejšie.

Na prvom mieste je to samotná diabetická kardiomyopatia. Ak je nález koronárnej angiografie negatívny, tak obvykle uvažujeme o prítomnosti diabetickej kardiomyopatie. Ak sú prejavy SZ a echokardiograficky je prítomná normálna či zachovalá ejekčná frakcia ľavej komory, teda ide o tzv. diastolické SZ, tak obvykle u pacienta preukážeme súčasne aj prítomnosť hypertenzie a/alebo ICHS. Vysoká incidencia vzniku SZ po prekonaní infarktu myokardu u diabetikov súvisí asi s prítomnou diabetickou kardiomyopatiou, ale často tu preukážeme i prítomnosť pôsobenia ďalších rizikových faktorov.

Ďalším rizikovým faktorom je diabetická kardiomyopatia spojená s diastolickou dysfunkciou. Asi 30–40 % diabetikov 2. typu bez prítomnej hypertenzie, bez ICHS alebo iného KV-ochorenia má prítomnú diastolickú dysfunkciu podľa neinvazívneho vyšetrovania [33,34,35]. Tieto abnormality korelujú s HbA_1c hladinami v sére, s parametrami inzulínovej rezistencie, s prítomnosťou mikrovaskulárnych komplikácií diabetikov a tiež so sérovými hladinami AGEs [36]. Teda asymptomatická diastolická dysfunkcia je zrejme najčastejšou a najskoršou manifestáciou diabetickej kardiomyopatie.

Nakoniec je to asociácia diabetu so zväčšenou myo­kardiálnou masou ľavej komory. V štúdii MESA (the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) u osôb bez klinicky zjavného KV-ochorenia sa pomocou magnetickej rezonancie preukázalo, že afroameričania a hispánci s diabetom majú väčšiu masu ľavej komory než belosi a áziati [37], ale u všetkých rás je väčšia masa ľavej komory u diabetikov, než je tomu u nediabetikov.

Prístup k liečbe srdcového zlyhávania u diabetikov

K liečbe diabetikov so SZ pristupujeme dnes rovnako ako k liečbe nediabetikov. U chronického srdcového zlyhávania (ChSZ) systolického typu postupujeme podľa Odporúčaní ESC pre diagnostiku a liečbu srdcového zlyhávania 2012 [38], t.j. aplikujeme diuretiká pri prevodnení (obvykle furosemid), antiremodelačnú liečbu (ACE inhibítory, beta-blokátory, aldosterónové blokátory) a v prípade prítomnosti predsieňovej fibrilácie s vyššou frekvenciou aj digoxín. Liečime adekvátne komorbidity a iné ochorenia.

Tieto odporúčania na základe klinickej štúdie SHIFT [39] odporúčajú u pacientov s ChSZ systolického typu, ale so zachovalým sínusovým rytmom, liečbu ivabradínom, ak je srdcová frekvencia u pacienta ≥ 75/min. To môže byť u diabetikov častejšie než u nediabetikov (v dôsledku vyššej aktivácie sympatiku u diabetikov).

V prípade ChSZ so zachovalou EF (t.j. u tzv. diastolického SZ) je dnes liečba stále nejasná. Rieši sa kontrola rizikových faktorov, liečia sa komorbidity (hypertenzia, predsieňová fibrilácia, dyslipidémia, anémia, obštrukčná choroba pľúc a pod.) a podávajú sa diuretiká pri prevodnení, antineurohormonálna liečba (ACE-inhibítory, betablokátory, aldosterónové blokátory) a digoxín pri fibrilácii predsiení.

Blokátory aldosterónu sú pravdepodobne tiež rovnako účinné u diabetikov i u nediabetikov. V štúdii RALES (spironolakton, ChSZ, NYHA III/IV, systolické zlyhávanie) nespomínajú osobitne efekt liečby u diabetikov [40]. V štúdii EPHESUS (eplerenon, systolická dysfunkcia ľavej komory, SZ pri akútnom infarkte myokardu) bol efekt prítomný rovnako u diabetikov i u nediabetikov [41].

Prístup k liečbe diabetu u srdcového zlyhávania

V prístupe k liečbe diabetu u srdcového zlyhávania musíme riešiť dva problémy. Prvým je problém tzv. prísnej kontroly glykémie. Vždy začíname diétou, úpravou telesnej váhy a pravidelným telesným cvičením. Monitorujeme hladiny glykémie a HbA_1c, a snažíme sa tieto hladiny upraviť (normalizovať). Problém prísnej či tzv voľnej kontroly glykémie sa rieši vo vedeckej i klinickej literatúre už dlhú dobu, no a venovali sa mu viaceré klinické štúdie: UKPDS – the UK Prospective Diabetes Study [42], ADVANCE – the Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN – MR Controlled Evaluation [43] a ACCORD – the Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes [44]. Štúdie preukázali v ramene prísnej kontroly glykémie zlepšenie stavu mikrovaskulárnych komplikácií, ale na druhej strane neovplyvnilo to makrovaskulárne komplikácie (infarkt myokardu, cievne mozgové príhody) diabetu. Dokonca v ramene prísnej kontroly glykémie bola významne vyššia mortalita. Nedošlo tiež k redukcii incidencie SZ. Na druhej strane nemáme prospektívne údaje z klinických štúdií o vplyve prísnej kontroly glykémie u pacientov s prítomným a rozvinutým SZ.

Druhým problémom je farmakologická liečba diabetu. Vplyv liečby inzulínom na priebeh SZ a na ventrikulárnu remodeláciu je kontroverzný, nakoľko protizápalový vplyv inzulínu a jeho priaznivý vplyv na energetický metabolizmus myocytu by mohli byť u SZ užitočné, ale naopak hyperinzulinémia súčasne prispieva k hypertrofii komôr. Isté sledovania a údaje poisťovní, napr. Kaiser Permanente [45], preukázali, že diabetici na inzulíne vyvíjajú častejšie SZ ako diabetici bez tejto liečby, alebo u osôb s pokročilým SZ bol inzulín asociovaný s nárastom mortality [46]. Je však tiež možné, že diabetici, ktorí užívajú inzulín, sú ťažšie chorí než diabetici bez inzulínu. V oblasti perorálnych liekov máme dnes veľa možností:

• sulfonylureové látky podporujú sekréciu inzulínu z pankreasu
• meglitinídy (efekt ako predošlé látky)
• bigvanidy (metformín) redukujú produkciu hepatálnej glukózy, zlepšujú inzulínovú senzitivitu
• alfa-glukozidázové látky (napr. akarbóza) redukujú absorbciu cukrov v tráviacom trakte
• tiazolidíndióny zvyšujú inzulínovú senzitivitu prostredníctvom aktivácie PPARγ
• inkretíny podporujú produkciu inzulínu podporovanú glukózou, majú aj isté protektívne KV-vlastnosti a znižujú produkciu glukagónu, všetko aktiváciou GLP1-receptora
• inhibítory DPP4 (dipeptidil-peptidázy) inhibujú degradáciu GLP1, a tým potencujú vplyv inkretínov

Metformín v prospektívnych štúdiách redukoval KV‑riziko a zlepšoval prežívanie pacientov so SZ [47]. Je to asi jeden z najlepších antidiabetických liekov v oblasti liečby diabetu a jeho KV-prejavov. Tiazolidíndióny v prospektívnych štúdiách zhoršovali výskyt vážnych KV-príhod u diabetikov (infarkt myokardu, SZ) [48,49]. Spôsobujú aj nárast hmotnosti a vznik periférnych edémov. Odporúčania pre liečbu SZ ich pokladajú u pacientov so SZ za kontraindikované. V tejto oblasti očakávame veľa od inkretínov, v tejto oblasti prebiehajú mnohé klinické štúdie, na ich výsledky treba však ešte počkať.

Závery pre klinickú prax

Výskyt SZ a diabetu (2. typu) stále stúpa a bude stúpať. Je preto potrebné sa obom ochoreniam venovať. Diabetes pokladáme nielen za rizikový faktor vzniku SZ, ale diabetes je účastný významne aj v patogenéze vzniku a progresie SZ. U oboch ochorení je lepšia prevencia ako ich liečba.

U pacientov s prekonaným infarktom tiež treba pátrať po prítomnosti diabetu a riešiť takého pacienta i z pohľadu prevencie či včasnej liečby SZ. Antiremodelačná liečba je tu na mieste aj pred vznikom SZ (ACE-inhibítory, betablokátory, event. i aldosterónové blokátory).

Dôležitý je i výber farmakologickej liečby diabetu. Výhodným liekom je metformín, neindikované či kontraindikované sú tiazolidíndióny, možno (ak treba) použiť sulfonylureové látky, inzulín a nádejné sa t.č. ukazujú inkretíny.

Problém diabetu a SZ je však veľký a treba do neho zapojiť celú spoločnosť.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC

jan.murin@sm.unb.sk

I. interná klinika LF UK a Nemocnica Staré Mesto, UNB, Bratislava

www.fmed.uniba.sk

www.unb.sk

doc. MUDr. Jozef Bulas, CSc.

Doručené do redakcie 20. novembra 2012

Prijaté do tlače po recenzii 11. marca 2013