Opakujúce sa neissériové infekcie ako prejav vrodenej poruchy imunity

ÚVOD

Komplementový systém predstavuje jeden zo základných obranných mechanizmov v ramene nešpecifickej vrodenej imunity, pričom je tvorený približne 50 solubilnými ako aj membránovo-viazanými proteínmi, ktoré sú zoradené do troch dráh s kaskádovitým mechanizmom aktivácie. Komplementový systém je zároveň vybavený aj rôznymi regulačnými mechanizmami, ktoré kontrolujú jeho nadmernú aktiváciu. K aktivácii systému komplementu môže dôjsť prostredníctvom troch nezávislých dráh – klasickej, alternatívnej a lektínovej – s následným vytvorením membrány atakujúceho komplexu (MAC, membrane attack complex) spôsobujúceho finálnu lýzu patogénu (obr. 1). Komplementové imunodeficiencie, ktoré radíme medzi poruchy vrodenej imunity, boli opísané pre takmer všetky známe zložky a regulačné proteíny systému komplementu. Nedostatok niektorej zo zložiek komplementu, predovšetkým jeho terminálnej časti, je vo všeobecnosti spojený so zvýšeným rizikom infekcií spôsobených prevažne opuzdrenými baktériami (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneu­ moniae a Haemophilus influenzae) [35]. Medzi ďalšie typické prejavy vrodených porúch komplementového systému patria autoimunitné prejavy, najmä v podobe lupus-like obrazu (poruchy vo včasných zložkách klasickej komplementovej kaskády C1, C2, C4), nefropatia (chýbanie C3 zložky) ako aj recidivujúce angioedémy – ochorenie hereditárny angioedém spojený s deficitom C1 inhibítora [10, 37]. Osobitnú skupinu tvoria pacienti s atypickým hemolyticko-uremickým syndrómom, ktorý vzniká na základe mutácie v jednom alebo viacerých génoch pre rôzne zložky alebo faktory komplementu (faktor H, faktor B, faktor I, a iné) [14]. V liečbe týchto pacientov (atypický hemolyticko-uremický syndróm, ale aj paroxyzmálna nočná hemoglobínúria, refraktérna generalizovaná myasténia gravis a neuromyelitis optica a jej spektrum ochorení) sa využíva blokáda vybraných zložiek nadmerne aktivovanej komplementovej kaskády – predovšetkým C5 zložka – prípravok ekulizumab a ravulizumab. Inou možnosťou je blokáda zložky C3 (pegcetakoplan) pri liečbe paroxyzmálnej nočnej hemoglobínúrie. Táto liečba vedie v navodeniu získanej komplementopatie so signifikantným nárastom rizika pre infekcie vyvolané opuzdrenými baktériami, predovšetkým Neisseria meningitidis. Preto je nevyhnutným predpokladom začatia tejto liečby absolvovanie očkovania proti týmto patogénom, prípadne kombinácia s antibiotickou profylaxiou [1, 3].

Neisseria meningitidis – základné charakteristiky

Neisseria meningitidis predstavuje kozmopolitne rozšírený humánny patogén, ktorý bol prvýkrát objavený v roku 1887 Weichselbaumom analýzou cerebrospinálneho moku pacienta s bakteriálnou meningitídou. Ide o aeróbny, alebo fakultatívne anaeróbny Gramnegatívny diplokok, ktorý často kolonizuje nazo/orofarynx, pričom prirodzenými rezervoármi sú ľudia. Až 10 % bežnej populácie sú bezpríznakoví nosiči [7]. Asymptomatická kolonizácia hltana môže predstavovať počiatočný stupeň infekcie. Patogén sa cez sliznicu nosohltana pozdĺž perineurálneho obalu čuchového nervu a kribriformnú platničku etmoidu dostane hematogénnou disemináciou do mozgových blán, kde spôsobí ich zápal. U niektorých detí je prevládajúcim znakom kardiovaskulárny kolaps vedúci k septickému šoku [12]. Meningokoky delíme na invazívne kmene, u ktorých je polysacharidové puzdro vždy prítomné (vytvárajú mukózne kolónie) a nosičské kmene, u ktorých až u tretiny môže puzdro chýbať, alebo sa exprimuje slabo – neaglutinovateľné. Meningokoky sú nutrične náročné a vyžadujú médiá s krvou, zvýšenú tenziu oxidu uhličitého (5 %), vlhké prostredie a teplotu 37 °C. Podľa antigénu puzdrového polysacharidu rozlišujeme 13 sérologickych skupín (A, B, C, D, W, X, Y, Z, E, I, H, K, L). Najčastejšie séroskupiny, ktoré spôsobujú invazívne ochorenia – A, B, C, Y, W (v Afrike ešte X). Antigény meningokokov týchto základných 5 séroskupín sú obsiahnuté v dostupných vakcínach. Populácia kmeňov N. meningitidis spôsobujúca invazívne smrteľné ochorenia je antigénne a geneticky odlišná od nosičských kmeňov [28, 34].

Obr. 1. Schematické znázornenie troch dráh aktivácie komplementu, ich zložiek ako aj základných biologických funkcií komplementového systému
Figure 1. Schematic representation of the three pathways of complement activation, their components as well as the basic biological functions of the complement system

Legenda: MAC – membrány­atakujúci komplex; MBL – lektín viažuci manózu; MASP – MBL­asociované serínové proteázy.
Legend: MAC – membrane­attack complex; MBL, mannose­binding lectin; MASP – MBL­associated serine proteases.

EPIDEMIOLÓGIA INVAZÍVNYCH MENINGOKOKOVÝCH OCHORENÍ

Odhaduje sa, že N. meningitidis je celosvetovo zodpovedná za 1,2 milióna prípadov infekcií ročne, ako aj za približne 135 000 úmrtí [34]. Dojčatá sú náchylnejšie na IMO z dôvodu zvýšenej miery kolonizácie nosohltanu, ubúdajúcich materských protilátok a celkovo nezrelého imunitného systému s jeho typickými charakteristikami: prechodná hypogamaglobulinémia a postupný rozvoj slizničnej imunity a tvorby IgA, znížená koncentrácia niektorých komplementových zložiek, neschopnosť B lymfocytov odpovedať na polysacharidové antigény tvorbou protilátok. Medzi ďalšie rizikové faktory patrí expozícia cigaretovému dymu ako aj život v preľudnených oblastiach či internátnych zariadeniach (adolescenti a mladí dospelí) či vyšší vek [11, 27, 39].

Azzari a spolupracovníci v štúdii vykonanej v období 2006–2012 potvrdili, že v Taliansku, podobne ako v iných európskych krajinách, meningokokové ochorenia spôsobené séroskupinou B má vyšší výskyt počas prvých 5 rokov života a že 70 % prípadov sa vyskytuje počas prvého roku veku, s vrcholom medzi 4. a 8. mesiacom. V roku 2012 bola miera hlásenia infekcie séroskupinou B u detí mladších ako 1 rok trojnásobne vyššia ako vo vekovej skupine 1–4 roky. Najvyššia miera prípadov spôsobených séroskupinou C bola zaznamenaná medzi mladými dospelými a dospelými (25–44 rokov); séroskupina Y bola väčšinou identifikovaná u osôb vo veku > 65 rokov [2]. V súčasnosti je séroskupina B najčastejšou séroskupinou spôsobujúcou invazívne meningokokové ochorenia [38]. Epidemiológia meningokokových infekcií sa v priebehu rokov výrazne zmenila v mnohých regiónoch sveta. Séroskupina A bola hlavným pôvodcom IMO v Európe pred prvou a druhou svetovou vojnou a počas nej, séroskupina B prevládala v Európe a v Južnej Amerike. Epidémie spôsobené séroskupinami W-135 a Y sa objavili relatívne nedávno, počas 21. storočia [8].

Vrodené poruchy komplementu a IMO

Vrodený deficit C3, zložiek alternatívnej dráhy komplementu (faktor D, properdín, faktor H a faktor I) a zložiek terminálnej dráhy komplementu (C5 až C9) sú úzko spojené so zvýšeným výskytom invazívnych meningokokových infekcií. Poruchy klasickej dráhy sú viac spojené s autoimunitnými prejavmi a relatívne nízky výskyt infekcií u osôb s nedostatkom klasickej dráhy sa pripisuje práve intaktnej alternatívnej dráhe aktivácie komplementu [35]. Bakteriálne infekcie u osôb s poruchami klasickej dráhy sú zvyčajne spôsobené opuzdrenými baktériami, ako je Streptococcus pneumoniae či Hae­ mophilus influenzae typ b. Nedostatky lektínovej dráhy, konkrétne nízke sérové koncentrácie lektínu viažuceho manózu (MBL), môžu byť tiež spojené so zvýšeným rizikom meningokokových infekcií, hoci doposiaľ nebol jasne stanovený klinický význam deficitu MBL [9, 31].

Približne polovica pacientov s vrodenými poruchami komplementu prekoná počas života systémovú infekciu. Existujú však rozdiely vo frekvencií systémových infekcií, druhu patogénu a rizika rekurencie infekcie rovnakým vyvolávateľom v závislosti od segmentu dráhy komplementu ovplyvneného jeho defektom. U pacientov s komplementopatiou je 75–85 % identifikovaných systémových bakteriálnych infekcií spôsobených meningokokmi, čo potvrdzuje význam vybraných zložiek komplementu pri prirodzenej ochrane pred týmto patogénom [31, 36]. Vzťah medzi IMO a komplementovými imunodeficienciami možno sumarizovať nasledovne:

1. Riziko IMO u pacientov s vrodenou poruchou komplementu je 7000 až 10 000-krát vyššie ako u zdravých jedincov a približne 50–60 % týchto pacientov prekoná počas života najmenej jednu epizódu meningokokovej infekcie [33].
2. Ďalšiu epizódu IMO prekoná 40–50 % jedincov s vrodenou poruchou komplementu. Riziko rekurencie je približne 100 až 150-krát vyššie ako u zdravej populácie. IMO sa opakuje buď vo forme novej infekcie (viac ako 1 mesiac po prvej epizóde), alebo ako relaps iniciálnej infekcie (infekcia rovnakou séroskupinou vyskytujúca sa menej ako 1 mesiac po počiatočnej infekcii). Táto miera relapsu je približne 10-krát vyššia ako v bežnej populácii, čo naznačuje, že pri absencii efektívnej komplement-dependentnej baktericídnej aktivity, meningokoky môžu perzistovať intracelulárne, kde môžu byť relatívne chránené pred mechanizmami usmrcovania fagocytmi a pred antibiotikami. Z tejto hypotézy vyplýva, že terminálne zložky komplementovej kaskády prispievajú k intracelulárnemu usmrcovaniu [21].

3. K počiatočnej epizóde IMO dochádza v mediáne 17 rokov u osôb s nedostatkom terminálnych zložiek komplementu, v bežnej populácii vo veku 3 rokov. Tento paradox sa iba čiastočne vysvetľuje skutočnosťou, že osoby s deficienciou zložiek komplementu sú vystavené riziku infekcie po celý život, zatiaľ čo zdraví jedinci sú ohrození predovšetkým na začiatku života, a to v kontexte prechodnej fyziologickej nezrelosti imunitného systému. Toto pozorovanie naznačuje, že neidentifikované faktory môžu zvýšiť náchylnosť komplement deficientných jednotlivcov na infekcie neskôr v živote [32].
4. Napriek výraznému zvýšeniu náchylnosti na IMO, samotný priebeh IMO u pacientov s vrodenými poruchami komplementu býva mierny, a to tak pri počiatočnej infekcii, ako aj pri rekurencii. Vysvetlením môže byť menej intenzívna zápalová odpoveď v dôsledku absencie intaktnej komplementovej dráhy [19].

Uvádzame dva príklady spojenia vrodenej poruchy komplementového systému s recidivujúcimi IMO z nášho centra.

Prezentujeme prípad t.č. 30-ročného muža s recidivujúcou meningokokovou meningitídou (celkovo 2x), avšak s negatívnou rodinnou anamnézou na výskyt IMO. Prvý krát (2012) bol pri meningitíde opísaný len nález Gram-negatívnych diplokokov v cerebrospinálnom likvore, druhý krát (2019) už záchyt séroskupiny W135. Anamnesticky neboli u pacienta prítomné iné varovné príznaky svedčiace pre imunodeficienciu.

Vo vstupných laboratórnych parametroch bol nález normoglobulinémie všetkých izotypov (G, A, M, E), podtriedy IgG a IgA v norme, vyšetrenie dostupných zložiek komplementu – C1q, C2, C3, C4 v norme, v skríningu dráh komplementu bola zaznamenaná porucha vo všetkých troch dráhach aktivácie: klasická dráha – CH50 – 0,1% (N: 69–129 %); alternatívna dráha – AH50 – 2,55 % (N: 30–113 %) a lektínová dráha na dolnej hranici normy MBL50 – 5 % (N: 5–125 %). Vzhľadom na poruchu aktivácie všetkých troch dráh komplementu bola suponovaná deficiencia v terminálnej časti komplementovej kaskády, ktorá je spoločná pre všetky tri dráhy. V ostatných imunologických vyšetrení neboli zaznamenané klinicky významné odchýlky. Realizovaná diagnostická vakcinácia proti IMO preukázala primeranú postvakcinačnú odpoveď na proteínové ako aj polysacharidové antigény. V rámci preventívnych opatrení pred rekurenciou infekcií opuzdrenými baktériami bolo doplnené očkovanie 13-valentnou konjugovanou pneumokokovou vakcínou ako aj očkovanie proti meningokokom – 4-valentnou konjugovanou vakcínou proti séroskupinám A, C, W, Y a proteínovou vakcínou proti séroskupine B. Očkovanie proti Haemophilus in­ fluenzae typ b nebolo realizované pre nedostupnosť monovalentnej vakcíny na Slovensku. U pacienta nebola podávaná profylaktická antibiotická liečba, keďže finálne stanovenie konkrétnej poruchy komplementu bolo potvrdené až po zrealizovaní všetkých očkovaní.

Kontrolné laboratórne vyšetrenie komplementového systému potvrdilo iniciálny nález poruchy aktivácie všetkých troch dráh komplementovej kaskády: MBL50 – menej ako 0,1 % (N: 5–125 %), CH50 – menej ako 0,1 % (N: 69–129 %) a AH50 – menej ako 0,1 % (N: 30–113 %), naďalej pri normálnej hodnote C1q, C2, C3, C4, MBL. Daný laboratórny obraz podporoval poruchu, eventuálne deficit niektorej z terminálnych zložiek komplementu – C5, C6, C7, C8 alebo C9. Kontrolné komplexné vyšetrenie komplementového systému bolo zrealizované v Laboratóriu pre poruchy komplementu v Budapešti (tab. 1). Finálne stanovenie diagnózy bolo potvrdené molekulárno-genetickou analýzou génov spojených so zložkami komplementu: vrodená porucha komplementu – deficiencia zložky C8 – homozygotný variant nejasného významu v géne C8B kódujúcom β reťazec zložky C8 (c.349G > A, p.G117R) a heterozygotný stav pre patogénnu mutáciu c.1282CtoT (p.R428X) v géne C8B. Homozygotný variant v exóne 3 génu C8B (c.349G> A) spôsobuje zmenu glycínu na arginín v kodóne 117 β-reťazca proteínu komplementu C8 (p. G117R). Tento variant bol predtým hlásený u zdravých jedincov s premenlivou frekvenciou (0,7–3,3 %), predpovede sú nejednoznačné (jedna patogénna a tri neutrálne) a daný nájdený variant má neznámy význam. Heterozygotná patogénna mutácia v exóne 9 (c. 1282C > T) spôsobuje generovanie predčasného stop kodónu v aminokyselinovej polohe 428 (p.R428X) β-reťazca komplementového proteínu C8. Táto mutácia bola predtým nájdená u siedmich pacientov trpiacich deficienciou β-reťazca proteínu C8 a vedie k jeho skráteniu. Tento nález vysvetľuje genetické pozadie úplného funkčného deficitu všetkých troch dráh komplementu a je potrebné ho považovať za príčinný a funkčne relevantný. Tento nález objasnil laboratórny obraz ako aj klinické ťažkosti pacienta.

Tabuľka 1. Sumár výsledkov vyšetrenia komplementového systému

Table 1. Summary results of the examination of the complement system

(Laboratórium pre diagnostiku komplementových porúch, Budapešť, Maďarsko) (Laboratory for the Diagnosis of Complement Disorders, Budapest, Hungary)

Následne prezentujeme prípad 15-ročného chlapca s osobnou anamnézou bez pozoruhodností. Rodinná anamnéza na imunodeficiencie a alergické ochorenia bola negatívna. Pacient bol očkovaný podľa národného imunizačného programu, pričom ako 3-ročný bol doplnkovo zaočkovaný aj proti meningokokom (séroskupina C) a dodatočne aj proti kliešťovej encefalitíde. Ako desaťročný bol hospitalizovaný pre meningokokovú meningitídu, pričom bola identitifikovaná séroskupina W. Klinický aj laboratórny obraz bol typický pre meningitídu, pričom stav bol následne komplikovaný trombózou sinus sigmoideus. V objektívnom náleze bola vtedy prítomná diplopia, paréza n. abducens bilaterálne. Liečený bol protokolárne treťogeneračným cefalosporínom a kortikoidmi. Likvorologicky bola detegovaná zvýšená proteinorachia, pleiocytóza s prevahou polymorfonukleárov, mikroskopicky nález Gram-negatívnych kokov. Laboratórne bola zaznamenaná mierna hypogamaglobulinémia v triede IgG so suspektnou poruchou tvorby špecifických protilátok proti polysacharidovým antigénom. Po prepustení z nemocnice bol následne pacient dispenzarizovaný v Centre pre vrodené poruchy imunity s realizáciou detailného vyšetrenia imunitného systému. Laboratórne bola následne prítomná normoglobulinémia troch základných izotypov IgG, IgA a IgM, bez elevácie celkových IgE, avšak v podtriedach IgG pretrvával pokles IgG₁. V krvnom obraze bol nález fyziologický, fagocytárne funkcie v norme, C3, C4 zložky v norme, ale celkový komplement nemerateľný. Vyšetrenie celulárnej imunity nepreukázalo výraznejšie odchýlku. Opakovaným odberom bola potvrdená selektívna deficiencia IgG₁ s významným poklesom IgG₂ v kombinácii s deficienciou IgA₁ podtriedy, inak celkové IgG, IgA a IgM boli v norme. Dôležitým nálezom bol významný pokles C2 zložky a nemerateľná aktivita klasickej cesty komplementu, čo suponovalo poruchu C2 zložky komplementu (tab. 2). U pacienta bolo realizované genetické vyšetrenie zamerané na C2 zložku komplementu a taktiež zrealizovaná diagnostická vakcinácia, pričom postvakcinačná tvorba špecifických protilátok bola zachovaná – a to ako proti proteínovým, tak aj polysacharidovým antigénom. Genetická analýza potvrdila homozygotnú patogénnu mutáciu v géne pre C2 zložku komplementu: c.839_849+17delGTGGACAGGGTCAGGAATCAGGAGTCTG (delécia 28 párov báz v exóne 6 a intróne 6).

Tabuľka 2. Výsledky analýzy komplementového systému u pacienta 2

Table 2. Results of complement system analysis in patient 2

DISKUSIA

Meningokokové invazívne ochorenia ako aj infekcie niektorými opuzdrenými baktériami sú najčastejším druhom infekcie u pacientov s vrodenými ako aj získanými poruchami komplementového systému, pričom recidivujúce meningokokové infekcie sú charakteristickým znakom jedincov s deficitom terminálnych zložiek komplementovej kaskády, ktorých séra postrádajú baktericídnu aktivitu závislú od komplementu [17, 20, 37]. Medzi varovné príznaky pre komplementové imunodeficiencie patria: IMO u osoby staršej ako 5 rokov; rekurentné systémové bakteriálne infekcie vyvolané opuzdrenými mikroorganizmami (napr. Streptococ­ cus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae); nezvyčajné infekcie napriek predchdázajúcemu očkovaniu (napr. epiglotitída u osôb očkovaných pred tým proti Hae­ mophilus influenzae typ b); autoimunitné ochorenia (najmä systémový lupus erythematodes) ako aj chronické zápalové ochorenia obličiek a očí [5]. Na základe týchto anamnestických údajov je nevyhnutné u pacienta zrealizovať detailné vyšetrenie imunitného systému so zameraním sa na komplement.

Pozorovanie, že osoby s nedostatkom terminálnych zložiek komplementu prekonávajú opakované infekcie ukazuje, že prekonanie infekcie neposkytuje ochranu pred následnými epizódami ochorenia, keďže nevedie k tvorbe protektívnych koncentrácií protilátok. Tie sa však netvoria ani u zdravých jedincov po prekonaní IMO [30]. Vzhľadom na rýchle podanie ATB sa nízke neprotektívne koncentrácie špecifických protilátok tvoria po IMO aj u zdravých jedincov bez pridružených imunodeficiencií. Hoci tieto koncentrácie pomerne rýchlo klesajú, k opakovaniu IMO u nich väčšinou nedochádza. Aj keby sa IMO u nich zopakovalo, tak ani zďaleka nie s takou frekvenciou, ako je to u komplement deficientných pacientov. Protektívne koncentrácie špecifických protilátok je možné dosiahnuť len očkovaním proti meningokokom [13].

Výskum Platonova ukázal, že pravdepodobnosť vzniku následnej epizódy meningokokovej infekcie u osôb s nedostatkom terminálnych zložiek komplementu bola nezávislá od toho, či mali predchádzajúcu epizódu (prípadne epizódy) – predchádzajúca epizóda IMO nechránila týchto pacientov pred následnými rekurenciami. Riziko získania každej ďalšej epizódy infekcie bolo 56 % [29]. V štúdii Ladhaniho boli analyzovaní jedinci s IMO, ktorí mali potvrdenú vrodenú alebo získanú komplementovú imunodeficienciu. Vo väčšine prípadov sa IMO objavilo v období dospievania až ranej dospelosti. Okrem primárnych komplementových porúch boli identifikovaní aj pacienti so získaným komplementovým deficitom, s poruchami imunity vedúcim k sekundárnej komplementovej deficiencii a s iatrogénnymi prípadmi u pacientov liečených ekulizumabom. Významným rozdielom medzi dedičnými komplementovými deficienciami a pacientmi liečenými ekulizumabom bolo, že všetky kmene, ktoré spôsobili IMO u pacientov s vrodenou poruchou komplementu, boli opuzdrené, na rozdiel od pacientov liečených ekulizumabom, u ktorých bola zaznamenaná väčšia variabilita séroskupín, a to vrátane kmeňov bez puzdra [19]. Podobné pozorovania priniesla aj nedávna francúzska štúdia analyzujúca skupinu pacientov s vrodenými poruchami komplementu, u ktorých sa v rokoch 1980 až 2015 objavilo až 61 epizód IMO. U pacientov s poruchami v oblasti terminálnych zložiek komplementu bola väčšia pravdepodobnosť vzniku IMO vyvolaných menej častými meningokokovými séroskupinami (najmä séroskupina Y, ktorá bola zodpovedná za takmer polovicu všetkých prípadov). Nebola však pozorovaná žiadna korelácia medzi špecifickou formou poruchy komplementu a konkrétnou séroskupinou [32].

Obzvlášť rizikovú skupinu pacientov pre IMO sú osoby liečené inhibítormi komplementu, pričom IMO sa u nich vyskytujú dokonca častejšie ako u pacientov s vrodenými poruchami komplementu. V súčasnosti sa inhibícia komplementu (či už zložky C5 alebo C3) používa pri viacerých ochoreniach, napr. atypický hemolyticko-uremický syndróm, paroxyzmálna nočná hemoglobínúria či niektoré neurologické ochorenia. Terapeutická inhibícia komplementu následne významne zvyšuje riziko invazívnych infekcií vyvolaných opuzdrenými mikroorganizmami, vrátane IMO [3]. U pacientov užívajúcich inhibítory komplementu je preto indikované, a nezriedka aj povinné absolvovať očkovanie proti meningokokom pred začatím liečby [15]. Akokoľvek viaceré práce ukázali, že aj napriek očkovaniu možno u takto liečených pacientov pozorovať IMO, pričom jedným z rozhodujúcich faktorov je aj užívanie konkomitantnej imunosupresívnej liečby, ktorá môže znížiť účinnosť očkovania a zvyšovať riziko vzniku IMO [4, 24, 26].

Dostupnosť tetravalentných meningokokových konjugovaných vakcín (proti seroskupinám A, C, W a Y) ako aj proteínových vakcín proti séroskupine B umožňuje poskytnutí ochrany u pacientov s deficitom terminálnych zložiek komplementu, ale aj pre osoby s poruchami v klasickej či alternatívnej dráhe komplementu [15, 23]. Dosiahnutie dostatočných protektívnych koncentrácií protilátok je možné iba na základe očkovania, nie na základe prekonania IMO. Protilátky po očkovaní umožňujú u pacientov s poruchami v klasickej dráhe aktivácie komplementu využitie alternatívnej dráhy a taktiež opsonofagocytárne a priame baktericídne aktivity. V klinických pozorovaniach sa zistilo, že na porovnateľný stupeň usmrcovania meningokokov je v sére pacientov s deficienciou C2 zložky komplementu potrebné približne štvoraž osemnásobne väčšie množstvo antikapsulárnych protilátok v porovnaní so zdravými jedincami. Okrem toho sa zdá, že vysoké koncentrácie protilátok uľahčujú využitie klasickej dráhy spôsobom závislým od alternatívnej dráhy [6]. Očkovanie týchto osôb je preto nevyhnutnou súčasťou komplexného manažmentu ich základného imunologického ochorenia. Aj napriek tomu viacerí autori poukazujú na nízku zaočkovanosť týchto pacientov proti meningokokom [22, 25].