Mykobakteriózy – nejčastější původci

Overview

Počet diagnostikovaných onemocnění vyvolaných netuberkulózními mykobakteriemi u predisponovaných jedinců zůstává v České republice každoročně konstantní. Jejich klinické uplatnění je variabilní a závisí na vlastnostech konkrétního druhu, jeho přítomnosti a kvantity v bezprostředním okolí člověka. Mezi nejčastější klinicky zaznamenávané druhy patří Mycobacterium avium, M. kansasii a M. xenopi. Nejvýznamnějším zdrojem M. avium je rašelina a z ní odvozené produkty. Sekundárně osídluje teplovodní systémy, které jsou velice rizikové z hlediska expozice (především vířivky). M. kansasii je stále přítomno ve vodách v oblastech ovlivněných průmyslovou a důlní činností. Jeho recentně vyčleněné genetické varianty jsou obvykle zcela bez klinického významu, nicméně mohou být přítomny jako kontaminace ve zdravotnických přípravcích. M. xenopi trvale osídluje většinu teplovodních systémů a jeho praktická všudypřítomnost ovlivňuje správné diagnostické závěry u nejasného nálezu při zobrazovacích metodách. Iniciace antibiotické léčby, která nemusí být vždy úspěšná, by měla probíhat na základě komplexního posouzení stavu pacienta, nálezu a jeho progrese. Ani výsledky laboratorních vyšetření nemusí být při rozhodování vždy směrodatné.

Klíčová slova:

léčba – klinické projevy – mykobakteriózy – M. avium – M. kansasii – M. xenopi – zdroje infekce

1. ÚVOD

Zatím co nových případů klasické tuberkulózy meziročně v České republice ubývá, počty případů jiných mykobakterióz stabilně oscilují průměrně kolem 100 případů ročně. Skutečností je trvalá přítomnost a obtížná eradikace nejčastěji izolovaných druhů Mycobacterium avium, M. kansasii a M. xenopi ve vodovodních systémech, rašelině a zahradních substrátech s rašelinou. Expozice a infekce netuberkulózními druhy mykobakterií (NTM) nepředstavuje pro většinu populace zásadní ohrožení jejich zdravotního stavu. U jedinců predisponovaných funkčním postižením orgánů a imunity přináší sekundární mykobakteriální onemocnění výrazné zdravotní omezení a zhoršení prognózy dožití. Terapie mykobakterióz je mnohdy komplikována rezistencí vyvolávajících kmenů NTM na antibiotika a antituberkulotika. Terapie bývá dlouhodobá s kombinací antibiotických preparátů, fyziologicky značně zatěžující pacienta a někdy zbytečná. Povědomí o vlastnostech, výskytu a rozdílném patogenním potenciálu významných druhů NTM může nápomoci k adekvátnímu řešení jednotlivých pacientů. I po mnoha dekádách výzkumu zůstávají v oblasti epidemiologie a klinického uplatnění NTM mnohé neodhalené skutečnosti. Některé neaktuální informace se léta opakují a v případě řešení problematiky na klinické úrovni přináší rozpaky a obavy při řešení léčby pacientů. Cílem tohoto přehledu je proto oživení povědomí o mykobakteriózách, které jsou v současné době šířeji rozpracovány v zahraniční literatuře. Tyto zdroje nebývají z praktického hlediska klinickými pracovníky v České republice (ČR) sledovány, nebo jsou pro potenciální čtenáře obtížně dostupné (placené přístupy k článkům apod.). Rovněž chceme prezentovat část dosažených poznatků o výskytu nejčastěji izolovaných druhů NTM, které jsme zatím získali při řešení čtyřletého projektu (2020–2023) Agentury zdravotnického výzkumu zaměřeného na epidemiologii, fyziologii a klinické aspekty mykobakterióz.

2. NETUBERKULÓZNÍ MYKOBAKTERIE – TAXONOMIE A VÝSKYT

V současnosti je do rodu Mycobacterium řazeno více než 190 dalších druhů a poddruhů, které nepatří do skupiny obligátních patogenů člověka, tedy zástupci komplexu M. tuberculosis a M. leprae [1]. Tyto mikroorganismy, označované jako NTM, jsou rozšířené v prostředí a mnohdy tvoří i jeho přirozenou součást [2, 3]. Ve vztahu k onemocnění člověka je jejich uplatnění pouze oportunní (příležitostné) a jejich schopnost vyvolat onemocnění (mykobakteriózu) je podstatně podmíněna několika faktory.

Stěžejní je ve vztahu k potenciální infekci NTM hostitelského organismu míra přítomnosti konkrétního druhu NTM ve zdroji (intenzita kontaminace), či obecněji v prostředí [4]. Infekční dávka nutná pro zvýšení pravděpodobnosti rozvoje klinického onemocnění u vnímavého pacienta je až o tři řády vyšší oproti dávce, při které je schopen původce humánní tuberkulózy způsobit infekci [5].

3. MYKOBAKTERIÓZY

Mykobakterióza způsobená NTM byla diagnostikována v ČR v letech 2000–2020 celkem u 2 218 pacientů (tab. 1). Jejich počet se pohyboval v tomto období mezi 87 pacienty v roce 2020 a 128 pacienty v roce 2018. Roční počty hlášených případů s nově potvrzeným onemocněním (mykobakteriózou) zůstávaly na rozdíl od konzistentního ústupu tuberkulózy v ČR téměř konstantní. Za 21leté sledované období to bylo průměrně 105,6 pacientů ročně. K nejčastějším původcům mykobakterióz patřili zástupci komplexu M. avium-intracellulare (MAIC; 925; 41,7 % pacientů), M. kansasii (596; 26,9 % pacientů) a M. xenopi (299; 13,5 % pacientů). Ostatní druhy NTM byly diagnostikovány u 378 (17,0 %) pacientů (tab. 2).

Mykobakteriózy významným způsobem ovlivňují prognózu a kvalitu života pacientů, které souvisí se zdlouhavou a nákladnou léčbou, prolongací hospitalizace, chronicitou onemocnění, které často relabuje z důvodů lékové rezistence NTM anebo reinfekce. Obecně představují mykobakteriózy diagnostický problém spojený s vyššími finančními náklady na léčbu a rekonvalescenci [5]. Interhumánní přenos NTM nebyl dosud uspokojivě potvrzen a člověk jako zdroj dalšího šíření je prakticky vyloučen [3]. Pouze u pacientů s cystickou fibrózou (CF) se vyskytly v posledních několika letech úvahy o interhumánním přenosu NTM ve zdravotnických zařízeních [6]. Rovněž tato hypotéza však dosud nebyla patřičným výzkumem doložena [7].

Post infekční dynamika průběhu kolonizace či onemocnění pacientů je rovněž ovlivněna vlastnostmi samotných NTM. Společné pro všechny zástupce rodu Mycobacterium jsou vysoká odolnost vůči chemickým (včetně antiinfektiv i dezinfekcí) a fyzikálním vlivům. Ta je dána unikátní stavbou jejich buněčné stěny, mimořádnou nutriční nenáročností a potenciálnímu přechodu do metabolicky neaktivního (dormantního) stavu. Všechny tyto mimořádné vlastnosti jim umožnují přežívání ve vysoce nepříznivých podmínkách (kyselé a nutričně chudé prostředí). Při současném působení výše zmíněných rizikových faktorů jsou tyto vlastnosti nápomocny při interakci s lidským organismem a jeho infekcí. Jednotlivé druhy NTM se ve fyziologii a adaptabilitě značně liší. NTM jsou přizpůsobeny odolávat faktorům vnějšího prostředí mnohem lépe než obligátně patogenní druhy patřící do komplexu M. tuberculosis  a M. leprae. V lokalitách jejich výskytu jsou mykobakterie velmi obtížně eliminovatelné [8].

Z epidemiologického hlediska zřejmě nejvýznamnější, ovšem striktně individuální je dispozice (vnímavost) jedince k mykobakteriální nákaze způsobené NTM. Klinický význam environmentálních druhů je omezený, nebo u mnohých dosud sporný. Organismus zdravého jedince může být po určitou dobu kolonizován bez zjevného ovlivnění zdravotního stavu. Zásadním rozdílem oproti obligátním patogenům je u většiny druhů NTM absence faktorů modulujících reakci buněčného imunitního systému. Proto jsou i nestimulované alveolární makrofágy schopny primární infekci spolehlivě eliminovat a většina druhů NTM nepřežije fagocytózu [9]. Rizikem pro rozvoj mykobakteriózy je přítomnost primárního poškození funkčnosti orgánů a imunitního systému. Predisponujícími faktory jsou především infekce HIV, imunosupresivní léčba po transplantacích, leukémie, chronické metabolické poruchy jako diabetes, ale také dlouhodobý abúzus alkoholu, pneumokonióza a geneticky podmíněné poruchy funkčnosti buněčné imunity [10]. Nejdůležitější ve vztahu k onemocnění mykobakteriózou jsou především postižení plic jako chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), CF, kouření, pneumokonióza, post tuberkulózní a jiná infekční fibróza, idiopatická a geneticky podmíněná onemocnění související s elasticitou stěn bronchů či ciliární poruchy.

Obstrukce dýchacích cest, post zánětlivá fibrotizace plicního parenchymu a bronchiektázie při výše popsaných stavech snižují samočistící funkci postižených oblastí, omezují krevní zásobení a prostupnost buněk imunitního systémů [11]. Takto změněná tkáň umožnuje zachycení mykobakteriálních buněk a jejich dlouhodobé přežívání. NTM využívají toto prostředí a množí se. Po dobu i několika let, kdy je schopen buněčný imunitní systém jejich šíření v lokalitě infekce regulovat, nedochází k rozvoji onemocnění se systémovými příznaky. Tento stav by bylo možno charakterizovat jako chronickou kolonizaci NTM. U pacientů není dlouhodobě pozorována zásadní změna zdravotního stavu ani nálezu při vyšetření plic zobrazovacími metodami. Přesto je v těchto případech již možný opakovaný mikroskopický záchyt mykobakteriálních buněk ve vzorcích odebraných z dolních dýchacích cest [12]. Dosud diskutabilní zůstává při kolonizaci NTM a patogenezi patologických změn role bronchiektázií. Jednoznačně jde o predisponující faktor v případě jejich přítomnosti u preexpozičně postiženého pacienta. Současně nelze vyloučit tvorbu bronchiektázií postexpozičně vlivem trvalé zánětlivé reakce v lokalitě, dané přítomnosti mykobakterií u jiných postižení souvisejících s poruchou jejich samočistící funkce (pectus excavatum, věk, kouření, ciliární poruchy a jiné). Při vyčerpání, nebo disfunkci obranných mechanismů dochází k nekontrolovanému množení NTM a k jejich dalšímu šíření v postiženém orgánu. Iniciovány jsou specifické obranné mechanismy buněčné imunity [13]. Makrofágy jsou stimulovány aktivovanými CD₄ T-lymfocyty, CD₈ lymfocyty navozují apoptózu buněk a dochází k rozvoji rozpadového procesu s granulomatózními změnami. Systémová zánětlivá reakce se projeví příznaky nejčastěji zahrnujícími nechutenství, chronické subfebrilie až febrilie, váhový úbytek, vyčerpanost, dušnost, později produktivní expektoraci s objektivním klinickým nálezem a progresivními změnami při zobrazovacích metodách [14].

Poměrně specifický je průběh extrapulmonárního onemocnění. Žádný z druhů NTM není schopen proni kat nepoškozenou kůží a sliznicemi. Cesta vstupu NTM do hlubších struktur tkání je umožněna traumatizujícím poraněním, nebo sekundární hemolymfatickou diseminací z primárně plicního ložiska. Mezi nejčastěji zaznamenávaná mimoplicní onemocnění v ČR patří kožní granulomatózy a orofaciální lymfadenitidy zejména u dětí do 3 let věku. Vzácnější jsou diseminované infekce a postižení osteoartikulárního aparátu [15].

4. VLASTNOSTI A UPLATNĚNÍ NEJČASTĚJI IZOLOVANÝCH DRUHŮ

4.1 Mycobacterium avium komplex (MAC)

4.1.1 Vlastnosti a zdroje

V současné době tento komplex zahrnuje tři zásadně se lišící poddruhy (M. avium subsp. avium, M. avium subsp. paratuberculosis a M. avium subsp. hominissuis) [16, 17].

M. avium subsp. avium (MAA) a M. avium subsp. paratuberculosis (MAP) jsou typickými, hospodářsky a veterinárně významnými původci aviární a bovinní mykobakteriózy u ptáků a přežvýkavců [18]. MAA nejčastěji postihuje domácí drůbež, která se jeví jako primární rezervoár [19]. M. avium subsp. paratuberculosis je původcem tzv. Johneho choroby. Toto devastující onemocnění tenkého a tlustého střeva je mezi zvířaty vysoce přenosné a výskyt v chovech vede k značným hospodářským ztrátám. Nápadné patologické nálezy asociující Crohnovu chorobu a další idiopatická střevní onemocnění u lidí, zavdaly již samotnému Bernardu Crohnovi podnět k intenzivnímu studiu možných souvislostí s tímto poddruhem. Přímá asociace MAP však zůstává dosud kontroverzní [20]. M. avium subsp. hominissuis (MAH) je naproti tomu typickým původcem plicních [21] i mimoplicních mykobakterióz člověka (obr. 1) [22]. Tento fakt je podmíněn odlišnou fyziologií a adaptabilitou tohoto poddruhu [23]. Na základě těchto skutečností je tedy možné ptáky (donedávna stále uvažované) a s nimi související produkty v současné době jako primární zdroj infekce vyloučit.

Zástupci komplexu MAIC vynikají mimořádnou genetickou a potažmo morfologickou variabilitou. Jde o jednu z nepřizpůsobivějších skupin druhů NTM, schopných adaptovat se a permanentně osídlit širokou škálu různých matric v prostředí. Dalším jejich častým rezervoárem je potrubí pro rozvod teplé užitkové vody jak v domácnostech, tak v průmyslu [24]. K vysoké koncentraci potenciálně infekčního inokula dochází zejména ve špatně udržovaných teplovodních rezervoárech; především vířivky patří k nejrizikovějším zdrojům [25].

Významným, námi recentně potvrzeným přírodním zdrojem, jsou rašeliniště (včetně tuzemských) jako primární a přirozené prostředí výskytu MAH. Masivní přítomnost životaschopných (množících se) mykobakterií byla zjištěna rovněž ve skladovaných a použitých zahradnických substrátech s rašelinou [25]. Stejné riziko představují i zahradní substráty s guánem netopýrů, které bývá také často kolonizováno MAH [26].

4.1.2 Onemocnění

Klinický význam spočívá ve většině případů v sekundární perzistentní kolonizaci postižených plic. Diseminované infekce jsou zaznamenávány vzácněji, a to především u silně imunokompromitovaných pacientů [27]. Iniciace onemocnění je nejčastěji zjištěna po exacerbaci pulmonálních potíží s progresí změn bronchiektaticko-nodulárního charakteru [14]. Fenoménem posledního desetiletí je pozvolný nárůst mimoplicních infekcí. Diagnostikovány bývají především krční lymfadenitidy u dětí ve věku 1–3 let. Nejčastějším původcem bývá MAH (obr. 2). Plicní onemocnění je u dětí v této věkové kategorii velmi vzácné. Pravděpodobně je to s přispěním přirozených a u dětí plně funkčních anatomicko-fyziologických poměrů organismu. Výjimkou mohou být plicní kolonizace pacientů s CF. Nejčastěji je tento stav diagnostikován u adolescentů, méně častěji u dospělých pacientů [29].

Z hlediska fyziologie a morfologie jde o druh, který je schopný vytvářet odolný, zarůstající biofilm jak na umělých površích (stěny vodovodního potrubí a vodních rezervoárů), tak i ve tkáních pacientů.

4.1.3 Léčba

Zástupci komplexu MAIC jsou přirozeně rezistentní na klasická antituberkulotika (isoniazid a etambutol) a hraničně rezistentní na rifampicin. Citlivost k aminoglykosidům bývá zachována [30]. Dlouhodobá monoterapie makrolidy vede k selekci rezistentních mutantů kmenů. Léčba by proto měla být prováděna vždy v kombinaci vhodných antiinfektiv podle profilu citlivosti konkrétního kmene.

Nejzásadnější je vždy posouzení celkového stavu pacienta a zvážení benefitu dlouhodobé, velmi zatěžující antibiotické terapie. Přechodná, ale i chronická kolonizace nemusí pro pacienta představovat zásadní zdravotní komplikaci. Proto je vhodné kombinovanou terapii zahájit až po objektivně zjištěných změnách zdravotního stavu a nálezu. Dlouhodobě stabilní, ohraničené nálezy bronchiektaticko-nodulárního charakteru lze řešit observačním přístupem s kontrolami v rámci pravidelných prohlídek.

Jiná situace je u mimoplicních afekcí, rozsáhlých rozpadových a nodulárních nálezů, u kterých je antibiotická terapie vždy nezbytná, nejlépe, pokud je to možné, spojená s chirurgickým řešením. Tento postup je v současnosti nejvíce uplatňován v případech postižení lymfatických uzlin u dětí, kdy samotná exstirpace může být terapeutická.

Základními antibiotiky pro léčbu jsou makrolidy, volitelně je možno použít klarithromycin nebo azitromycin (v dávce 500 mg/den). Léčba nodulárního onemocnění, pokud je iniciována, je nutná dále v kombinaci s rifampicinem (10 mg/kg; max. 600 mg/den) a etambutolem (15 mg/kg/den).

U neprogresivní formy bez závažných systémových příznaků je možné dávkování 3x týdně se zvýšenou dávkou etambutolu na 25 mg/kg/den). Kontroverze podání léků, na které je druh přirozeně rezistentní, je vyvrácena doloženou synergií výše zmíněné kombinace. Ta spočívá v potencování účinku makrolidů a výsledném snížení doby léčby a urychlení debacilizace pacientů [31, 32].

Závažnější rozpadové, rozsáhlé nodulární, diseminované a mimoplicní formy mohou být doplněny parenterálním podáním aminoglykosidů s preferencí amikacinu v dávkování 10–15 mg/kg 3x týdně s možností eskalace, či deeskalace dávkování s kontrolou hladiny.

Celková délka terapie je minimálně 12 měsíců, kdy je průběžně sledována debacilizace opakovaným laboratorním vyšetřením adekvátních klinických vzorků. V tomto ohledu se jeví velmi vhodné monitorování prostředí pacienta vyšetřením vzorků vody, zeminy a zjištění přítomnosti rašelinných produktů v domácnosti pro vyloučení opakované re-expozice pacienta NTM.

Onemocnění kmeny rezistentními na makrolidy, zejména u pacientů trvale predisponovaných, jsou velmi komplikovaně léčitelné. Potřebná je vysoce zatěžující léčba kombinací rifampicinu, chinolonu, clofaziminu s inhalačním podáním nebulizovaného amikacinu, nebo bedaquilinu [33]. Vyšetřování citlivosti na náhradní léky není v ČR ve většině laboratoří rutinně prováděno. Stanovení profilu citlivosti na základní a náhradní léky je prováděno v centrech s dlouhodobou zkušeností s metodikou (Národní referenční laboratoř, regionální pobočky Zdravotního ústavu a Mikrobiologické kliniky fakultních nemocnic). Stanovení by mělo být prováděno podle aktuálních postupů vydaných Institutem pro klinické a laboratorní standardy (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI), formou stanovení minimálních inhibičních koncentrací v tekutém médiu. Správnost postupů laboratoře je dlouhodobě prověřována v dostupných programech externího hodnocení kvality.

Nejnovější doporučení pro léčbu mykobakteriálních infekcí jsou komplexně zpracována v kooperačním dokumentu Americké hrudní a Evropské pneumologické společnosti (ATS/ERS) z roku 2020 [31]. Dříve vydaná doporučení ATS (2007) byla převzata do tuzemských doporučení, vydaných a revidovaných v roce 2023 Českou pneumologickou a ftizeologickou společností. Vzhledem k absenci nových účinných léků zůstávají stávající i dřívější doporučení platná.

4.2 Komplex Mycobacterium kansasii

4.2.1Vlastnosti a zdroje

Tento druh je pomalu rostoucí fotochromogenní mykobakterie (obr. 3). Již od 90. let 20. století let bylo známo pět genotypů M. kansasii, které jsou označovány I–V [34], přičemž recentně byly identifikovány genotypy VI [35] a VII [36]. Genotypy II–VI byly v roce 2020 definitivně reklasifikovány na samostatné druhy:

M. persicum (genotyp II), M. pseudokansasii (genotyp III), M. ostraviense (genotyp IV), M. innocens (genotyp V) a M. attenuatum (genotyp VI) [37]. Z ekologického hlediska je zajímavý jejich rozdílný výskyt u pacientů a v prostředí. Genotyp I („klasické“ M. kansasii) je celosvětově nejčastěji izolován u pacientů (obr. 4). Naproti tomu izoláty genotypu II jsou izolovány jak u pacientů, tak z prostředí. Genotypy III–VI jsou zřídka izolovány u pacientů, ale jsou přítomny ve vzorcích životního prostředí; nejčastěji ve vodovodní vodě a v biofilmech [34, 36].

Fyziologie druhu je unikátní. Klasické M. kansasii (genotyp I) jako jedno z mála NTM (dalšími jsou například M. marinum a M. szulgai) je vybaveno mechanismy umožňujícími úspěšnou adaptaci na lidský organismus. Obecně by bylo možné M. kansasii charakterizovat jako mezičlánek oportunních a obligátně patogenních mykobakterií. Stejně jako M. tuberculosis je i M. kansasii geneticky vybaveno k produkci imunomodulačních antigenních proteinů asociovaných s virulencí (Early Secreted Antigenic Target, ESAT-6 a Culture Filtrate Protein, CFP 10) [37]. Současně je M. kansasii schopno produkce glykolipidu (metylátu-trehalózy), který umožňuje agregaci dělících se buněk do kompaktních provazcovitých útvarů (cord factor) [38].

V uhelných dolech je velkým problémem prach vznikající při těžbě, drcení a při následném transportu a manipulaci s vytěženým uhlím. Pro snížení prašnosti je třeba velkého množství vody. Ta je většinou přiváděna do dolů z povrchových zdrojů, nejčastěji řeky, méně častěji jezera či přehrady. Užitková voda je upravována dvěma způsoby dle svého použití. První druh vody, tzv. užitková „technologická“ voda se používá pro snížení prašnosti přímo při těžbě uhlí v dolech a při jeho manipulaci na povrchu. Je ošetřována pouze sedimentací s následnou chlorací a není před používáním předehřívána. Tato užitková technologická voda je po použití v dolech čerpána na povrch, kde sedimentuje v povrchových nádržích a následně je odváděna zpět do řek. M. kansasii nebylo v tomto typu vody prokázáno (tab. 3).

Druhý druh užitkové vody je určen k „hygienickým“ účelům. Používá se v hygienických zařízeních dolů (v umývárnách) pro pracovníky z podpovrchových i povrchových provozů. Tato voda je ošetřována (upravována) filtrací přes otevřené pískové filtry, nebo stojaté rychlofiltry, příp. jiná zařízení s následnou chlorací. Před použitím je předehřívána dvěma způsoby. Při prvním způsobu je voda předehřívána na 42–45 °C k přímé spotřebě (v této vodě i v biofilmu bylo M. kansasii prokázáno, viz tab. 3). Při druhém způsobu je voda předehřívána na 90 °C. Takto připravená voda je přímo před spotřebou ochlazena naředěním studenou vodou (v této vodě nebylo M. kansasii prokázáno, viz tab. 3). Následně však M. kansasii bylo prokázáno až v biofilmech sprchových hlavic, ve kterých teplota dosahuje při výtoku pro růst M. kansasii optimální teploty 30–35 °C (viz tab. 3) [39].

Z hlediska ekologie jde o poměrně specializovaný druh, který se v mnoha vlastnostech liší od ostatních environmentálních NTM. Adaptován je na relativně úzké oblasti výskytu, a proto je považován za endemitní druh NTM. Typickým rezervoárem je voda v průmyslově změněné krajině v ČR i v zahraničí [3]. Nejčastěji jsou to deponie důlní odpadní vody, odkud dochází k jeho dalšímu horizontálnímu šíření. Ve volné přírodě a jiných námi studovaných matricích dosud zachycen nebyl [26]. M. kansasii bylo nejčastěji izolováno z důlních sprchových vývodů a z infekčního aerosolu vzniklého při sprchování. Tento výsledek byl přijat již před více než 50 lety jako jeden z nejpravděpodobnějších přenosových mechanismů odpovědných za šíření infekce M. kansasii. Tato hypotéza byla pozdějšími studiemi potvrzena a platí dodnes [40].

4.2.2 Onemocnění

U člověka je etiologickým agens převážně plicních onemocnění. Významné je tedy klinické uplatnění klasického druhu původního genotypu I (M. kansasii). Většina izolátů pocházejících od pacientů je klinicky relevantních. Pacienti jsou diagnostikováni především v oblastech s těžkým průmyslem (zejména s kamenouhelnými doly) a v městských aglomeracích s hustou zástavbou doprovázenou vysokou prašností. Infekce u lidí způsobované M. kansasii nemají explozivní charakter jako klasické bakteriální infekce šířící se vodou. K onemocnění dochází jen u predisponovaných jedinců, kteří jsou opakovaně vystaveni velké bakteriální náloži pocházející nejčastěji z vodního zdroje. Přestože nemocní s rozpadovou plicní formou nezřídka produkují mikroskopicky detekovatelné a kvantitativně významné množství mykobakteriálních buněk ve sputu, nebyl interhumánní přenos rovněž u tohoto původce prokázán [41].

Vektorem M. kansasii je infekční aerosol a vstupní bránou je respirační trakt. Přesto u imunitně kompetentních a jinak zdravých jedinců (včetně dětí) je většina post inhalačního inokula úspěšně eliminována přirozenými obrannými mechanismy a k rozvoji onemocnění dochází jen u jedinců predisponovaných [42, 43].

V ČR je nejčastější profesní expozice pracovníků dolů a těžkého průmyslu. Predisponujícím onemocněním je pneumokonióza významně spojená s kouřením a abúzem alkoholu. Kouření tabáku samotné, pravděpodobně i vlivem ciliární dyskineze, bez expozice zátěžovému pracovnímu prostředí se jeví rovněž jako stěžejní rizikový faktor [45]. S rozvojem a zvýšením dostupnosti metod přesné identifikace mykobakterií je možno odlišit potenciálně virulentnější kmeny (jednotlivé druhy komplexu) druhu M. kansasii a relativně objektivizovat riziko rozvoje onemocnění v kontextu celkového stavu, nálezu a kondice pacienta, s cílem opět zabránit nepotřebné fyziologické zátěži dlouhodobou antibiotickou terapií, zejména při nespecifickém nálezu.

4.2.3 Léčba

Typické, rozpadové formy onemocnění vyžadují léčbu vždy. Na paměti je potřeba mít několik skutečností: nevirulentní druhy komplexu M. kansasii mohou kontaminovat roztoky v laboratorním i klinickém prostředí. Pseudoepidemie v rámci klinických zařízení jsou evidovány (rovněž na našich pracovištích) [44].

Většina onemocnění probíhá formou rozpadového procesu asociujícího se s klasickou tuberkulózu (při zobrazovacích metodách a klinickém vyšetření nelze odlišit). M. kansasii se vyznačuje stabilní citlivostí k antituberkulotikům s výjimkou hraniční rezistence na isoniazid a přirozenou rezistencí k pyrazinamidu [45]. Dřívější léčebné režimy byly relativně úspěšně vedeny standardní antituberkulózní čtyřkombinací léků (isoniazid, rifampicin, etambutol a pyrazinamid). V posledních 10 letech je však více preferována – s ohledem na variabilní dopad pyrazinamidu a isoniazidu na debacilizaci, metabolickou zátěž pacienta a empiricky prokázanou efektivitu – léčba omezená pouze na makrolidové preparáty: azitromycin (klarithromycin) 500 mg/den v kombinaci s rifampicinem (10 mg/kg; max. 600 mg/ den) a etambutolem (15 mg/kg/den) [31, 44].

4.3 Mycobacterium xenopi

4.3.1 Vlastnosti a zdroje

M. xenopi bylo poprvé izolováno z granulomatózních kožních změn drápatek vodních (Xenopus laevis), které byly používány k laboratornímu testování gravidity žen [46]. Jeho teplotní růstové optimum je 40–45 °C a ve vodovodních systémech pro teplou vodu je schopno přežívat až do teploty 64 °C (obr. 5). Tím je do značné míry z ekologického hlediska předurčeno, kde se nejčastěji tento druh mykobakterií vyskytuje [47]. M. xenopi je proto úspěšným kolonizátorem umělých vodovodních systémů užitkové i pitné vody. Nejvhodnější jsou pro kumulaci, přežívání a dlouhodobou perzistenci jak M. kansasii, tak i M. xenopi, zařízení pro zásobníkový ohřev vody a distribuční systém s nimi spojený [48].

Mimo rezistenci k teplotě vyšší než 50 °C je vybaveno mechanismy k přežití v prostředí chudém na živiny. V nádržích a v rozvodných potrubích výměníkových jednotek nahromaděné organické i anorganické látky umožňují shlukováním a růstem různých mikroorganismů včetně prvoků tvorbu biofilmů. V nich se za vhodných teplotních podmínek množí také různé druhy NTM včetně prevalujícího M. xenopi. Důležité faktory posilující odolnost NTM ve vodním prostředí jsou tedy teplota, pH, usazeniny v potrubí, shlukování mikroorganismů a dostupnost nutričních faktorů pocházejících z organických látek: železo, dusitany a sulfitová redukční činidla a látky se sníženým obsahem chlórů [49]. Jeho přítomnost byla zaznamenána v užitkové vodě určené pro hygienu zaměstnanců v průmyslu, v pitné vodě domácností a ve vodě používané v klinických a laboratorních zařízeních [48].

4.3.2 Onemocnění

Tento druh bývá velmi často izolován z biologického materiálu pacientů; jeho klinické uplatnění je však méně časté [49]. Jedna z jeho fyziologických adaptací je schopnost tvorby kompaktních buněčných útvarů (tzv. ptačí hnízda, shluky množících se mykobakterií zůstávají při sobě a jsou podobné hnízdům ptáků), které odolávají interakci s imunitním systémem hostitele (obr. 5) [50]. V praxi je nejčastěji možné se setkat s perzistentními, velmi úzce lokalizovanými kolonizacemi plic pacientů predisponovaných chronickou obstrukční nemocí (muži) v kombinaci s abúzem alkoholu a prodělanou tuberkulózou (ženy). Rekolonizace tkáně změněné po prodělané TBC je poměrně častá a výsledkem je přetrvávání plicního nálezu typického pro TBC (rozpadová dutina) [52].

Obdobně jako jiné druhy NTM, tak i M. xenopi bývá nezřídka náhodně izolováno u pacientů s podezřením, nebo již prokázaným karcinomem plic. Přetrvávající nález asociující neoplastický proces může být na základě perzistentní kolonizace segmentu plic M. xenopi, nebo jde o skutečnou malignitu. Zejména u kuřáků je proto vždy v rámci diagnostiky vhodné provedení bronchoskopie, či transtorakální biopsie následně vyšetřené histologicky i mikrobiologicky s cílenou kultivací na mykobakterie [53].

Nejčastější příčinou záchytu M. xenopi v laboratoři jsou však jednorázové sekundární kontaminace. Mimoplicní onemocnění způsobovaná M. xenopi jsou u nás i v zahraničí vzácná [54]. Tento druh je schopen kolonizovat zařízení pro destilaci vody, povrchy endoskopů (bronchoskopů), a po expozici také transientně sliznici úst a dolních cest dýchacích [54]. Záchyty ze vzorků odebíraných při bronchoskopii jsou mnohdy považovány za diagnostické, ovšem v případě M. xenopi mohou i mnohem pravděpodobněji představovat kontaminaci. S těmito eventualitami je nutno při diferenciální diagnostice počítat a každý podezřelý nález konzultovat s laboratoří.

4.3.3 Léčba

Terapie mykobakterióz způsobovaných M. xenopi není komplikovaná. U tohoto druhu NTM nevznikají tak často rezistence na antituberkulotika a chemoterapeutika, jako je tomu u většiny ostatních klinicky významných druhů NTM [31]. Empirická léčba s kombinací makrolidových antibiotik, rifampicinu a etambutolu je proto dostatečně účinná pro eliminaci onemocnění u většiny pacientů [56]. V některých případech je žádoucí zároveň chirurgická excize lokalizovaného plicního ložiska.

5. ZÁVĚR A DOPORUČENÍ

Je zjevné, že s infekcemi a následnými onemocněními způsobenými druhy komplexu M. avium se budeme nadále setkávat. U pacientů s chronickými a ireverzibilními predispozicemi je důležité zamezení opakované expozice infekčnímu zdroji. Vyhledání tohoto zdroje v rámci bezprostředního okolí pacienta by mohlo být součástí komplexního řešení každého komplikovaného případu. Laboratorní vyšetření potenciálně infekčních zdrojů je v současnosti proveditelné a v podstatě rutinně dostupné. Dosavadní průzkum našeho týmu naznačuje vyšší potenciál pevných matric rašelinného původu, oproti dříve uvažovaným vodním zdrojům.

Nesmírnou překážkou efektivní terapie je vzrůstající rezistence a perzistence kmenů komplexu MAIC na makrolidová antibiotika. V současnosti jsou dostupné metody molekulárně biologické detekce mutací genomu tyto rezistence podmiňující. Oproti standardním fenotypovým (kultivačním) metodám je možné zjištění případné rezistence mnohem rychleji.

Mimo uvedené druhy je pozorován trend nového výskytu, včetně klinického uplatnění dalších zajímavých druhů NTM. V posledních pěti letech vrůstá záchytnost v souvislosti s onemocněním u pacientů dospělých i dětí vyvolaných M. malmoense. U pacientů s CF zhoršuje prognózu záchyt M. abscessus. Fenoménem poslední doby je také výskyt M. intracellulare a M. chimaera v termoregulačních přístrojích na kardiochirurgických jednotkách. Prozatím neopsán zůstává původ infekcí a dopad v laboratořích frekventně izolovaných dvou druhů: M. arupense a M. kumamotonense.

 

Poděkování
Tato práce vznikla za finanční podpory Agentury zdravotnického výzkumu ČR (projekt č. NU20-09-00114).

Do redakce došlo dne 23. 10. 2022.

Adresa pro korespondenci:
prof. MVDr. Ivo Pavlík, CSc.
Ústav teritoriálních studií
Fakulta regionálního rozvoje a mezinárodních studií
Mendelova univerzita v Brně
tř. Generála Píky 7
613 00 Brno
e-mail: ivo.pavlik@mendelu.cz