Lidská babesióza

Overview

Babesióza patří mezi méně běžné, ale významné infekční onemocnění přenášené klíšťaty. Během posledních 50 let byl zaznamenán zvyšující se počet případů po celém světě, zvláště v USA. Severní část USA je endemickou oblastí, kde počet případů za poslední dekádu stoupl na 2 000 ročně. Původcem většiny těchto nákaz je v tomto regionu Babesia microti, parazit drobných hlodavců. V Evropě bylo od roku 1957 zaznamenáno 56 autochtonních případů lidské babesiózy. Většina těchto onemocnění byla způsobena druhem Babesia divergens, parazitem hovězího dobytka. Od roku 1992 bylo 13 případů nákazy B. microti importováno ze Severní Ameriky do Evropy. Onemocnění je závažné zejména pro splenektomované a imunokomprimované pacienty. Ačkoli nejvýznamnějším přenašečem infekce babesií v Evropě je klíště Ixodes ricinus, byl přenos infekce u řady pacientů způsoben krevní transfuzí, která pro oslabené jedince může končit fatálně. Diagnóza babesiózy se opírá o identifikaci intraerytrocytárních parazitů v krevním roztěru, detekcí DNA babesie testy PCR a stanovením protilátek sérologickými metodami a imunofluorescencí. Onemocnění se léčí antibiotiky (azithromycin, při těžkém průběhu clindamycin) a chininem. Zvýšený nárůst humánní babesiózy je dán nejen změnami klimatu a aktivity klíšťat, pobytem lidí v přírodě a zvýšenou migrací lidí, ale významnou úlohu zde hraje i rozvoj molekulárních metod a rostoucí povědomí o tomto onemocnění.

Klíčová slova:

léčba – diagnóza – splenektomie – babesióza – sérologie – PCR – klíště – Babesia divergens – Babesia microti – Babesia venatorum

ÚVOD

Babesie jsou jednobuněční hemoparaziti rodu Babesia, čeledi Babesidae, kmene Apicomplexa. Způsobují onemocnění zvané babesióza, které je obvyklé u zvířat, ale u člověka se vyskytuje sporadicky. U savců jsou druhými nejčastějšími parazity. Více než sto druhů babesií infikuje zvířata, ale jen několik druhů infikuje člověka [1]. Onemocnění se nejčastěji přenáší prostřednictvím klíštěte, které je vektorem řady patogenů. Nejznámější a nejběžnější v Evropě a v České republice jsou baktérie borrelie a virus klíšťové encefalitidy. Klíšťata mohou být nositeli i tzv. minoritních patogenů jako Anaplasma phagocytophilum, Babesia spp., Neoehrlichia mikurensis a Rickettsia spp., které způsobují méně běžná, ale významná onemocnění a řadí se mezi tzv. „emerging diseases“. Rostoucí případy onemocnění těmito patogeny jsou vyvolány různými faktory, mezi které patří zvyšující se interakce mezi člověkem a prostředím, způsobené změny v krajině (suburbanizace a reforestace krajiny), změny klimatu (zvýšená aktivita klíšťat, posun klíšťat, vektorů onemocnění, do vyšších nadmořských výšek, do vyšších severních zeměpisných pásem) a zvýšená migrace lidí mezi kontinenty [2]. V neposlední řadě zde hrají významnou úlohu stále zlepšující se diagnostické metody.

Babesia spp. byla poprvé popsána v roce 1888 mikrobiologem a lékařem Victorem Babesem v Rumunsku, který zkoumal příčinu hemolytické anémie u hovězího dobytka. První případ lidské babesiózy byl zaznamenán v roce 1957 v Jugoslávii (nyní Chorvatsko) u 33letého splenektomovaného pastevce. Zemřel na akutní renální selhání, jemuž předcházelo horečnaté onemocnění provázené anémií, žloutenkou a hemoglobinurií. Původcem nákazy byl druh Babesia divergens, krevní parazit hovězího dobytka [3]. Od konce padesátých let jsou zaznamenávány případy lidské babesiózy na celém světě. Hlavní druhy způsobující onemocnění v Evropě jsou Babesia divergens, Babesia venatorum, Babesia microti. Nejvíce infekční a potenciáně život ohrožující je B. divergens. Tato zoonóza byla zaznamenána v 19 zemích Evropy, téměř vždy se závažným průběhem u splenektomovaných pacientů a pro některé byla fatální [4]. Infekce způsobená B. venatorum (dříve označená jako EU1) se objevila v roce 2003 v Itálii a Rakousku [5] a dosud byla zaznamenána v Německu [6], Rakousku [7], Švédsku [8]. Většina pacientů byla splenektomovaná nebo s jinými komorbitami. Průběh onemocnění byl mírný až závažný, k úmrtí nedocházelo jako u případů nákazy B. divergens. První případ autochtonního výskytu B. microti se vyskytl v roce 2006 v Německu [9]. Onemocnění tímto druhem způsobuje střední, mírná nebo asymptomatická onemocnění.

Ačkoli jsou případy humánní babesiózy zaznamenány na celém světě, nejvíce případů onemocnění se vyskytuje v Severní Americe, která je endemickou oblastí. Počet případů dosahuje až 2 000 ročně [10]. Hlavním infekčním agens je B. microti, která je virulentnější než B. microti vyskytující se v Evropě. Tento druh také způsobuje závažnější průběhy onemocnění u importovaných nákaz z USA do Evropy. Dalšími infekčními druhy v USA jsou Babesia duncani a Babesia divergens-like [11]. Podle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) patří babesie mezi nejčastější patogeny přenášené krevní transfuzí. Mezi lety 1979 až 2009 bylo v USA identifikováno 159 případů onemocnění babesiózou způsobené kontaminovanou krví B. microti [12]. CDC a United States Department of Health and Human Services provádějí v některých státech surveillance babesiózy a od ledna 2011 je toto onemocnění přidáno na seznam nemocí s ohlašovací povinností (Nationally Notifiable Conditions). V Asii (Čína, Taiwan, Japonsko, Korea) patří mezi patogenní druhy babesií B. microti, Babesia crassa-like, B. venatorum, KO-1, XXB/HangZhou [13, 14, 15, 16, 17].

Výskyt patogenních babesií pro člověka a uveřejněné případy humánní babesiózy na jednotlivých kontinentech jsou znázorněny na obrázku 1.

PŘENAŠEČI (VEKTOŘI) A REZERVOÁROVÍ HOSTITELÉ

Nejvýznamnějším přenašečem všech druhů Babesia spp. (B. divergens, B. venatorum a B. microti) způsobujících humánní babesiózu v Evropě je klíště Ixodes ricinus [18]. Typičtí rezervoároví hostitelé jsou skot (B. divergens), jelenovití (B. venatorum) a malí savci (B. microti) [19, 20]. Tyto druhy byly také nalezeny v klíšťatech sajících na ptácích – B. divergens a B. microti ve dvou regionech Německa [21] a B. venatorum v Norsku [22]. Z toho je patrné, že se ptáci mohou podílet na šíření patogenů i mimo oblasti výskytu. Řada prací ukazuje na možnost přenosu více než jednoho patogenu jedním klíštětem a vzniku koinfekcí [23, 24, 25, 26, 27, 28].

V USA je přenašečem B. microti klíště Ixodes scapularis a rezervoárovými hostiteli hlodavci a rejsci. B. duncani přenáší klíště Dermacentor albipictus [11].

Pravděpodobnost přenosu babesie z klíštěte na člověka souvisí s délkou přichycení klíštěte a významně se zvyšuje po 36 hodinách sání [29]. Životní cyklus klíštěte a přenos patogena na člověka a zvířata je znázorněn na obrázku 2.

FYLOGENETICKÉ POSTAVENÍ

Babesia spp., které způsobují lidskou babesiózu, se řadí do dvou skupin. B. divergens a B. venatorum, které jsou si velmi blízké, náleží do skupiny Babesia sensu stricto (s.s.). Jedná se o jednu z evolučních linií piroplasmida, které jsou šířeny prostřednictvím klíštěte jak transstadiální, tak transovariální transmisí a řadí se mezi „pravé“ babesie. B. microti je fylogeneticky odlišná, náleží do skupiny Babesia sensu lato (s.l.). U této skupiny babesií dochází k šíření prostřednictvím klíštěte pouze transstadiální transmisí. [4, 30]. Tito tři paraziti jsou rozlišitelní i morfologicky zhotovením preparátu periferní krve barvené podle metody Giemsa-Romanowski. Intraerytrocytární forma babesií má kulatý až oválný, prstencovitý či kapkovitý tvar, tvoří párové pyriformy nebo tetrády a jen zkušený diagnostik může rozlišit jednotlivé druhy babesií podle tvaru v buňkách [4]. Dělení podle velikosti na malé (trofozoti 1,0–2,5 µm), a velké babesie (trofozoti 25–5,0 µm), se většinou shoduje s fylogenetickou charakteristikou založenou na sekvenci genu 18 S rRNA [18]. Sérologicky je možné odlišit B. microti od B. divergens a B. venatorum, které jsou antigenně podobné metodou IFA (nepřímý fluorescenční průkaz protilátek) [4, 5]. Na druhové rozlišení se používají metody DNA sekvenace. Cílený gen, na který je zaměřena většina metod PCR, je gen 18 S rRNA.

LIDSKÁ BABESIÓZA

Babesióza je dobře známé onemocnění u zvířat, ale zřídka je diagnostikována u lidí. Na člověka se nejčastěji přenáší prostřednictvím infikovaného klíštěte, z člověka na člověka krevní transfuzí od infikovaného dárce a zřídka kongenitálním přenosem z matky na dítě během těhotenství nebo porodu [1, 19]. Klinická manifestace babesiózy může být asymptomatická, mírná, závažná a v některých případech končí úmrtím. Většina pacientů postižená babesiozóu je asplenická, imunosupresivní, po transplantaci, HIV pozitivní či jinak oslabená jiným onemocněním. Až pro 20 % pacientů z těchto skupin je onemocnění fatální [11]. Přenos infekce kontaminovanou krví je aktuální hlavně v severovýchodní a středozápadní části USA, které jsou endemickými oblastmi B. microti, nejběžnějšího agens lidské babesiózy v USA. Nicméně přenos infekce transfuzí byl zaznamenán i v oblastech, kde se onemocnění běžně nevyskytuje. Studie publikovaná v roce 2016 uvádí, že ze 165 případů transfuzí přenesené nákazy bylo pro 32 pacientů fatální, tj.19 %. Pacienti byli ze všech věkových kategorií, největší počet úmrtí byl u pacientů starších 65 let [12]. Z toho důvodu jsou dárci krve, kteří prodělali babesiózu, zproštěni dárcovství. Některé státy s vysoce endemickými regiony mají zavedený screening, který kombinuje testování krve dárců testy PCR a testy sérologickými. Protilátky proti babesióze byly zjištěny i v krvi zdravých dárců v řadě evropských zemí. V severní a východní části Tyrolska byly zaznamenány protilátky (IgG) proti B. divergens u 2,1 % krevních dárců [31]. Studie provedená v severozápadní části Německa prokázala séroprevalenci proti B. microti 5,4 %, B. divergens 3,6 % a koinfekci Borrelia spp. s Babesia spp. [32]. Studie z jižní části Švédska odhalila mezi osobami s boréliovou infekcí 16 % případů, které měly protilátky proti babesióze [33].

KLINICKÝ OBRAZ, DIAGNOSTIKA, LÉČBA

Babesie jsou nitrobuněční paraziti a infikují erytrocyty. Klinický obraz infekce představuje širokou škálu příznaků. Od chronické subklinické nákazy na straně jedné až po fulminantní horečnaté onemocnění s těžkým až smrtelným průběhem na straně druhé. První symptomy připomínají chřipkové onemocnění, další průběh nemoci je podobný malárii; horečka až 40 °C, zimnice, pocení, únava, hemolytické anemie, trombocytopenie, hemoglobinurie, zvracení, bolesti kloubů, svalů, zvětšení jater [19, 34].

Onemocnění lze diagnostikovat mikroskopicky zhotovením preparátu periferní krve barvené podle metody Giemsa-Romanowski, molekulárními metodami PCR, sérologickými metodami na průkaz protilátek a imunofluorescencí.

Inkubační doba pro většinu symptomatických pacientů po přisátí klíštětem je 1 až 4 týdny, po transfuzi kontaminovaných krevních produktů 1–9 týdnů (v jednom uveřejněném případě až 6 měsíců) [19].

Onemocnění se léčí antibiotiky a chininem. Při středně lehkém průběhu se používá antibiotikum azithromycin, při těžkém průběhu clindamycin. Výměna krve transfuzí je doporučována, jestliže parazitemie je větší než 10 %, nebo se jedná o závažnou anemii (hemoglobin < 10 g/dL), případně dochází k dysfunkci orgánů (hepatitida, plicní nebo renální selhání) [4,11].

PŘÍPADY LIDSKÉ BABESIÓZY V EVROPĚ

Autochtonní případy babesiozy

Od roku 1957 bylo v Evropě zaznamenáno zhruba 56 autochtonních případů lidské babesiózy (data z ECDC). Ve Francii 19, Polsku 9, na Britských ostrovech 7, Španělsku 6, Německu 2, Švédsku 2 a po 1 případu ve Švýcarsku, Portugalsku, Finsku, Norsku, Turecku, Itálii, Rakousku, Belgii, Rusku, Chorvatsku. Do roku 1998 uvádí Gorenflot et al. 22 případů způsobené B. divergens [35]. Od tohoto roku bylo zaznamenáno dalších 34 případů onemocnění a rozvojem molekulárních metod byly odhaleny další dva druhy způsobující humánní babesiózu. V publikaci Hildebrandt et al. 2021 jsou podrobněji uvedeny případy onemocnění způsobené třemi patogenními druhy babesií za posledních 20 let [4]. Největší počet onemocnění od roku 1957 (40) byl způsoben B. divergens, z toho 12 pacientů zemřelo a u 6 byl průběh závažný. Většina pacientů byla splenektomovaná (75 %) nebo hyposplenická a někteří se ještě léčili s jiným onemocněním. Infekce způsobená B. venatorum byla zjištěna v 5 případech, u 3 pacientů byl průběh závažný. Všichni pacienti byli splenektomovaní a s jinými komorbiditami. U 11 případů bylo onemocnění vyvoláno B. microti, průběh onemocnění byl mírný až středně závažný, u některých komplikovaný. Pacienti byli normospleničtí, ale léčili se ještě s jiným onemocněním. Za rizikové faktory z hlediska onemocnění je expozice klíštětem I. ricinus a splenektonomie. Všeobecně je za hlavní rezervoár B. divergens považován hovězí dobytek a sekvence 18 S rRNA to silně podporují. Z 10 případů onemocnění způsobené tímto patogenem byla u 5 zjištěna 100% identita s hovězím izolátem, u 3 byla shoda větší než 99,9 % a další 2 izoláty pravděpodobně bovinní původ neměly, homologie byla 99,7 %. Řada prací uvádí přítomnost DNA B. divergens u jelenů, srnců, sobů [4]. Případ závažné babesiózy se vyskytl u 58letého splenektomovaného veterináře v Norsku v roce 2007, v oblasti západního Norska, které je endemickou oblastí bovinní babesiózy. Pacient byl opakovaně vystaven expozici klíšťat a 4 týdny před začátkem onemocnění léčil hovězí dobytek s babesiózou. Průběh nemoci byl závažný s projevy hemolýzy a multiorgánového selhání. Docházelo ke komplikacím včetně kóma, renálního selhání a akutního respiračního distres syndromu (ARDS). Léčen byl chininem v kombinaci s clindamycinem. Po 5 týdnech v nemocnici byl pacient propuštěn [36]. Infekce B. divergens může mít průběh fatální i pro pacienta s intaktní slezinou. Roli zde hraje věk, komorbitidy nebo míra infekce. 87letá pacientka v severozápadní části Španělska (r. 2017) s intaktní slezinou, ale s nádorovým onemocněním a dalšími komorbiditami onemocnění podlehla [37]. U 74leté pacientky v severozápadní části Ruska (r. 2018) s intaktní slezinou po vysoké parazitemii (až 14 parazitů uvnitř erytrocytu) byl rovněž průběh fatální. Zdrojem infekce bylo klíště [38].

První potvrzený autochtonní případ humánní babesiózy v Evropě způsobený B. microti byl zjištěn v Německu v roce 2006. 42letá pacientka s akutní myeloidní leukemií onemocněla babesiózou. Infekce byla potvrzena mikroskopicky, specifickým testem PCR (18 S rRNA) a po 6 týdnech byla detekována sérokonverze – pozitivní imunofluorescence IFA s IgG titrem 1:128. Nejpravděpodobnější způsob infekce byl přenos parazitů babesie krevní transfuzí nebo krevními deriváty, které pacientka obdržela v posledním období několikrát. Vyloučena byla importovaná nákaza, pacientka necestovala do Severní Ameriky nebo Asie a popírala přisátí klíštěte. Zkoumáno bylo 44 krevních dárců, téměř všichni uvedli přisátí klíštěte, 5 z nich navštívilo sever Ameriky. Sérologické testy odhalily hraniční reaktivitu pro B. microti (IgG-titr 1 : 32) u 28letého muže, který v cizině nepobýval. Pacientka byla léčena chininem a clindamycinem, který byl kvůli špatné snášenlivosti nahrazen azithromycinem. Po 6 týdnech léčby nebyli paraziti detekováni mikroskopicky ani testy PCR a objevily se IFA protilátky IgG1: 128. Krevní obraz se vrátil na původní hodnoty [39].

Importované případy babesiózy

Od roku 1992 bylo zaznamenáno 13 případů onemocnění B. microti importované cestujícími vracejícími se ze Severní Ameriky do Evropy. Průběh byl středně závažný až závažný, jeden pacient zemřel. Onemocnění se vyskytlo ve Španělsku (3), Polsku (2), Francii (2) a po 1 případu ve Švýcarsku, České republice, Rakousku, Německu, Dánsku a Velké Británii [4].

PŘÍPADY LIDSKÉ BABESIÓZY V USA

Největší počet autochtonních případů onemocnění lidskou babesiózou se vyskytuje na severovýchodě a severní částí středozápadu USA. První případ uveřejněný v roce 1969 byl případ fulminantní babesiózy u pacientky s intaktní slezinou [40]. V letech 1973 až 1976 se na ostrově Nantucket vyskytlo dalších 13 případů onemocnění a je známé jako „Nantucketská horečka“. V další dekádě uvádějí literární údaje nejméně 300 klinicky manifestních nákaz z pobřežních oblastí států Connecticut, New York a Massachusetts, a zvláště přilehlých ostrovů Long Island, Rhode island, Nantucket, Martha’s Vineyard. Původcem většiny těchto nákaz je B. microti, parazit drobných hlodavců, jehož hlavním rezervoárem je v těchto oblastech křečík bělonohý (Peromyscus leucopus) a přenašečem klíště Ixodes scapularis. Za poslední dekádu se počet onemocnění zvýšil na 2 000 ročně [11, 19, 29].

V roce 2018 byl publikován případ kongenitální babesiózy při přenosu z matky na dítě. U 6týdenního novorozence s febrilní trombocytopenií (39 °C) byla mikroskopicky prokázána parazitemie 4,8 % a protilátky IgM proti Babesia microti 1: 320. Pacient byl léčen atovaquonem a azithromycinem. Po 5 dnech se stav stabilizoval. U matky kojence byly zjištěny protilátky IgG větší než 1 : 256 po dříve prodělané babesióze. Aktivní parazitemie prokázána nebyla. Anamnézou bylo zjištěno, že matka prodělala ve třetím trimestru těhotenství lymeskou borreliózu a byla léčena penicilinem [41].

PŘÍPAD LIDSKÉ BABESIÓZY V ČESKÉ REPUBLICE

V České republice byl v roce 2000 zaznamenán případ importované infekce babesiózou z oblasti Old Lyme ve státě Connecticut. Tato oblast je endemická pro lymeskou borreliózu, babesiózu a humánní granulocytární anaplasmózu, které se zde vyskytují s vysokou incidencí. Pacientem byl 58letý entomolog, který byl při sběru klíšťat v této oblasti infikován nymfou klíštěte Ixodes scapularis. Kromě babesiózy, způsobené druhem B. microti, onemocněl současně humánní granulocytární anaplasmózou (HGA). Podle klasifikace klinického obrazu se jednalo o středně těžký průběh. Pacient nebyl splenektomován, nebyl imunosuprimován ani netrpěl žádnou těžkou chorobou. K rizikovým faktorům patřil věk a současně probíhající dvě nákazy. Klinické příznaky se projevovaly teplotou 38 °C (pozdě odpoledne), z laboratorního vyšetření zjištěna anemie 65 g/l (normální hodnota 130–176 g/l), vysoká sedimentace FW 110/140 (u zdravých jedinců 2–5 mm/hod), CRP faktor 98,6 (normální hodnota 0–10 mg/l), leukopenie-pokles počtu leukocytů 3,0.109/l (normální hodnota 4–10 x 109/l). Průběh nemoci byl podobný malárii s laboratorními i klinickými známkami hemolýzy. K terapii babesiózy byla zvolena kombinace chininu a klindamycinu a pro paralelně probíhající anaplasmózu doxycyklin. Diagnóza se vedle klinického obrazu opírala o mikroskopický záchyt babesií zhotovením roztěrových preparátů z periferní krve a barvené použitím metody Giemsa – Romanowski. Onemocnění babesiozou i HGA infekce byly prokázány testy PCR a specifickými sérovými protilátkami, které tehdy byly provedeny v USA (Division of Parazitic Diseases, CDC, Atlanta) [42].

Onemocnění babesiózou v ČR prostřednictvím krevní transfuze bylo publikováno v roce 2020 [43]. Mladý muž po závažném polytraumatu obdržel opakovaně krevní transfuzi. O 6 měsíců později se u pacienta rozvinula triáda artritidy, konjuktivitidy a nespecifické uretritidy připomínající Reiterův syndrom. Ultrasonografickým vyšetřením byla zjištěna hepatosplenomegalie a testem LTT (Lymphocyte Transformation Test) pozitivita B. microti. Pacient byl léčen doxycyclinem a trimethoprim-sulfamethoxazolem, který je doporučovaný u imunosupresivních pacientů trpících babesiózou [44]. Po 4 týdnech byl pacient bez příznaků, bez potřeby dalšího vyšetření.

ZÁVĚR

Humánní babesióza se vyskytuje sporadicky, ale v některých případech se může jednat o život ohrožující zoonózu. Pro zdravého jedince není toto onemocnění nebezpečné, ohroženi jsou pacienti splenektomovaní, imunokomprimovaní, po transplantaci. Nejvýznamnější způsoby přenosu je přisátí infikovaného klíštěte a transfuze kontaminované krve nebo krevních produktů. V řadě případů s nejasnou diagnózou je doporučováno zvažovat babesiózu v rámci diferenciální diagnostiky u pacientů s nespecifickou teplotou, nevysvětlitelnou hemolytickou anemií, trombocytopenií, s akutním renálním selháním. Důležité je zvláště u pacientů, kteří pobývali nebo cestovali do oblastí, kde Babesia je endemická [37].

U diagnostiky babesiózy se doporučuje použít několik na sobě nezávislých testů. Přímá detekce se opírá o mikroskopický průkaz a molekulární detekci. V časné fázi infekce a při nízké parazitemii nemusí být parazité v krevním roztěru vizualizováni a také může dojít k záměně s Plasmodium spp., zvláště v časném stadiu onemocnění malárií. U pacientů se suspektní babesiózou by měla být přítomnost Babesia spp. ověřena PCR testem. Metody PCR a sekvenační analýzy umožňují identifikaci druhu Babesia a poskytnutí vhodné léčby. Z nepřímých detekčních metod jsou nyní nejčastěji používané testy na detekci specifických protilátek IgG a IgM (imunofluorescenční test IFA, enzymatický test ELISA) [18].

Do redakce došlo dne 27. 3. 2023.

Adresa pro korespondenci: RNDr. Kateřina Kybicová, Ph.D.
Centrum epidemiologie a mikrobiologie
Státní zdravotní ústav
Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10
e-mail: katerina.kybicova@szu.cz