Obezita a srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou – dapagliflozín i tu vykazuje klinický benefit

Overview

Obezita je bežným zjavom a asociuje s fenotypickou črtou u chorých so srdcovým zlyhávaním a so zachovalou ejekčnou frakciou (SZ-ZEF). Dnešná doba vyžaduje poznať účinnosť a bezpečnosť novej liečby u obéznych pacientov so SZ-ZEF. Účinnosť liečby dapagliflozínom vs placebom sa prešetrovala v súvise s hodnotami BMI u chorých so SZ-ZEF a obezitou v štúdii DELIVER. BMI bol kategorizovaný obvyklým prístupom (podľa WHO) a hodnoty siahali od 12,5 po 50 kg/m², pričom priemerná hodnota bola 29,8 kg/m². V jednotlivých kategóriách BMI boli zaradení títo pacienti: s normálnou váhou 1 343 (21,5 %), s nadváhou 2 073 (33,1 %), s obezitou 1. stupňa 1 574 (25,2 %), s obezitou 2. stupňa 798 (12,8 %) a s obezitou 3. stupňa 415 (6,6 %) pacientov. V porovnaní s placebovou liečbou redukovala liečba dapagliflozínom riziko primárneho endpointu (zhoršenia SZ a kardiovaskulárneho úmrtia) podobným spôsobom v priebehu už uvedených jednotlivých kategórií BMI, a to s nasledovným relatívnym rizikom (RR): 0,89; 0,87; 0,74; 0,78 a 0,72. Zmena skóre všetkých symptómov podľa Kansasského dotazníka (korigovaná placebom) pri liečbe dapagliflozínom (zisťovaná v 8. mesiaci štúdie) bola nasledovná: 0,9; 2,5; 1,9; 2,7 a 8,6. Zmena váhy, korigovaná zmenou pri placebovej liečbe, liečbou dapagliflozínom na 12. mesiac bola v rovnakom poradí nasledovná: -0,88; -0,65; -1,42; -1,17 a -2,5 kg. Obezita je dnes bežná u pacientov so SZ-ZEF a asociuje s vyšším výskytom hospitalizácií pre SZ a tiež s horším zdravotným stavom pacientov. Liečba dapagliflozínom redukuje výskyt kardiovaskulárnych príhod v celom spektre hodnôt BMI a zlepšuje symptómy ochorenia u pacientov s obezitou (v porovnaní s neobéznymi), prídatným benefitom liečby bola i mierna redukcia váhy chorých.
 

Klíčová slova:

obezita – Body Mass Index – kardiovaskulárna mortalita – srdcové zlyhávanie so zachovalou ejekčnou frakciou – symptomatológia srdcového zlyhávania – zhoršenie srdcového zlyhávania

Úvod

Obezita je významným rizikovým faktorom vo vývoji srdcového zlyhávania (SZ), osobitne u SZ so zachovalou ejekčnou frakciou (ZEF), a tento vývoj je častejší a významnejší hlavne u žien [1–4]. V USA býva > 80 % pacientov so SZ-ZEF buď v nadváhe alebo sú obézni, pričom ťažká obezita je prítomná asi u 20 % týchto chorých [5,6]. Pritom obézni pacienti mávajú výraznejšie symptómy a tiež výraznejšie obmedzenia v bežnom živote, než je tomu u SZ s neobéznymi pacientami [7].

Isté práce sa snažili vysvetliť túto skutočnosť a uvažovali o týchto možnostiach: Môžu to byť systémové účinky prozápalových cytokínov či iných mediátorov uvoľňovaných z tukového tkaniva? Môže to byť nadmerná depozícia tukového tkaniva v epikardiálnej lokalite, ktorá obmedzuje pohyblivosť perikardu pri relaxácii komôr? Môže to byť vývoj koncentrickej remodelácie ľavej komory s jej dysfunkciou? Alebo to môže byť i vývoj dilatácie pravej komory s jej dysfunkciou? Alebo môže to byť renálna dysfunkcia vyvolaná nadmerným množstvom tukového tkaniva v obličke alebo v jej okolí [7–12]? Nuž a práve preto potrebujeme študovať a nachádzať aj nové liečebné prístupy u pacientov so SZ-ZEF a obezitou súčasne. SGLT2-inhi­bítory by mohli byť atraktívnou liečbou u tejto skupiny chorých: veď obezita je súčasťou triády s dysglyk­émiou a hypertenziou a SGLT2-inhibítory podporujú aj istú redukciu váhy, redukciu glykovaného hemoglobínu (HbA_1c), ale tiež i krvného tlaku, a naviac SGLT2-inhibítory vykazujú liečebný benefit u SZ, a to redukciou symptómov ochorenia a tiež zlepšením prognózy SZ [13–19].

Vplyv dapagliflozínu bol prešetrovaný vo veľkej klinickej štúdii DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVEs of patients with pReserved ejection fraction Heart Failure). V tomto prípade ide o posúdenie, či vplyv liečby dapagliflozínom je ovplyvnený prítomnosťou BMI (body mass index) u chorých s mierne redukovnaou ejekčnou frakciou a so zachovalou ejekčnou frakciou [18–21].

Charakteristika štúdie DELIVER

Štúdia DELIVER bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, a prešetrovala účinnosť i bezpečnosť liečby dapagliflozínom (10 mg raz denne) oproti liečbe placebom u pacientov s chronickým SZ (s mierne redukovanou a so zachovalou ejekčnou frakciou). Údaje (podrobnejšie) boli už publikované [18–21].

Vstupné kritériá pacientov boli nasledovné: vek ≥ 40 rokov, diagnóza prítomnosti SZ (≥ 6 týždňového trvania, s potrebou aspoň intermitentnej liečby diuretikom), NYHA triedy II-IV, ejekčná frakcia ľavej komory > 40 %, doklad o štrukturálnom ochorení srdca (zväčšenie ľavej predsiene či hypertrofia ľavej komory) a hodnota sérového NT-proBNP ≥ 300 pg/ml (ale ≥ 600 pg/ml ak na EKG je prítomná predsieňová fibrilácia či flutter). Vylučovacím kritériom zaradenia bol BMI > 50 kg/m², ale aj diabetes 1. typu, glomerulárna filtrácia < 25 ml/min a systolický tlak krvi < 95 mm Hg.

BMI bol zisťovaný štandardným prístupom v čase zaraďovania pacientov. Kategorizácia hmotnosti bola podľa WHO definícií nasledovná: podváha (< 18,5 kg/m²), normálna hmotnosť (18,5–24,9 kg/m²), preobezita (25,0–29,9 kg/m²) a obezita 1. stupňa (30,0–34,9 kg/m²), obezita 2. stupňa (35–39,9 kg/m²) a obezita 3. stupňa (≥ 40 kg/m²) [22].

Primárnym endpointom štúdie bol spoločný výskyt „doby do prvého zhoršenia stavu SZ (hospitalizácia pacienta alebo jeho urgentné ošetrenie na centrálnom príjme s potrebou intravenóznej diuretickej liečby) alebo doby do KV-úmrtia“. Druhotné endpointy boli tieto: celkový počet prípadov zhoršenia stavu SZ, KV-úmrtie, zmena v intenzite symptómov SZ v 8. mesiaci štúdie (hodnotená Kansasským dotanzíkom) a celková mortalita.

Súbor pacientov

Do tejto analýzy zaradili 6 257 pacientov, pričom ich BMI sa rozprestierali od hodnoty 15,2 do hodnoty 50 kg/m² (medián 29,1): 54 pacientov (0,9 %) bolo v podváhe, 1 343 pacientov (21,5 %) malo normálnu hmotnosť, 2 073 pacientov (33,1 %) malo preobezitu a ostatní pacienti trpeli obezitou: 1. stupeň: 1 574 pacientov, 25,2 %; 2. stupeň 798 pacientov, 12,8% a 3. stupeň bolo 415 pacientov, 6,6 %.

Charakteristiky pacientov

Oproti podskupine s normálnou hmotnosťou podľa BMI boli pacienti s obezitou mladší (o 5,5 rokov), častejšie išlo o ženy (43 % vs 61,4 % u obéznych), mali vyšší krvný tlak systolický (STK 124,9 vs 130,6 mm Hg u obéznych) aj diastolický (DTK 72,1 vs 75,4 mm Hg u obéznych), mali tiež vyššiu hodnotu HbA_1c (6,0 % vs 6,5 % u obéznych), mali ťažšie SZ (NYHA II 79,2 % vs 59 % u obéznych, ale v NYHA III 20,8 % vs 41 % u obéznych), trpeli viac diabetom 2. typu (31,3 % vs 57,8 % u obéznych), predsieňovou fibriláciou (53,6 % vs 56,6 % u obéznych) a hypertenziou (79,7 % vs 95,9 % u obéznych). A naopak v podskupine obéznych bola nižšia sérová hladina NTpro­BNP (1 155 vs 862 ng/l u obéznych), bola ale vyššia hodnota ejekčnej frakcie (53 % vs 55 % u obéznych), bol tu však nižší výskyt koronárnej choroby srdca (infarkt myokardu: 25,6 % vs 17,1 % u obéznych, aj prípadov liečby aorto-koronárnym bypassom: 9,4 % vs 8,9 % u obéznych), ale prekvapivo bol nižší i výskyt cievnych mozgových príhod (10,9 % vs 5,3 % u obéznych). Pacienti s obezitou boli častejšie liečení blokátormi RAAS (70,2 % vs 79,3 % u obéznych), betablokátormi (77 % vs 84,8 % u obéznych), kalciovými blokátormi (26,3 % vs 36,1 % u obéznych), kľučkovými diuretikmi (73,1 % vs 89,9 % u obéznych), nie však antagonistami mineralokortikoidných receptorov (46,1 % vs 40,2 % u obéznych).

Výsledky tejto analýzy

Autori preukázali tzv. „J“ tvar krivky vzťahu medzi kategóriami BMI a incidenciou (bez zohľadnenia kofaktorov) príhod primárneho endpointu, ale tiež príhod zhoršenia stavu SZ. Práve spomenutý vzťah preukázal najnižší výskyt oboch príhod v kategórii BMI s nadváhou, no a výskyt oboch príhod významne stúpal s kategóriami obezity (ale prevažoval tu hlavne zvýšený výskyt príhod so zhoršením stavu SZ). Následné zohľadnenie prognosticky významných kofaktorov (včítane hodnoty NT-proBNP v sére) nezmenilo predtým opísaný vzťah. Jedine pri zohľadnení pohlavia sa ukázalo, že dolná hranica BMI pre zvýšené riziko primárneho endpointu i príhod so zhoršením SZ bola nižšia u mužov ako u žien (nebol však medzi pohlaviami rozdiel vo výskyte úmrtí).

Vplyv liečby dapagliflozínom na výskyt klinických príhod so zohľadnením BMI

Relatívne riziko (RR) pre výskyt príhod primárneho end­pointu bolo 0,82 (95% CI 0,73–0,92) v celej populácii pacientov, a bolo podobné (RR 0,83; 95% CI 0,73–0,95) v podskupine pacientov s ejekčnou frakciou < 60 %.

Dapagliflozín redukoval riziko príhod primárneho endpointu rovnakým dielom vo všetkých kategóriách BMI: RR bolo 0,89 (95% CI 0,69–1,15) pre účastníkov s normálnou hmotnosťou, RR bolo 0,87 (95% CI 0,70–1,08) pre skupinu účastníkov s nadváhou, RR bolo 0,74 (95% CI 0,58–0,93) pre skupinu s obezitou 1. stupňa, RR bolo 0,78 (95% CI 0,57–1,08) pre skupinu s obezitou 2. stupňa a RR bolo 0,72 (95% CI 0,47–1,08) pre skupinu s obezitou 3. stupňa. A ani zohľadnenie pre skupinu s ejekčnou frakciou < 60 % na tom vzťahu nič nezmenilo.

Aj účinnosť liečby dapagliflozínom pri redukcii ďalších endpointov (KV-úmrtí, príhod so zhoršením stavu SZ, celkovej mortality, celkového počtu príhod so zhoršením SZ) bola prítomná vo všetkých kategóriách BMI (tiež u oboch skupín podľa pohlavia).

Hodnotenie kvality života vstupne a po 8 mesiacoch liečby

Hodnotenie kvality života (podľa Kansasského dotazníka): vstupne bolo zhodnotených 5 792 chorých (93 % celkového súboru) a 4 485 chorých (71,7 % z celkového počtu) bolo zhodnotených po 8-mesačnej liečbe. Zlepšenie kvality života pri liečbe dapagliflozínom, hodnotené v 8. mesiaci štúdie (oproti liečbe placebom), bolo výraznejšie u pacientov s vyššou hodnotou BMI.

Aj zmena telesnej hmotnosti počas štúdie nastala liečbou dapagliflozínom, a pacienti s vyšším BMI mali redukciu hmotnosti vyššiu ako pacienti s nižšou hodnotou BMI (hodnotené to bolo po 12 mesiacoch trvania liečby): oproti placebu bol pokles o 0,88 kg (podskupina s normálnou hmotnosťou), o 0,65 kg (podskupina s nadváhou), o 1,42 kg (podskupina s obezitou 1. stupňa), o 1,17 kg (podskupina s obezitou 2. stupňa) a o 2,5 kg (podskupina s obezitou 3. stupňa).

Bezpečnosť liečby bola pri analýze jasne preukázateľná v porovnaní s placebovou liečbou.

Posolstvo

Kľúčovým nálezom tejto časti štúdie DELIVER bola skutočnosť, že dapagliflozín je rovnako účinný v redukcii primárneho zloženého endpointu (zhoršenie stavu SZ alebo KV-úmrtie) počas celého spektra hodnôt BMI (teda účinkuje aj u obéznych pacientov). Liečba dapagliflozínom zlepšila symptómy pacientov (hodnotené Kansasským dotazníkom) a výraznejšie sa tak stalo u pacientov s vyšším BMI. Táto liečba redukovala hmotnosť pacientov, a výraznejšie u tých obéznych.

Pozoruhodným nálezom bolo zistenie, že až 45 % účastníkov štúdie DELIVER bolo obéznych a až 78 % účastníkov trpelo nadváhou či obezitou (hoci vyradili z účasti na štúdii osoby s BMI > 50 kg/m²). Očakávané ale i potvrdené bolo zistenie, že prevalencia diabetu a hypertenzie bola vyššia u chorých s obezitou. Obéznejší mali zase menší výskyt koronárnej choroby srdca. Zdalo by sa to byť paradoxom – ale úlohu tu iste hral i nižší vek týchto obéznejších a vyššie zastúpenie ženského pohlavia.

Tiež bola potvrdená znova asociácia medzi vyššou hodnotou BMI a nižšími hodnotami sérovej hladiny NT-proBNP. Hodnota ejekčnej frakcie ľavej komory bola vyššia v skupine pacientov s vyššou hodnotou BMI. Obéznejší pacienti mali vyššiu triedu NYHA klasifikácie a takmer 2-krát viac obéznejších patrilo do NYHA triedy III alebo IV, než tomu bolo u účastníkov štúdie s normálnou hmotnosťou.

V priebehu štúdie sa preukázal tzv. „U“ alebo „J“ vzťah krivky medzi hodnotou BMI a mortalitou u pacientov so SZ-ZEF (a podobne je tomu aj u SZ s redukovanou ejekčnou frakciou) – no a najnižšie riziko mortality bolo preukázané u pacientov s obezitou 1. stupňa (BMI 30,0–34,9 kg/m²) a najvyššie riziko mortality bolo u zaradených s normálnou hmotnosťou či s podváhou (ale takých pacientov však bolo veľmi málo) [23–25]. Avšak zaujímavým zistením bolo, že riziko zhoršenia SZ stúpalo s nárastom intenzity obezity a bolo najvyššie u pacientov s obezitou 2. a 3. stupňa. Pri plnej adjustácii k prídatným kofaktorom – vrátane sérovej hladiny NT-proBNP – došlo k odstráneniu asociácie obezity s nižšou mortalitou, nestalo sa tak však pri asociácii obezity so zhoršením symptómov SZ. Autori v druhom prípade uvažovali o tom, že vzťah medzi hladinami NT-proBNP v sére a plazmatickým objemom u obéznych je asi iný než u neobéznych – obezita zvykne asociovať s nižšími sérovými hladinami NT-proBNP, a to napriek väčšej expanzii plazmatického objemu či prítomnosti vyšších plniacich tlakov, hlavne pri záťaži [26].

Pacienti s vyšším stupňom obezity mali v štúdii značne horší zdravotný stav už pri zaradení do štúdie, no ich stav sa pri liečbe dapagliflozínom zlepšil. Pomocou Kansasského dotazníka sa preukázalo, že symptómy sa zlepšili najviac u chorých s najvyššími hodnotami BMI.

Hlavným dôvodom pre liečbu SGlT2-inhibítormi u pacientov so SZ-ZEF je zlepšenie symptómov ochorenia a zlepšenie zhoršenia stavu SZ, no prídatným benefitom je redukcia hmotnosti, osobitne u pacientov s obezitou [13,14,25] – a priemerne bol pokles hmotnosti za rok liečby okolo jedného kilogramu (ale u obéznych pacientov bol vyšší pokles, až okolo 2,5 kg). Využiť by sa mohla súčasne reštrikcia príjmu kalórií a aerobná telesná aktivita, ak by ju pacienti so SZ znášali [27,28].

Nuž aj pacienti so SZ-ZEF alebo so SZ s mierne redukovanou ejekčnou frakciou majú klinický benefit z liečby dapagliflozínom. Zlepší to stav SZ, je to liečba bezpečná a u osôb s vyšším BMI to redukuje i hmotnosť. Treba túto liečbu podporovať a užívať.

 

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. | jan.murin@gmail.com | www.fmed.uniba.sk

Doručené do redakcie | Received 11. 9. 2023
Prijaté po recenzii | Accepted 8. 10. 2023