Nový systém pro sjednocené hodnocení tenkojehlových aspiračních biopsií štítné žlázy – Bethesda 2010

Nově publikovaná klasifikace tenkojehlových aspiračních cytologií štítné žlázy je příspěvkem k mezinárodní standardizaci cytodiagnostických postupů. Práce podává překlad základní klasifikační tabulky do české terminologie, přináší stručný přehled diagnostických kategorií v kontextu užívaných a postgraduálně vyučovaných diagnostických pravidel a termínů a doporučuje přijetí klasifikace jako národního standardu.

Klíčová slova:
tenkojehlová aspirační cytologie – štítná žláza – standardizace – Bethesda klasifikace

Dvacet let poté, kdy byl v Bethesdě schválen první systém jednotného hlášení cervikovaginálních cytologií (1,2), se potvrzuje, že mezinárodní standardizace je nezbytným nástrojem mezilaboratorního srovnávání. Systém hodnotících kritérií a ustálených slovních obratů v hodnocení cytopatologických změn schválený týmem specialistů sice zákonitě prochází po určité době používání kritickou revizí – jako tomu bylo s Bethesda systémem z r. 1988 v roce 2001 (3,4) - to však nesnižuje jeho užitečnost.

Pro pacienty s onemocněními štítné žlázy se tenkojehlová aspirační cytodiagnostika prosadila i přes určitá dobře známá omezení mezi základní vyšetřovací postupy. Je široce využívána. Hodnocení nálezů se liší poměrně výrazně nejen v porovnávání mezinárodním, ale i v rámci jedné země. V širší diskuzi na mezinárodní úrovni, tak jak probíhala ve Spojených státech amerických od r. 2007 (s přizvanými evropskými zástupci) a za účasti amerických specialistů i na Evropském cytologickém kongresu v Lisabonu v r. 2009, se však ukazuje (analogicky s různými národními systémy hodnocení cervikovaginálních cytologií), že jde často o rozdíly spíše zdánlivé a že jednotlivé systémy jsou převoditelné (5). Počátkem letošního roku vyšla připravovaná publikace pro standardizované hodnocení a popisování tyreoidální cytopatologie (6).

Odvozené národní verze doporučovaného standardu se mohou mírně lišit nutností překladu. Významový posun však nebude zásadní. Teprve praxe ukáže, zda a do jaké míry se zde prosadí nepřekládané základní anglicky formulované kategorie, tak jak k tomu do značné míry došlo u cervikovaginálních cytologií.

Domnívám se, že hodnocení v unifikovaném mezinárodně standardizovaném systému je jediným správným postupem.

Formát zprávy o cytopatologickém vyšetření štítné žlázy

Doporučuje se, aby zpráva začínala obecnou diagnostickou kategorií (I-VI) – tabulka č. 1, kterou reprodukuji s co možná největší věrností (včetně nám obtížně přijatelné preference termínu Hürthleho buňky před onkocyty). U některých kategorií může být další specifikace; její uvedení však není nezbytné, ani vždy možné. Upřesnění tedy závisí jak na povaze odebraného vzorku, tak zkušenosti hodnotícího cytopatologa. Podobně komentáře a hodnocení jsou (stejně jako v Bethesda systému cervikovaginálních cytologií) součástí nepovinnou, někdy však využívanou.

Stručný výtah z komentářů k jednotlivým kategoriím

Tento článek si neklade za cíl reprodukovat systém in extenso – patolog, který pravidelně provádí cytodiagnostiku tyreoidálních lézí, si nepochybně tuto současnou normativní publikaci (6) obstará k mikroskopu pro řešení konkrétních hraničních diagnostických stavů v souladu s mezinárodním konsenzem. Pro upřesnění představy o obsahu a užitečnosti tohoto textu jsem vybrala některé diskutabilní body známé velmi dobře z diagnostické praxe a současný postoj k nim. Ilustrace zde zařazené k jednotlivým diagnostickým skupinám představují rovněž pouze výběr z širokého spektra morfologických nálezů v nich zahrnutých. Nově publikovaná klasifikace je samozřejmě ilustrovaná řadou didakticky velmi užitečných obrázků. Lze však předpokládat, že v procesu standardizovaného přístupu k tyreoidální cytodia­gnostice vzniknou k již existujícím nové atlasy na takto formulované bázi.

Kategorie I. - Nediagnostický nebo nedostatečný vzorek

Jako kvantitativní minimum je zde vyžadováno 6 skupin dobře zachovalých tyreocytů sestávajících minimálně z deseti buněk – preferenčně na jednom nátěru. U nás jsme dlouho používali jako nutné minimum vzorec 5x5, tj. pět skupin po pěti dobře zachovalých tyreocytech. Výjimky představují uzly s obrazem zánětu, případně uzly s denzním koloidem - zde není minimum přítomných tyreocytů vyžadováno a nález je v kategorii benigních, nikoli nedostatečných.

Obdobně systému Bethesda pro cervikovaginální cytologii i zde platí (z hlediska bezpečnosti pacienta) pravidlo, že vzorek obsahující buněčné atypie nesmí být kategorizován jako nedostatečný. Na atypické buňky je nutno upozornit se současným uvedením limitů pro hodnocení – nález bude nejspíše v kategorii III.

Předpokládaným postupem v kategorii nedostatečného nebo nediagnostického vzorku je opakování odběru v krátkém intervalu – avšak i zde nalezneme analogii s Bethesda systémem pro cervikovaginální cytologii: naléhavě se doporučuje opakovat odběr po třech měsících – ne dříve s ohledem na obtížnou interpretaci reaktivních a reparativních změn. Evakuované cysty bez tyreocytů by měly být reaspirovány pouze v případě sonografické suspekce (obr. 1).

Kategorie II. - Benigní

Pravidlem je nízká buněčnost vzorku v případě uzlů s hojným koloidem – představuje zde diagnostický rys, nikoli méně úspěšný odběr vzorku. Skupinky malých pravidelných tyreocytů mohou obsahovat nečetné mikrofolikuly benigního vzhledu. Jistý interpretační problém představují v iritovaném terénu někdy morfologicky bizarní reparativní a regenerační změny ze stěny cystické léze nebo pseudocyst (obr. 2A). Jiným problémem může být přítomnost buněčné subpopulace podezřelé z cystického papilárního karcinomu – podle rozsahu těchto změn nález postoupí do kategorie III nebo IV.

V kategorii benigních nálezů jsou hodnoceny i zánětlivé změny – nejčastěji Hashimotova tyreoiditis, ale i de Quervainova tyreoiditis nebo absces – jak již uvedeno, dobře vyjádřené zánětlivé změny nepotřebují kvantitativní minimum tyreocytů (obr. 2B).

Toxické strumy bývají překrvené s vyšším rizikem nereprezentativního odběru. Pokud jsou tyreocyty získány, vykazují nápadnější anizokaryózu, koloid je redukován, nebo chybí. Popisované marginální cytoplazmatické vakuoly jsou nekonstantním znakem. Funkční diagnostika není od tenkojehlové aspirační cytologie štítné žlázy očekávána, laboratorní sledování funkce je v tomto ohledu jednoznačně přesnější.

Pacienti s nálezem v kategorii II jsou pouze zřídka operováni – pokud ano, pak z důvodu velikosti strumy, alarmujících sonografických znaků, růstové aktivity apod. Jinak jsou zpravidla sledováni v intervalu 6-18 měsíců.

Kategorie III. - Atypie nejistého významu nebo folikulární léze nejistého významu

V této kategorii se nachází nejvíce matoucích obrazů, ale i terminologických variací a nejasností vzhledem k následující kategorii (tj. IV). Klinický přístup je vcelku logický s tendencí sdružit všechny tyto nálezy do kategorie „nejisté z hlediska (absence) neoplazie“. Přístup (cyto)patologa by však přece jen měl být odlišný – s uvedením blíže specifikujících znaků s oddělením nálezů suspektních z určité konkrétní neoplazie (kategorie IV). Do této skupiny tedy bude zařazena naprostá menšina nálezů, v nichž jsou atypie větší než tolerované v benigním nálezu a zároveň nedostatečné pro vyslovení konkrétnější suspekce. Jde mimo jiné často o nález pouze v části vzorku - subpopulaci buněk, přítomnost onkocytů bez zánětu a koloidu, spoluúčast atypických tyreocytů a zánětlivých změn, reparativní změny, někdy i o artefakty.

Postup při nálezech v kategorii III se opírá o pokud možno deskriptivní upřesňující nález; vedle opakovaného odběru v intervalu 3 měsíců mohou být podle specifikace cytologického nálezu a klinického obrazu racionálně indikovány jiné, doplňující vyšetřující metody (obr. 3).

Kategorie IV. - Folikulární neoplazie nebo podezření z folikulární neoplazie

Do této kategorie patří aspiráty s vyšší buněčností, převažující mikrofolikulární úpravou tyreocytárních skupin zvětšením a překrýváním jader tyreocytů; vyloučeny jsou obrazy s jadernými znaky papilárního karcinomu. V naší terminologii jsme užívali zpravidla pojmu „proliferující mikrofolikulární léze“, kterému je v Bethesda systému ekvivalentní podezření z folikulární neoplazie. Toto označení zahrnuje jak folikulární adenom, tak folikulární karcinom (s nutností histologického vyloučení nebo průkazu kapsulo- a/nebo angioinvaze, ale také mikrofolikulární hyperplastický uzel ve strumě. Pro toto propojení nádorových (bez rozlišení biologické povahy) a nenádorových (hyperplastických) uzlů preferuje Bethesda klasifikace termín „podezření z folikulární neoplazie“ oproti prostému „folikulární neoplazie“. Histologické došetření je zde k rozlišení nezbytné. Problémem zůstává poměrně špatná reproducibilita hodnocení mikrofolikulárních uzlů – zejména folikulární varianty papilárního karcinomu - mezi zkušenými patology i v úrovni histologické.

Onkocytární transformace buněk je jevem doprovázejícím řadu nozologických jednotek tyreoidální patologie. Objevují se v zánětlivém kontextu v Hashimotově tyreoiditis, u starších pacientů v hyperplastických uzlech ve strumě, v onkofolikulárních neoplaziích a také v onkopapilárním karcinomu. Do cytologické roviny Bethesda klasifikace přenáší princip kvantitativního hodnocení onkocytární subpopulace – pro zařazení do kategorie onkofolikulární neoplazie by onkocytární znaky mělo vykazovat více než 75% buněk. Podobně jaderné změny odpovídající papilárnímu karcinomu musí být v onkocytární variantě papilárního karcinomu přítomny. Je vcelku zřejmé, že vzhledem k jejich někdy pouze ložiskové přítomnosti a závislosti hodnocení na odebrané buněčné populaci zde může dojít k nepřesnostem ve vztahu k následnému bioptickému výsledku. Na mysli je nutno mít i skutečnost, že onkofolikulární tumory mohou obsahovat psammomatosní tělíska.

Dalším úskalím cytodiagnostiky onkocyty obsahujících tyreoidálních lézí je parciální morfologický překryv cytodiagnostických znaků mezi již v tomto oddílu zmíněnými jednotkami a dalšími – zejména paratyreoidálními lézemi a medulárním karcinomem. Zde mohou k řešení významně přispět mimocytologická – zejména sérologická vyšetření. Od cytopatologa se očekává, že k nim v rámci diferenciálně diagnostické rozvahy bude klinického specialistu orientovat (obr. 4).

Kategorie V. - Podezření z malignity

Tato kategorie nese informaci o vysoké pravděpodobnosti malignity v následném bioptickém vyšetření. Zároveň však její existence umožňuje podržet vysokou pozitivní predikční hodnotu nálezů v kategorii VI – maligní a dostatečnou citlivost metody při suboptimální výtěžnosti odběru, reprezentativnosti vzorku a cytodiagnostických znaků. Klinika může orientovat k dvoudobému řešení problému s méně agresivním postupem v prvním kroku (hemityreoidektomie, peroperační biopsie). Většina primárních nádorů štítné žlázy má cytodiagnostické znaky umožňující v ideálním vzorku diagnózu, v suboptimálním vyslovené cílené suspekce. Výjimku představují dříve zmíněné folikulární neoplazie a onkocytární léze.

Podezření z papilárního karcinomu

Vzniká při nálezu jaderných znaků v neúplné diskrétní manifestaci, často pouze na části odebraných buněk a někdy se současnými diagnostickými znaky jiné tyreoidální patologie. I když se nález následně potvrdí pouze u části těchto podezření, je ho nutno formulovat (7).

Podezření z medulárního karcinomu

U tohoto primárního novotvaru z parafolikulárních buněk je třeba si uvědomit jeho velkou polymorfii – množství histologických variant i překryv diagnostických znaků s jinými nádorovými i nenádorovými lézemi štítné žlázy. V případě cytobloku a možnosti imunohistochemického došetření se i při této polymorfii nález může pozitivním výsledkem průkazu kalcitoninu (příp. dalších neuroendokrinních markerů - zejména chromograninu) přesunout z kategorie V – podezření z malignity do kategorie VI - maligní.

Podezření z metastatického karcinomu

Stojí v diferenciální diagnóze v situacích s historií předchozí malignity jiné lokalizace, ale i u pacientů bez pozitivní anamnézy. Obecně přínosným postupem je porovnání s primárním nádorem – je-li možné.

Podezření z non Hodgkinova maligního lymfomu (NH ML)

Podobně jako u medulárního karcinomu může cytodiagnostický závěr podezření z NH ML u pacientek s dlouho trvající Hashimotovou tyreoiditidou, u nichž je zaznamenán růst žlázy a v kontrolním vyšetření jsou pouze lymfocyty, pomoci upřesnění diagnózy odběr dalšího vzorku pro průtokovou cytometrii (obr. 5).

Kategorie VI. - Maligní

Papilární karcinom

U nejčastější primární malignity - papilárního karcinomu - je možno u kvalitního vzorku někdy rozlišit i mezi četnými variantami popsanými ve WHO klasifikaci; větší praktický význam však má v rutinní diagnostice záchyt obtížnějších variant (folikulární a makrofolikulární varianty papilárního kacinomu, popř. varianty cysticky degenerované), které všechny mohou cytologické diagnóze uniknout (obr. 6A).

Medulární karcinom

Méně častý a velmi polymorfní karcinom. Amyloid je sice někdy přítomen i v cytologické rovině, jeho diagnostický význam však ustoupil s použitím imunocytologického průkazu kalcitoninu. I zde je však nutno počítat s ojedinělou možností negativity nádoru (nejen ve vyšetřovaném cytologickém vzorku).

Až polovina pacientů se manifestuje uzlinovou metastázou – někdy z okultního (mikro)karcinomu. Méně často se takto chová i papilární mikrokarcinom. Velké věkové rozmezí a značná polymorfie vyžadují široké diferenciálně diagnostické uvažování. Sérologické potvrzení vysokých hladin kalcitoninu je i u přesvědčivých obrazů na místě, protože terapeutický přístup je radikální – totální tyreoidektomie a disekce krčních uzlin.

Nejbližší diferenciální diagnozou je onkofolikulární tumor; v dalším pak již řada histogeneticky různých nádorů – plazmocytom, melanom, atp. Proto má význam cytoblok s možností imunohistochemických došetření příslušnými panely.

Málo diferencovaný karcinom

Z definice přijaté zde jde o málo diferencovaný folikulární karcinom, i když WHO zná i málo diferencovaný papilární karcinom (8).

Vysoce buněčné vzorky většinou monomorfní s redukcí koloidu, rezidui inzulární architektoniky, mitózami, případně nekrózami. Klinicky může být indikátorem růstová aktivita a extratyreoidální šíření. Diagnostické znaky však vykazují překryv s folikulární neoplazií a část těchto nádorů se tedy ocitne v kategorii IV. Ostatně i WHO klasifikace (8) uvádí, že definitivní diagnózu může stanovit pouze histologické došetření.

Nediferencovaný karcinom

Nádor s rychlou progresí typický pro starší pacienty, s variabilní cytologií – vřetenobuněčná, polymorfní, plazmocytoidní nebo rabdoidní populace buněk s mitózami (i atypickými) nekrózami (a reaktivní neutrofilně granulocytární celulizací). Široká diferenciální diagnóza, v níž zásadní roli hraje průkaz pancytokeratinů.

Prognóza se nemění po řadu let, vzhledem k rychlé progresi jde někdy pouze o paliativní zákroky (tracheostomie) nebo redukci nádorové masy, ale ani kombinovaná terapie prognózu výrazně nezlepšila (obr. 6B).

Spinocelulární karcinom

Z definice musí být nádor spinocelulární v celém rozsahu odběru – zpravidla je ve štítné žláze málo diferencovaný. Nejbližší diferenciální diagnózou jsou metastatické spinocelulární karcinomy a nediferencovaný karcinom, který často okrsky spinocelulárně diferencované obsahuje a má se spinocelulárním karcinomem i stejné terapeutické schéma.

Metastatické tumory a lymfomy

Jde o postižení buď z okolí – hltan, hrtan, jícen, uzliny, popřípadě o vzdálené hematogenní metastázy – plíce, ledviny, kůže (melanom), prs a střevo.

Podle typu postižení se nádorová populace buněk mísí s tyreocyty, nebo jde o makronodulární až difúzní postižení štítné žlázy s výlučnou účastí nádorových buněk.

Pokud stanovení diagnózy nenapomáhá známá anamnéza a možnost porovnávání s primární malignitou, vyžaduje řešení široké cytopatologické vzdělání v úrovni aspirační a histopatologické diagnostiky.

Maligní lymfomy štítné žlázy – v naprosté převaze B–lymfomy s předcházející anamnézou Hashimotovy tyreoiditis jsou snáze identifikovatelné v (méně časté) verzi velkobuněčného B lymfomu. Extranodální lymfomy marginální zóny (MALT) poskytují vysoce buněčné vzorky s lymfocyty střední velikosti, příměsí centrocytoidních buněk, plasmocytů, s hojnými lymfoglandulárními tělísky. V malé míře může být přítomna i onkocytární populace folikulárních buněk. Pak je diferenciální diagnóza oproti Hashimotově tyreoiditis zvláště obtížná a vyžaduje průtokovou cytometrii nebo histopatologické (a imunohistochemické) došetření.

ZÁVĚR

Autory normativního textu (6) jsou převážně američtí cytopatologové (přispělo jich z celkového počtu čtyřiceti spoluautorů třicet čtyři, dva zástupce vyslala Francie, po jednom Kanada, Turecko, Švýcarsko, Itálie). V hodnocení obsahu z pohledu vlastní 24leté praxe a 35 tisíc vyšetřených aspiračních biopsií je možno říci, že jde o neobyčejně užitečný sumarizační text. Pokrývá problematiku komplexně a zahrnuje četná úskalí, k jejichž řešení jsme v průběhu let zejména v naší realitě omezených konzultačních možností dospívali metodou studia monografií, jednotlivých článků a někdy i zpětně korigovaných omylů. Potěšující je, že i při tomto částečně autodidaktickém vývoji nemá současná „česká tyreoidální škola“ endokrinních specialistů, cytopatologů, chirurgů a histopatologů problém se s pravidly tohoto textu ztotožnit. Představují v podstatě i u nás přijatý diagnostický a léčebný standard. Terminologické sjednocení je však nepochybným přínosem. K jeho praktické realizaci doporučuji, abychom jako Společnost patologů přiřadili do našich standardizovaných postupů i pravidlo, že nález tenkojehlové biopsie štítné žlázy bude jako první bod závěru obsahovat jednu ze šesti kategorií nově publikované Bethesda klasifikace. Pro usnadnění interpretace nálezu od cytopatologa je navíc v oficiálním časopise České endokrinologické společnosti publikován paralelně článek o nové Bethesda klasifikaci určený klinickým specialistům (9).

Adresa pro korespondenci:
Doc. MUDr. Jaroslava Dušková, CSc., F.I.A.C.
Ústav patologie 1. LF UK
Studničkova 2
128 00 Praha 2
e-mail: jaroslava.duskova@lf1.cuni.cz