Nové perspektivní jednotky: nádory ledvin popsané v době po WHO histopatologické klasifikaci z roku 2016

Overview

Hes O, Hora M, Pitra T, Šedivcová M, Kolář J, Veselá A, Fiala O. Nové perspektivní jednotky: nádory ledvin popsané v době po WHO histopatologické klasifikaci z roku 2016. Histopatologická klasifikace renálních tumorů je každým rokem komplikovanější. Nové perspektivní nádorové jednotky jsou definovány nejen na podkladě morfologických a imunohistochemických vlastností, ale častěji na základě molekulárně genetických vlastností.

V tomto přehledném článku představujeme nové jednotky, které mají jasně definován genetický podklad. V současnosti jsou popisovány nádory s postiženou mTOR drahou. Jde o eosinofilní solidní a cystický renální karcinom, „high‑grade“ onkocytický tumor a „low‑grade“ onkocytický tumor. Všechny tyto podtypy, přes přítomnost „high‑grade“ cytologických vlastností se chovají indolentně. Další jsou MiTF renální (translokační) karcinomy, které jsou zařazeny do WHO klasifikací od roku 2004. Nově se ale rozpoznává renální karcinom s amplifikací TFEB genu. Jde o léze agresivní (oproti TFEB translokovaným renálním karcinomům) a jsou bez molekulární genetiky obtížně diagnostikovatelné. Dále jsou zmíněny další intenzivně studované jednotky nádorů ledvin. Jejich současné postavení vzhledem k oficiální WHO klasifikaci zůstává nejasné. Přes rychlý pokrok v diagnostice renálních nádorů se zdá, že využití těchto poznatků v rutinní klinické praxi bude limitované (rok 2020).

Závěr: Urologové a onkologové musí v brzké době očekávat novou poměrně složitou klasifikaci nádorů ledvin založenou z části na molekulárně genetickém vyšetření. Dalším krokem by měla být personalizace léčby, k tomu však klinikům zatím chybí vhodné portfolio léčebných možností zejména u systémové léčby.

Klíčová slova:

ledviny – renální karcinom – molekulárně genetická diagnóza

ÚVOD

Histopatologická klasifikace nádorů ledvin zažívá v posledních deseti letech nebývalý přerod. Z poměrně jednoduché a snadno uchopitelné sestavy několika typů karcinomů a pár benigních jednotek se stává seznam nádorových typů, který si nezadá svojí délkou a komplikovanou strukturou s klasifikací nádorů ovária či například s lymfomy (1, 2). V současné době je platná klasifikace WHO z roku 2016 (3). V krátké době začne příprava nové WHO klasifikace. Zdá se, že žádná z nádorových jednotek u ledviny uváděných v klasifikaci WHO 2016 nebude vypuštěna, naopak zařazeny budou nové typy nádorů. V tomto krátkém přehledu se pokusíme představit perspektivní typy nádorů, které by se mohly v nové klasifikaci nově vedle zavedených jednotek objevit. Každá WHO klasifikace je výsledkem rozsáhlých diskuzí mezi autory, řady kompromisů a pečlivého zvažování, a proto je tvorba nového klasifikačního systému komplikovaná.

Je evidentní, že přestože je to trend, který kliničtí lékaři nevítají s nadšením, bude nejspíše komplikované dělení nádorů ledviny s často těžko zapamatovatelnými popisnými názvy a složitou definicí pokračovat. Pokud se podíváme do oblastí mimo urologii, je stratifikace nádorových jednotek na stále užší a užší skupiny běžná všude a molekulárně genetické rysy nádorů se stávají naprosto nedílnou součástí diferenciálně diagnostického vyšetřovacího algoritmu.

Z pohledů klinických lékařů by měla nová klasifikace směřovat k lepšímu léčebnému ovlivnění. Pokud se podíváme na současné možnosti léčby nádorů ledvin a požadavky na histopatologickou klasifikaci, musíme si léčbu rozdělit dle pokročilosti nádoru. U nádorů lokalizovaných s nízkým rizikem je a patrně ještě dlouho bude dostatečná léčba chirurgická (T1N0M0 záchovné výkony – resekce, je‑li technicky možné, u pokročilejších nefrektomie) s následným sledováním. U pečlivě vybraných jedinců lze zvolit aktivní sledování či termální ablační metodiky. Role histopatologie bude mít zásadnější vliv u rizikových lokalizovaných nádorů (velké nádory, agresivnější typy). Zde by mohla histopatologie pomoci s výběrem vhodné adjuvantní léčby. Bohužel zatím klinické studie s adjuvantní léčbou nevykazují uspokojivé výsledky. Pravda, jsou založeny hlavně na užití TKI (inhibitorů tyrosinkinázy – sunitinib, axitinib a další), studie s novější imunoterapií zatím nejsou k dispozici. Zcela zásadní bude ale úloha histopatologie s genetickou stratifikací v přesné diagnostice generalizovaných nádorů. Přesná stratifikace bude základem tzv. personalizované medicíny, tedy určení individualizované léčby pro každého konkrétního nemocného. Limitujícím i u přesnější stratifikace bude dostupnost vhodných léčebných metod systémové léčby založené nyní zejména na kombinaci imunoterapie dvěma preparáty či kombinace imunoterapie s TKI. Zmíněnou v současnosti dostupnou imunoterapií jsou inhibitory PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) resp. PD‑L1 (avelumab) a léky cílící na CTLA-4 (ipilimumab). Nutno však doufat v další vývoj nových principů systémové léčby (4).

Jelikož molekulární genetika proniká do každodenních histopatologických diagnostických postupů, na úvod považujeme za vhodné alespoň krátce zmínit základní technologie, které se v současné době využívají v této diagnostice nádorů ledvin. Je třeba zdůraznit, že genetikou se ve většině světových laboratoří zabývají genetici, nikoliv lékaři a i velká část patologů, kteří výsledky běžně využívají a o analýzy žádají, jsou pouze „uživatelé“. Technologií je velké množství, lze je kombinovat a různě modifikovat. Podrobnější popis metod molekulární genetiky je zcela mimo rámec tohoto článku, zde je uveden jen stručný výčet pro klinické urology.

Jednak je to klasická FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation), kterou používáme například ke  určení zlomu patřičného genu (například u genu TFE3, TFEB) (Obr. 1). Dále rutinně využíváme mutační analýzu ke zjištění přítomnosti/ nepřítomnosti mutace určitého genu (například u FH, SDHB nebo BHD) (5) (Obr. 2). Další často využívanou technologií je NGS (Next Generation Sequencing), kterou mimo jiné používáme ke screeningu mutací na daném panelu genů (komerčně zakoupená nebo individuálně vyrobená sestava). NGS je schopna v jedné analýze prověřit desítky i stovky genů. Technologie NGS se používá například k vyhledávání partnera při translokacích (translokační renální karcinomy) (Obr. 3). aCGH (Array Comparative Genomic Hybdridisation) je technologie, která detekuje ztráty a zisky (losses and gains) u jednotlivých chromozomů a bývá používána například pro analýzu chromozomu 7 a 17 u papilárních renálních karcinomů.

Vývoj, který se pokusíme představit, je tedy logickým důsledkem výše uvedených diagnostických možností. Pevně věříme, že jde o cestu správným směrem, na jejímž konci bude skutečná cílená léčba určitého konkrétního nádoru u našeho pacienta. Současnou snahou renální patologie je nalézt jasné znaky nádorové jednotky, které jsou specifické pro daný typ a které pokud možno reflektují její genetické vlastnosti či zužují výběr potřebných vyšetření k přesnějšímu určení. Genetické testy nelze dělat „naslepo“ a je nutné přemýšlet v rámci diferenciální diagnostiky.

V posledních několika letech bylo popsáno několik perspektivních typů nádorů, zdá se, že nalezena byla celá skupina nádorů, která má společné poškození mTOR dráhy a tvoří tak protipól nádorům, které mají poškozeny geny ovlivňující Krebsův cyklus (FH deficientní renální karcinom nebo SDH deficientní renální karcinom).

Do nádorů, které jsou zcela nové a které mají porušenou mTOR dráhu, patří nádory, jejichž jméno je tvořeno akronymem: ESC, HOT a pravděpodobně LOT (viz níže). Jména nejsou důležitá, podstatné je, že jde o morfologicky kompaktní jednotky, které jsou snadno rozpoznatelné v běžném hematoxylinovém‑eosinovém barvení bez nutnosti složitě podporovat diagnostické úsilí drahou genetikou. Samozřejmě správně určená diagnóza vyžaduje zvýšené úsilí v laboratoři, ale 90 % diagnostické práce odvede patolog s „obyčejnými sklíčky“.

ESC – eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma

Tento typ nádoru byl poprvé popsán v rámci dvou studií mapujících renální karcinomy u pacientů s tuberózní sklerózou (6, 7). Spektrum nádorů je poměrně pestré. Později byly tyto nádory popsány také u sporadických pacientů. Zde se vyskytují spíše u starších žen (8). Přes poměrně „divoký“ vzhled a grade 3 (ISUP/WHO) se chovají v převážné většině případů neagresivně a případy s metastatickou aktivitou jsou spíše výjimečné. Tyto nádory mají jak ve své familiární formě, tak ve formě sporadické mutace v genech TSC1, TSC2 (Obr. 4) (9). Pro klinické lékaře tedy platí, že pokud je ESC diagnostikován u jejich pacienta, měli by vždy pomyslet na možnost familiárního výskytu v rámci tuberózní sklerózy.

HOT – High Grade Oncocytic Tumor

Tumor byl publikován poprvé v roce 2018 (10). Jedná se o onkocytický typ nádoru, který vypadá agresivně, grade je minimálně 3 dle ISUP/WHO systému, ale zatím nebyl popsán nádor, který by metastazoval. V roce 2019 byla popsána skupina totožných nádorů, ale byla u nich objevena poškozená MTOR dráha s mutacemi v genech TSC1, TSC2, MTOR (11). Kazuistika byla publikována ve stejném roce, navíc u pacienta s tuberózní sklerózou (12). A v roce 2020, zatím ve formě abstraktu, byla představena další sestava popisující a potvrzující patologický nález v mTOR dráze, kde navíc přibyl další gen – folikulin (BHD gen) (13).

Zdá se tedy, že HOT je nádor, který má společný genetický základ, velmi uniformní morfologii a přes high‑grade vzhled jader se nechová agresivně (Obr. 5).

LOT – Low Grade Oncocytic Tumor

Jedná se o lézi, která není vzácná. Tyto nádory jsou v archivech schovány pod diagnózou neobvyklého chromofobocelulárního renálního karcinomu s nestandardním imunofenotypem nebo jako léze hybridní (onkocyticko‑chromofóbní), popřípadě jako neklasifikovatelné renální karcinomy. Připomínají svojí stavbou chromofobocelulární karcinom, ale imunofenotyp je zcela charakteristický (Obr. 6). Jsou difuzně CK 7 pozitivní (jako chromofobocelulární renální karcinom), ale zároveň CD117 negativní (14). Stavba je však natolik charakteristická, že diagnózu lze snadno určit již ze základního hematoxylinového‑eosinového barvení. Doposud není znám agresivní případ. Vzhledem k probíhajícím studiím lze říci, že s vysokou pravděpodobností i tyto nádory mají poškozenou mTOR dráhu.

Stejný genetický základ jako předchozí nádory má s vysokou pravděpodobností tzv. renální karcinom s leiomyomatózním stromatem (15). Jde o nádor, který morfologicky lze jen nanejvýš obtížně odlišit od světlobuněčného renálního karcinomu s leiomyomatózním stromatem. Přestože jsou si nádory podobné, druhý ze jmenovaných má větší agresivní potenciál.

Molekulárně geneticky je nutné diagnostikovat další z nádorů, které jsou potencionálně perspektivní pro budoucí klasifikace (16):

Renální karcinomy s přestavbou ALK genu

Jsou nádory onkology bedlivě sledované vzhledem k možnosti využití ALK inhibitorů. Léze jsou vzácné, avšak z velké části hlavně nerozpoznávané v běžném rutinním diagnostickém provozu (17).

TFEB amplifikované renální karcinomy

Jedná se o morfologicky variabilní nádory, které se ve většině případů nepodobají již dobře známým TFEB translokačním karcinomům. Již v roce 2014 byl publikován názor, že amplifikace genu TFEB by mohla vysvětlovat agresivní chování toho nádoru (18). TFEB translokované karcinomy obvykle nevykazují agresivní klinický průběh. Velmi vzácně lze najít TFEB translokované a současně amplifikované karcinomy. A to jsou ty nádory, které se chovají maligně. Následně práce mapující právě renální karcinomy s amplifikací TFEB genu potvrdily prvotní domněnku a roli amplifikace TFEB genu v predikci biologického chování (19, 20, 21).

V současné době existují práce popisující další nádorové jednotky, které jsou velmi pravděpodobně „distinktní“ druhy nádorů („atrophic‑like“ renální tumor, „TCEB1 mutated“ renální karcinom, „NF2 mutated“ renální karcinom, atd.) (16). V současné chvíli je brzy na jejich hodnocení a bude třeba vyčkat publikací, které tyto jednotky dále definují.

Z krátkého přehledu je patrné, jak komplikovaná diagnostika renálních nádorů je. Je jasné, že za několik let budeme muset přehodnotit procentuální složení renálních nádorů. Přesnější určení podílu jednotlivých podtypů renálního karcinomu je velmi obtížné, jelikož nově popsané jednotky se nepromítnou statisticky do počtu celosvětově diagnostikovaných nádorů ledvin, respektive se promítnou s velkým zpožděním.

Je rovněž zřejmé, že dělení renálních karcinomů na světlobuněčné a na ostatní (označované zejména ve studiích s metastatickým renálním karcinomem jako „nesvětlobuněčné renální karcinomy”) (Non‑Clear Cell RCC) nemůže do budoucna obstát. Pokud je snahou nabídnout pacientovi skutečně cílenou onkologickou léčbu, bude nutné renální nádory detailně popsat a precizně klasifikovat. Cesta k personalizovanému přístupu bude ale ještě dlouhá a v nejbližších letech asi ještě není zcela reálná. Limitující je nízké zastoupení vzácnějších lézí s téměř nemožností organizovat kvalitní prospektivní randomizované studie, omezená škála léčiv pro systémovou terapii.

Došlo: 7. 7. 2020

Přijato: 18. 8. 2020

Kontaktní adresa:

prof. MUDr. Ondřej Hes, Ph.D.

Oddělení speciální diagnostiky ŠÚP

Fakultní nemocnice Plzeň

Alej Svobody 80,

304 60 Plzeň

e‑mail: hes@fnplzen.cz

Střet zájmů: Žádný střet zájmů.

Prohlášení o podpoře: Tento výstup vznikl v rámci projektu Specifického vysokoškolského výzkumu SVV 2020–2022 č. 260 539.

Hlavní stanovisko: Nové perspektivní nádory ledvin.

Major statement: New emerging renal tumors.