Komplikace intravezikální terapie svalovinu neinfiltrujícího uroteliálního karcinomu močového měchýře vakcínou bacillus Calmette-Guerine (BCG)

Cíl:
U uroteliálních karcinomů močového měchýře bez invaze do svaloviny s vysokým rizikem progrese je indikována instilační terapie BCG. Tuto léčbu je možno indikovat i u nádorů rizika středního. Intravezikální instilace BCG vakcínou má lepší výsledky než instilace mitomycinem u pacientů s karcinomem středního a vysokého rizika progrese. Je však zatížena větším výskytem vedlejších účinků.

Materiál a metodika:
Do studie bylo zařazeno celkem 56 pacientů (42 mužů a 14 žen). U všech pacientů byl histologicky verifikovaný uroteliální karcinom močového měchýře se středním nebo vysokým rizikem progrese. BCG vakcína byla podávána v režimu 6 iniciačních dávek v týdenním intervalu, následně 3 instilace v týdenních intervalech po 3, 6, 9, 12, 15, 21 a 30 měsících. Celkově byla vakcína podávána průměrně 12,2 měsíců (1,5–30 měsíců).

Výsledky:
U 24 pacientů (42 %) se vyskytlo 26 komplikací. Celkem bylo zaznamenáno u sedmi pacientů 9 lehkých komplikací, které nevyžadovaly přerušení podávání BCG vakcíny. U pěti pacientů 5 středně závažných komplikací s nutností přerušení podávání BCG. V této skupině jsme opětovně začali podávat BCG v průměru 12 týdnů (4–16 týdnů) po odeznění nežádoucích účinků. U dvanácti pacientů 12 závažných komplikací, které si vyžádaly ukončení léčby BCG.

Závěr:
Intravezikální terapie instilací BCG vakcíny je efektivní při terapii uroteliálních karcinomů močového měchýře bez invaze do svaloviny se středním a vysokým rizikem progrese. Bohužel je provázena také velmi četným výskytem vedlejších účinků ať již lokálních, nebo celkových. Snížit výskyt těchto komplikací lze jednak správnou indikací k léčbě jednotlivých pacientů a jednak atraumatickou a sterilní aplikací BCG vakcíny. Další možností je profylaktické podávání antibiotik.

Klíčová slova:
BCG, cystitida, epididymiditida, hematurie, intravezikální imunoterapie, transuretrální resekce tumoru.

Úvod

Incidence urotelialního karcinomu močového měchýře v České republice byla v roce 2005 24,31 nových případů na 100 000 obyvatel. Svým vysokým počtem recidiv je velmi vážným medicínským i ekonomickým problémem.

Primární léčbou svalovinu neinfiltrujícího karcinomu močového měchýře je transuretrální resekce tumoru (TURT). Až 70 % povrchových karcinomů recidivuje, 30–50 % nádorů stadia T1 (karcinomy invadující do subepiteliální vazivové tkáně) během 5 let progreduje nebo metastazuje (1, 2).

Cílem intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie je snížit riziko recidivy či progrese nádoru. První zprávu o intravezikální imunoterapii povrchových nádorů močového měchýře BCG vakcínou u člověka publikoval Morales v roce 1976 (3). Mechanismus účinku BCG není přesně znám. Zvažuje se účinek BCG ovlivňující apoptózu nádorových buněk, vliv sekrece TNF-α (tumor necrosis factor – alfa) do moči aj. (4–6).

Intravezikální instilace BCG vakcíny má lepší výsledky než instilace mitomycinu u pacientů s uroteliálním karcinomem středního a vysokého rizika progrese (7–9).

BCG vakcinace vykazuje lepší výsledky než samotný TURT u svalovinu neinfiltrujícího uroteliálního karcinomu pouze při dlouhodobém podávání udržovacích dávek (8, 10).

Přestože je instilace BCG vakcíny považována za standardní součást léčby u uroteliálních karcinomů močového měchýře středního a vysokého rizika, zatím není standardizována dávka ani časové schéma podávání vakcíny.

Při instilační terapii BCG vakcínou je možné volit mezi několika kmeny, např. Connaught, Pasteur, Tice, Danish SSI 1331 aj. s různým množstvím jednotek schopných tvořit kolonie (colony forming units – CFU). Nicméně nebyl nalezen signifikantní rozdíl mezi jednotlivými kmeny ani v závislosti na dávce ani v závislosti na schématu udržovací terapie (7–9).

Použití BCG vakcíny je limitována poměrně vysokou frekvencí nežádoucích účinků jak lokálních, tak celkových s rizikem TBC infekce vzdálených orgánů (11–15).

Cílem práce je zhodnocení výskytu nežádoucích účinků ve vlastním souboru pacientů.

Materiál a metoda

Do retrospektivní studie bylo zařazeno celkem 56 pacientů, u nichž byla v letech 1998–2008 intravezikálně aplikována BCG vakcína.

V souboru je 42 mužů (24–80 let, medián 59 roků ) a 14 žen (50–76 let, medián 58 roků). U všech pacientů byl histologicky verifikován uroteliální karcinom močového měchýře bez invaze do svalové vrstvy charakterizovaný středním nebo vysokým rizikem progrese (16). Třicet (54 %) pacientů bylo indikováno k terapii již při primozáchytu tumoru. U 23 z nich se jednalo o nádory hodnocené jako T1 G3 (dle novější klasifikace jako T1 high-grade) u sedmi pacientů byla indikována BCG pro nález karcinoma in situ. Dvacet šest (46 %) pacientů pak podstoupilo léčbu pro recidivující nádory. U 19 z nich se jednalo o recidivu spatně diferencovaného uroteliálního karcinomu a u sedmi o recidivující nádor po instilační chemoterapii MMC.

U všech pacientů byla použita BCG vakcína ImmuCyst^® – Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lyophilisatus, kmen Connaught. Jedna lahvička obsahuje 81 mg ± 9 mg (10,5 ± 8,7 × 10⁸ CFU). K přípravě instilačního roztoku byla jedna lahvička rozpuštěná v 50 ml fyziologického roztoku. Instilační roztok byl aplikován intravezikálně pomocí jednorázového katétru a dezinfekcí zevního ústí uretry. Dle zvyklosti našeho pracoviště byli pacienti po aplikaci v poloze vleže na zádech s občasnou změnou polohy na pravý nebo levý bok tak, aby došlo k maximálnímu kontaktu agens se stěnou močového měchýře. Po 45 minutách se pacienti vymočili. Během terapie jsme nepoužili profylaktického podávání antibiotik ani antituberkulotik. U všech pacientů proběhla intravezikální terapie ambulantně. Instilace byla zahájena v průměru 8 týdnů po primárním TURT. Poměrně dlouhá průměrná doba do zahájení instilace byla dána především kapacitními důvody naší ambulance. Svou úlohu hrálo i to, že několik pacientů bylo k resekci tumoru odesláno z jiného pracoviště a k aplikaci BCG se dostavili až po kontrole u svého urologa. V současnosti je standardně první kontrola u všech pacientů po onkologické operaci provedena na naší ambulanci. V posledních cca 3 letech se odstup mezi výkonem a první instilací pohybuje mezi 3–4 týdny. BCG vakcína byla podávána v následujícím režimu: 6 iniciačních dávek v týdenním intervalu, následně 3 instilace v týdenních intervalech po 3, 6, 9, 15, 21 a 30 měsících od ukončení iniciačního cyklu jako udržovací dávka.

V našem souboru byla vakcína podávána průměrně 12,2 měsíců (1,5–30 měsíců).

Výsledky

U 24 pacientů (42 %) se vyskytlo 26 komplikací. Celkem bylo zaznamenáno u sedmi pacientů 9 lehkých komplikací, které nevyžadovaly přerušení podávání BCG vakcíny. Mezi tyto komplikace patřily intermitentní febrilie (teplotní spičky nad 38 °C přetrvávající 24–48 hodin po aplikaci BCG bez cystitických obtíží), dysurické obtíže a mírné cystalgie. U pěti pacientů 5 středně závažných komplikací s nutností přerušení podávání BCG. Mezi tyto komplikace patřily jednak febrilie nad 38 °C doprovázené příznaky cystitidy a jednak dva případy akutní prostatitidy. V této skupině jsme opětovně začali podávat BCG v průměru 12 týdnů (4–16 týdnů) po odeznění nežádoucích účinků. U dvanácti pacientů 12 závažných komplikací, které si vyžádaly ukončení léčby BCG. Mezi závažné komplikace řadíme granulomatózní balanopostitidu, těžké cystalgie s makroskopickou hematurií, městnání v dutém systému ledviny nejspíše na podkladě zánětlivých změn v močovém měchýři, protože po léčbě isoniazidem došlo k ústupu městnání na horních močových cestách a rozvoj svraštělého močového měchýře (hodnoceno zejména dle klinických symptomů pacientů udávaných před a během léčby, u dvou pacientů byla nízká kapacita okolo 150 prokázána i během kontrolního endoskopického vyšetření v celkové anestezii). Naprostá většina komplikací se objevila již během indukčních 6 dávek útočného cyklu. Počet jednotlivých komplikací i jejich terapie jsou uvedeny v tabulkách 1, 2 a 3. 

Diskuse

Závažné komplikace v literatuře jsou udávány 5 % (17). V našem souboru se závažné komplikace vyskytly u 12 pacientů (21% případů). I když většina autorů uvádí nižší procento závažných komplikací, existují i práce s frekvencí komplikací stejnou nebo i vyšší (18). Roční instilaci dokončilo 24 pacientů (42 %).

Jako prevence vedlejších účinků provedl Colombel et al. studii s podáváním 200 mg Ofloxacinu společně s BCG instilací. Tento postup vedl ke snížení výskytu vedlejších účinků (19, 20). Nicméně profylaktické podávání ATB zatím není standardním postupem.

Pro snížení toxicity BCG je navrhováno snížení dávky BCG na ⅓ až ¼. Nicméně výskyt závažných a celkových vedlejších účinků je podobný v souborech jak s plnou, tak i redukovanou dávkou BCG (21, 22).

Ačkoliv u uroteliálních karcinomů s vysokým rizikem progrese je imunoterapie BCG účinnější než aplikace chemoterapie, je bohužel také zatížena vyšším výskytem vedlejších účinků ať již lokálními – dysurie, cystitida, frekventurie, hematurie (mitomycin C 30 % vs. BCG 44 %), nebo celkovými – zimnice, horečka, malátnost (mitomycin C 12 % vs. BCG 19 %) (9). Existují údaje o možném snížení výskytu vedlejších účinků BCG v kombinaci s epirubicinem při zachování efektu BCG na progresi tumoru (23). Jiné práce ovšem nenacházejí rozdíl v konsekutivním podávání BCG a mitomycinu (24, 25).

Na rozdíl od některých autorů, kteří hodnotí vedlejší účinky pouze jako lokální a celkové (26–28), jsme hodnotili i to, zda bylo nutné BCG instilaci pouze přerušit, nebo úplně ukončit.

Otázkou je instilace BCG vakcínou u imunosuprimovaných pacientů, což je všeobecně uznávanou kontraindikací pro aplikaci BCG vakcíny. Nicméně ve studii Yossepowitche nebyl prokázán zvýšený výskyt vedlejších účinků u imunosuprimovaných pacientů s uroteliálním karcinomem vysokého rizika progrese (29).

Na rozdíl od intravezikální chemoterapie by instilace BCG neměla proběhnout bezprostředně po endoresekčním výkonu, ale s odstupem nejméně 2 týdnů. Dále by se BCG neměla podávat při makroskopické hematurii, po traumatické katetrizaci a při probíhající infekci urotraktu. Všechny tyto stavy zvyšují riziko vzniku jak lokálních, tak celkových vedlejších účinků BCG.

Závěr

Intravezikální terapie instilací BCG vakcíny je efektivní při terapii svalovinu neinfiltrujících karcinomů močového měchýře s vysokým rizikem progrese. Bohužel je provázena také velmi četným výskytem vedlejších účinků – ať již lokálních, nebo celkových. Snížit výskyt těchto komplikací lze jednak správnou indikací k léčbě jednotlivých pacientů. Jedná se zejména o dodržování indikací podle zařazení nádorů do jednotlivých prognostických skupin. Dále je nutné brát v úvahu některé preexistující abnormality – jako například nízká kapacita močového měchýře, vždy je nutné vyloučit bakteriální infekci močových cest. Stejně tak je nutné dodržovat zásady atraumatické a sterilní aplikaci BCG vakcíny. Další možností je profylaktické podávání antibiotik.

Došlo: 11. 5. 2009

Přijato: 2. 3. 2010

Kontaktní adresa

MUDr. Ondřej Havránek

Urologické oddělení FN

tř. 17. listopadu 1790,

708 52 Ostrava – Poruba

e-mail: ondrejh@email.cz