Vrozené poruchy komplementu II. – hereditární angioedém

Overview

Hereditární angioedém (HAE) je vzácné dědičné onemocnění aktuálně klasifikované do dvou základních kategorií na HAE s deficiencí C1 inhibitoru (HAE-C1-INH) a HAE s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH). Klinicky se manifestuje recidivami lokalizovaných otoků podkoží a sliznic. Z toho plyne velmi široká klinická manifestace a pacient s HAE se může objevit v ordinaci nejrůznějších odborností. Příčinou otoků je nekontrolovaná aktivace komplementového a kininového systému.

Diagnostika HAE vychází z klinických projevů, anamnestických údajů a laboratorní diagnostiky. Strategie léčby zahrnuje krátkodobou a dlouhodobou profylaxi a léčbu atak.

Klíčová slova:

hereditární angioedém – komplementový systém – C1 inhibitor

ÚVOD

Hereditární angioedém (HAE), je onemocnění tradičně řazené mezi vrozené deficience komplementu. Klinicky se manifestuje recidivami lokalizovaných otoků podkoží a sliznic. Z toho plyne velmi široká klinická manifestace a pacient s HAE se může objevit v ordinaci nejrůznějších odborností. První projevy choroby se obvykle objevují ve věku kolem 6 let s rozpětím 2,2–12 let [1]. V našich podmínkách nicméně byl medián prvních příznaků 17 let s rozpětím 1–40 let [2]. Zřejmá je souvislost se zavedením estrogenní antikoncepce a propuknutím nemoci.

Recidivující otoky jsou masivní, bledé, elastické, neostře ohraničené a nesvědivé. Díky napětí kůže může být otok nepříjemný až bolestivý. Často vznikají bez zjevné příčiny. Otok se typicky rozvíjí během několika hodin a přetrvává bez léčby i několik dnů. Otoky sliznic gastrointestinálního traktu se projevují kolikovitými bolestmi doprovázenými průjmy a zvracením. Často probíhají pod obrazem náhlé příhody břišní [3]. Otokům může předcházet výskyt nespecifických příznaků, tzv. prodromů, zejména výrazné únavy, exantému nebo bolesti svalů [4].

HAE dělíme do dvou základních kategorií: na HAE s deficiencí C1 inhibitoru (HAE-C1-INH) a HAE s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH). HAE-C1-INH je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, jehož příčinou je deficience inhibitoru C1 esterázy (C1-INH). Podle toho, zda se jedná o absolutní či relativní nedostatek C1-INH, je dále dělen na HAE-I a HAE-II. HAE nC1-INH je skupina onemocnění, jejíž příčina dosud není zcela objasněna a je dále dělena dle identifikované mutace na HAE-FXII: hereditární angioedém s mutací v genu F12, HAE-ANGPT1: hereditární angioedém s mutací v genu pro angiopoetin-1, HAE-PLG: hereditární angioedém s mutací v genu pro plazminogen, HAE-UNK: hereditární angioedém bez známé mutace [3, 5].

Prevalence výskytu HAE-C1-INH v populaci se udává 1:50 000 s rozmezím 1:10 000 až 1:150 000 bez závislosti na rase či pohlaví [3]. Odhadovaná prevalence HAE v České republice je 1:54 000 [2]. Prevalence HAE nC1-INH se odhaduje v rozmezí 1:100 000 až 1:400 000, u HAE bez známé mutace (HAE-UNK) 1:150 000 [6].

PATOFYZIOLOGIE HAE

U HAE-C1-INH je příčinou onemocnění snížená hladina nebo porucha funkce C1-INH, což je multifunkční inhibitor serinových proteáz (SERPIN), který, kromě inhibice funkce C1 složky komplementového systému, reguluje aktivitu kalikreinu v kalikrein-kininovém systému, plazminu ve fibrinolytické kaskádě a faktoru XIIa v koagulační kaskádě. Jeho mechanismem účinku je přímá, prakticky ireverzibilní vazba na aktivní místo proteázy a tím její inaktivace. Hlavním mediátorem otoků u HAE-C1-INH je bradykinin, nonapeptid z rodiny kininů, který se odštěpuje z vysokomolekulárního kininogenu (HMWK) působením enzymu kalikreinu (PK) [7, 8]. Biologický účinek bradykininu spustí vazba na bradykininový receptor typu 2 (BK2R) na cytoplazmatické membráně buněk endotelu a hladkých svalů. U HAE nC1-INH příčina onemocnění není známa. Předpokládá se, že bradykinin může hrát roli u některých typů HAE nC1-INH, především u pacientů s mutací faktoru XII [9]. Dalším podezřelým mediátorem této formy HAE je plazmin [10]. Plazmin významně interaguje s kontaktním systémem, může štěpit faktor XII, což vede k jeho aktivaci [11].

GENETICKÁ PODSTATA

HAE-1 a 2 je způsoben mutací genu Serping 1 kódujícího C1-INH, který patří do rodiny inhibitorů serinových proteáz, serpinů. V současnosti je známo více než 450 mutací v tomto genu [3]. Při poruše genu dochází buď ke snížené transkripci genu a tím k snížení produkce C1-INH, nebo k tvorbě nefunkčního proteinu. V případě HAE nC1-INH jsou nyní popsány 3 mutace v genech: HAE s mutací v genu faktoru XII (HAE-FXII), HAE s mutací v genu pro angiopoetin-1 (HAE-ANGPT1), HAE s mutací v genu pro plazminogen (HAE-PLG) [] [12-14].

DIAGNOSTIKA HAE

Diagnostika HAE vychází zejména z klinických projevů, anamnestických údajů a následného potvrzení laboratorní diagnostikou. Důležitá je správně odebraná anamnéza. Zásadní je zejména rodinná, osobní a farmakologická anamnéza.

V rodinné anamnéze pátráme po výskytu onemocnění u pokrevních příbuzných, ale je nutné vzít v úvahu, že až u 25 % probandů se jedná o mutaci de novo [15]. V osobní anamnéze se zaměřujeme na první projevy a charakter otoků a odlišení od alergických stavů, ve farmakologické anamnéze hledáme spouštěče onemocnění (estrogeny, inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy).

Laboratorní diagnostika HAE-C1-INH spočívá ve vyšetření hladiny a funkce C1 inhibitoru, která je následně doplněna o genetické vyšetření (tab. 1). Jako screeningové vyšetření se používá široce dostupné vyšetření hladiny C4 složky komplementu. Hodnotit imunologické laboratorní parametry lze až po ukončeném 1. roce života [16]. Molekulárně genetické vyšetření umožňuje diagnostiku ihned po narození a zvyšuje diagnostickou spolehlivost [3]. Prenatální diagnóza HAE nebyla zatím rozšířena do běžné klinické praxe. Laboratorní diagnostika HAE nC1-INH je aktuálně omezena pouze na průkaz známé mutace. Pokud pacient nemá jednu ze 3 popsaných mutací, jedná se tedy o HAE-UNK a diagnóza je postavena na anamnéze a klinických projevech.

LÉČBA HAE

Strategie léčby HAE-C1-INH zahrnuje profylaktickou terapií krátkodobou a dlouhodobou a léčbu atak. V léčbě HAE-C1-INH se uplatňují atenuované androgeny, plazma derivované C1-INH (pdC1-INH), rekombinantní C1-INH (rh-C1INH), ikatibant a inhibitory kallikreinu [3].

Krátkodobá profylaktická terapie se zavádí před invazivními výkony, které by mohly být příčinou ataky onemocnění. Doporučovanou léčbou první volby je substituce pdC1-INH před zákrokem 1000 jednotek nebo 20 jednotek/kg, resp. 15 až 30 jednotek/kg u dětí [3]. Nejsou-li dostupné pdC1-INH, je možné v nouzi použití čerstvě mražené plazmy nebo atenuovaných androgenů [3].

Dlouhodobá profylaktická terapie slouží k prevenci atak onemocnění. Při jejím zavádění se zohledňuje aktivita onemocnění, frekvence záchvatů, kvalita života pacienta, dostupnost zdrojů zdravotní péče a nedosažení odpovídající kontroly vhodnou léčbou atak onemocnění [3]. Lékem první volby jsou pdC1-INH a nově lanadelumab, druhou volbou pak atenuované androgeny. Použití atenuovaných androgenů je limitováno jejich nežádoucími účinky.

Terapie atak je realizována pomocí ikatibantu, pdC1-INH, rhC1-INH a pouze v USA dostupného inhibitoru kalikreinu (Ecallantide) [3]. Problémem stále zůstává léčba HAE nC1-INH, kde teprve probíhají první klinická hodnocení (https://clinicaltrials.gov/).

PdC1-INH a rhC1-INH substituují nefunkční C1-INH, ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininového receptoru (BK2R) a lanadelumab inhibuje proteolytickou aktivitu plazmatického kalikreinu. U atenuovaných androgenů není jejich efekt zcela objasněn.

KAZUISTIKA

K imunologickému vyšetření byla odeslána osmiletá holčička pro od 4 let opakující se otoky končetin, spouštěcí faktor nebyl identifikován. Frekvence otoků byla 1–2krát měsíčně a trvaly většinou 4 dny. Otoky byly bez reakce na podaná antihistaminika a kortikoidy.

V rodinné anamnéze je údaj o revmatoidní artritidě a ankylozující spondylartritidě u otce. V osobní anamnéze dívky je polyvalentní alergie.

Laboratorní obraz prokázal sníženou hladinu C4 a hladinu i funkci C1-INH. Molekulárně genetické vyšetření potvrdilo diagnózu HAE-I typu, byla prokázána mutace v genu pro C1-INH (Serping 1).

Ataky onemocnění jsou efektivně léčeny pdC1-INH v dávce 20 IU na kg tělesné hmotnosti. Invazivní výkony jsou zajištěny pdC1-INH v dávce 20 IU na kg tělesné hmotnosti. Dlouhodobá profylaktická terapie zatím nebyla zavedena. Atenuované androgeny nejsou vzhledem k věku a pohlaví pacientky vhodné, tranexamová kyselina dále již není doporučována, navíc efekt obou léčiv je sporný. Subkutánně podávaný pdC1-INH a lanadelumab nelze z důvodu věku pacientky použít, takže jedinou možností je použití intravenózně podaného pdC1-INH.

Za poslední rok naše pacientka prodělala 11 atak HAE zejména končetinových a gastrointestinálních, ale i dvě ataky laryngeální. Aktuálně má zaveden do medikace ikatibant v dávce 15 mg, který je určen k autoaplikaci a léčba by tak měla být včasnější. V delším časovém horizontu plánujeme zavedení vhodné dlouhodobé profylaktické terapie. Naším cílem je umožnit nastavení léčby pacientce tzv. „na míru“, aby vedla plnohodnotný a šťastný život.

ZÁVĚR

• HAE je sice vzácné onemocnění, svou variabilitou a projevy však může pacienta přivést do ambulance různých odborností.

• Pediatři hrají zásadní roli při identifikaci možných pacientů. Odebírají anamnézu, vyšetřují své pacienty v přítomnosti jejich rodičů a mohou tak získat zavčas informaci, která může ovlivnit další život jejich pacienta.

• Diagnostické zpoždění u HAE je stále největším rizikem pro takto postižené pacienty.

• Pozornost by měla být věnována pacientům, u kterých otoky nereagují na konvenční protialergickou terapii, v případě gastrointestinální symptomatologie, kdy je kolikovitá bolest bez zjevné chirurgické příčiny. Tyto pacienty je třeba konzultovat se některým z center pro léčbu HAE.

Korespondující autor:

MUDr. Roman Hakl, Ph.D.

Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Ústav klinické imunologie a alergologie

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: roman.hakl@fnusa.cz