Syndrom Noonanové a další RASopatie: Etiologie, diagnostika a terapie

Overview

Syndrom Noonanové a podobné stavy, označované podle společné molekulární etiopatogeneze jako RASopatie, patří mezi časté vývojové syndromy s četností 1:1000 až 1:2500 živě narozených dětí. Dědí se autosomálně dominantně, ale až 60 % případů je sporadických v důsledku de novo vzniklé genové mutace. Mezi klinické projevy RASopatií patří především typický faciální fenotyp, opoždění růstu a postižení srdce, zejména pulmonální stenóza (50–60 %) a/nebo hypertrofická kardiomyopatie (20 %). Na diagnózu RASopatie můžeme pomýšlet u neprospívajících kojenců s vývojovým opožděním a makrocefalií a u růstově opožděných starších dětí s příznačnou facies a postižením srdce. V dospělosti dosahují muži se syndromem Noonanové výšky v průměru jen 162,5 cm, ženy 152,7 cm, a to v důsledku multifaktoriální růstové poruchy. Léčba růstovým hormonem, která zlepší dospělou výšku v průměru z -2,5 SD na -1,4 SD a tím významně zmírní výškový handicap, je od roku 2020 pro syndrom Noonanové schválena národními lékovými agenturami EU. O indikaci léčby u jednotlivých dětí rozhoduje dětský endokrinolog. 

Klíčová slova:

syndrom Noonanové – RASopatie – pulmonální stenóza – hypertrofická kardiomyopatie – růst – růstový hormon

ÚVOD

Dětská kardioložka Dr. Jacquelina Noonanová představila v říjnu 1962 na Mid-Western Society for Pediatric Research Meeting v Cincinnati (Ohio, USA) nový syndrom. Uvedla, že postihuje ženy i muže a že mezi jeho příznaky patří vedle pulmonální stenózy také hypertelorismus, kryptorchismus a malý vzrůst. Zdůraznila, že svými příznaky připomíná Turnerův syndrom, ale nositelé mají normální karyotyp a v některých rodinách se syndrom dědí. V následujícím roce vyšlo její sdělení tiskem [1]. Pojem „syndrom Noonanové“ začal používat její žák, renomovaný genetik John Opitz [2]. Dr. Noonanová se tomuto označení dlouho vyhýbala, sama jej začala používat až od roku 1972 [3]. V roce 2001 byl identifikován první kauzální gen syndromu Noonanové – PTPN11 [4]. Postupně byly nalezeny další geny signalizační dráhy Ras/MAPK, jejichž patogenní varianty vedou ke spektru podobných fenotypů a způsobují buď syndrom Noonanové, nebo syndromy s podobnými klinickými projevy. Označují se „Noonan-like syndromy“, někdy také „onemocnění Noonanovského spektra“ nebo podle molekulární etiopatogeneze „RASopatie“. Vedle syndromu Noonanové řadíme mezi RASopatie kardio-facio-kutánní syndrom (CFC), syndrom Costellův, syndrom LEOPARD, syndrom Legius, Noonan-like syndrome with loose anagen hair a další jednotky. Vzhledem k molekulární etiopatogenezi se k RASopatiím volně přiřazuje také neurofibromatóza (Recklinghausenova nemoc), jejíž klinický obraz má významná specifika.

RASopatie jsou poměrně časté – postihují jedno z 1000 až 2500 živě narozených dětí. Při současné míře porodnosti v České republice to znamená, že se každoročně narodí cca 40–100 dětí s některou z RASopatií – ve většině případů se jedná o syndrom Noonanové. RASopatie jsou tedy častou syndromologickou příčinou růstové retardace a současně jednou z nejčastějších syndromologických příčin vrozené srdeční vady.

Všechny syndromy z okruhu RASopatií jsou monogenně podmíněné a dědí se autosomálně dominantně s kompletní penetrancí, ale variabilní expresivitou. Až 60 % případů je sporadických – jsou důsledkem de novo vzniklých patogenních genových variant. Tím začíná přenos nové varianty v rodině s rizikem pro potomky nositele varianty 50 %.

Vrozená vývojová porucha ze skupiny RASopatií se projeví zpravidla faciálním fenotypem, opožděním růstu a postižením srdce. Na diagnózu RASopatie můžeme pomýšlet u neprospívajících kojenců s vývojovým opožděním a makrocefalií a u růstově opožděných starších dětí s příznačnou facies a s postižením srdce [5].

Děti s RASopatiemi jsou typicky interdisciplinárními pacienty. Mohou primárně přijít k odborníkům několika různých pediatrických subspecializací a ti mohou být prvními, kdo na diagnózu pomyslí. Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici kvalitní doporučení pro diagnostiku a terapii [6, 7], je včasné rozpoznání dětí s RASopatiemi výchozím předpokladem pro další optimální péči.

HLAVNÍ KLINICKÉ PŘÍZNAKY RASOPATIÍ/SYNDROMU NOONANOVÉ

Hlavní klinické příznaky RASopatií/syndromu Noonanové znázorňuje schematicky obrázek 1. Patří mezi ně zejména malý vzrůst, typický faciální fenotyp, deformita hrudníku a kardiovaskulární abnormity.

Růstový vzorec se odlišuje od růstového vzorce zdravých dětí ve všech fázích růstu a vývoje [8–11]:

1. Porodní délka a hmotnost je snížena jen mírně (-1 SD), ale určitá míra intrauterinní růstové restrikce ke klinickým projevům nepochybně patří;
2. Během 1. roku života ztrácejí tyto děti 1–1,5 SDS tělesné výšky. To svědčí pro nižší vydatnost postnatální fáze infantilní růstové periody;
3. V průběhu dětství dochází k postupnému dalšímu poklesu tělesné výšky až do začátku puberty – i dětská fáze růstu je tedy nedostatečná;
4. Puberta nastupuje u těchto dětí přibližně o 2 roky později;
5. Dospělé výšky dosahují mladí lidé s RASopatiemi koncem 2. dekády života;
6. Dospělí muži se syndromem Noonanové dosahují v průměru výšky 162,5 cm a ženy 152,7 cm – za předpokladu, že nebyli z hlediska růstu léčeni.

Většina dětí s RASopatiemi má nápadný faciální fenotyp.

Oči jsou často jasně modré nebo zelené – duhovka je méně pigmentovaná než odpovídá dané rodině a příslušné populaci (obr. 2). Může se vyskytnout jednostranná i oboustranná ptóza (obr. 3), mohou být přítomny epikanty.

Ušní boltce bývají nízko posazené a většinou jsou rotované dozadu (obr. 4).

Malé děti s RASopatiemi/syndromem Noonanové mohou mít vpáčený kořen nosu a hluboce rýhované filtrum.

Kromě širokého čela je nápadná také konfigurace krku: U menších dětí je krk krátký, laterálně mohou být patrné kožní řasy. V adolescenci se krk prodlužuje, může přetrvávat pterygium coli, nebo může prominovat musculus trapezius.

Kardiální fenotyp schematicky znázorňuje obrázek 5. Více než 80 % dětí s některou z RASopatií má kardiovaskulární poruchu [6–8]. Téměř 25 % jich umírá v kojeneckém věku na selhání srdce. RASopatie jsou druhou nejčastější genetickou příčinou vrozených srdečních vad – prvenství patří trisomii 21. chromosomu a fenotypu Downova syndromu.

VAN DER BURGTOVA KRITÉRIA PRO KLINICKOU DIAGNOSTIKU SYNDROMU NOONANOVÉ

Van der Burgt vypracoval v roce 2007 klinická kritéria pro diagnostiku syndromu Noonanové [12]. Podle Van der Burgta hodnotíme šest parametrů – obličej, srdce, tělesnou výšku, konfiguraci hrudníku, rodinnou anamnézu a některé další klinické projevy (tab. 1).

Ve všech položkách lze nález hodnotit jako „hlavní“ nebo jako „vedlejší“ příznak. Pro klinickou diagnózu je určující jeden „hlavní“ příznak (obvykle faciální dysmorfie) a jeden další „hlavní“ příznak nebo dva „vedlejší“ příznaky. Pozitivní rodinná anamnéza může tedy hrát v diagnostice velmi významnou úlohu.

MOLEKULÁRNÍ ETIOPATOGENEZE RASOPATIÍ

Signalizační cesta Ras/mitogen activated protein kinase (MAPK), zvaná zkráceně Ras/MAPK, je klíčovým regulátorem buněčného cyklu, diferenciace buněk, jejich růstu a zániku (obr. 6). Všechny tyto děje mají určující význam pro normální vývoj. Systém je ubikvitní – vyskytuje se v mnoha typech buněk. Úkolem Ras/MAPK signalizační kaskády je přenášet informaci mezi membránovým receptorem pro růstové faktory a buněčným jádrem. V buněčném jádře následně reguluje transkripci určitých genů – zejména genů zodpovědných za buněčnou proliferaci, migraci, diferenciaci a apoptózu [4, 6, 8, 13, 14]. Není proto nikterak překvapivé, že dysregulace tohoto systému závažně narušuje fyziologický vývoj. Z klinické zkušenosti je zřejmé, že systém se mimo jiné podílí na vývoji semilunárních srdečních chlopní a vývoji a růstu kostí.

Celá skupina vývojových syndromů zvaných RASopatie je způsobena zárodečnými mutacemi genů, které kódují jednotlivé složky Ras/MAPK signalizační kaskády (obr. 6). Zpravidla se jedná o aktivační mutace, které zvyšují přenos signálu v průběhu Ras/MAPK dráhy – obvykle je ale přenos signálu akcelerován méně závažně než při somatických mutacích ve stejných genech, které vedou k onkogenezi [15].

První gen spojený se syndromem Noonanové – gen PTPN11 – byl identifikován téměř před 20 lety [4]. Následovaly objevy celé plejády dalších genů této kaskády, jejichž poruchy vedou k podobnému fenotypu, ve kterém lze klinicky ohraničit několik různých syndromů. Všechny fenotypicky spojuje faciální dysmorfie, srdeční vady, kožní příznaky, neurokognitivní opoždění a predispozice ke vzniku malignit. Přehled genů a jejich četnost v kauzalitě RASopatií a zejména syndromu Noonanové znázorňuje kruhový diagram na obrázku 7 [8, 13].

KORELACE GENOTYP-FENOTYP

I když se spektrum příznaků a celková fenotypická charakteristika u jednotlivých RASopatií do značné míry překrývá, vedou jednotlivé kauzální geny k určitým specifickým fenotypickým projevům v oblasti kardiální, růstové, neurovývojové i kožní symptomatologie. Shrnuje je tabulka 2. Některé příznačné faciální rysy spojené s jednotlivými kauzálními geny znázorňují fotografie pacientů na obrázku 8.

RŮSTOVÁ PORUCHA U DĚTÍ S RASOPATIEMI/SYNDROMEM NOONANOVÉ

Růstová porucha je jedním z kardinálních příznaků syndromu Noonanové a ostatních RASopatií. Postihuje převážnou většinu pacientů.

Klinická zkušenost i publikované analýzy ukazují, že porucha růstu má u těchto dětí a dospívajících multifaktoriální etiologii. To souvisí s ubikvitním charakterem Ras/MAPK signalizační kaskády, která vstupuje do řady buněčných dějů a regulací. Porucha kaskády tak může nepříznivě ovlivnit několik etáží regulace růstu, které se mohou u jednotlivých pacientů s různou tíží kombinovat – od sekrece růstového hormonu, přes jeho účinek, až po úroveň nitrobuněčné regulace chondrocytu. Také proto jsou některá klinická pozorování u těchto dětí zdánlivě nekonzistentní [6, 7].

Abnormální růstový vzorec dětí s RASopatiemi je podrobně rozveden v oddílu pojednávajícím o hlavních klinických příznacích. Má svoji komponentu prenatální, infantilní, dětskou i pubertální. Sekrece růstového hormonu je u těchto dětí často abnormální, i když klasický deficit růstového hormonu nacházíme při stimulačních testech jen vzácně [16]. Děti s RASopatiemi mají často významně sníženou hladinu IGF-1, zejména pokud mají patogenní variantu PTPN11. Lze u nich tedy usuzovat na určitou rezistenci vůči růstovému hormonu [17] nebo na tzv. neurosekretorickou dysfunkci, kdy je možné ve stimulačním testu vytvořit relativně normální pík růstového hormonu, v reálném životě jsou ale píky nižší nebo málo četné.

Bylo prokázáno, že léčba růstovým hormonem zvyšuje hladinu IGF-1 a zlepšuje růstovou rychlost, a to nezávisle na tom, který gen nese patogenní variantu [18–20].

Souhrnná data z několika růstových studií ukázala, že léčba růstovým hormonem u syndromu Noonanové zlepší dospělou výšku o 9,5–13 cm u chlapců a o 9,0–9,8 cm u dívek [6, 21–24].

Růstový hormon jako lék pro léčbu malého vzrůstu u syndromu Noonanové byl poprvé zaregistrován a schválen v roce 2007 ve Spojených státech, odkud také pocházejí nejpočetnější sestavy dlouhodobě sledovaných dětí během rutinní léčby. Americká observační studie ANSWER shromažďuje data o léčbě růstovým hormonem u mnoha tisíc dětí, včetně 160 dětí se syndromem Noonanové [25]. Jedná se o „real-life“ pozorování, tedy sledování v rámci běžného léčení. Analýza změny tělesné výšky po jednom, dvou a pěti letech léčby růstovým hormonem ukázala, že tělesná výška stoupá z výchozí hodnoty v průměru -2,5 SD na hodnotu v průměru -1,4 SD – do pásma širší normy (obr. 9). Děti se syndromem Noonanové tedy reagují na dlouhodobé podávání růstového hormonu podobně jako děti narozené malé na svůj gestační věk (SGA) s přetrvávající malou postavou v dětství (SGA-SS) a jako dívky s Turnerovým syndromem – ve srovnání s Turnerovým syndromem je trend k normalizaci tělesné výšky po 5 letech léčby dokonce o něco výraznější.

V dalších letech byl růstový hormon registrován pro použití u syndromu Noonanové ve Švýcarsku a v Jižní Koreji (2008), v Izraeli (2011), v Brazílii (2016) a v Japonsku (2018). V Evropě byla první žádost o registraci podána k Evropské lékové agentuře (EMA) v roce 2007, ale byla odmítnuta s žádostí o doplnění dat o větším počtu pacientů ve více centrech a o doplnění echokardiografického sledování. Na počátku roku 2020 byla tato indikace schválena v Dánsku a postupem MRP (Mutual Registration Procedure) došlo v následujících dvou měsících ke schválení ve většině dalších zemí EU, včetně České republiky.

V České republice se i před schválením indikace některé děti se syndromem Noonanové růstovým hormonem léčily – ale jen díky tomu, že splnily kritéria pro léčbu z hlediska deficitu růstového hormonu nebo z hlediska intrauterinní růstové restrikce s postnatálním růstovým selháním (SGA-SS). V současné době je léčba v centrech k dispozici i pro ostatní pacienty se syndromem Noonanové, pokud léčbu malého vzrůstu potřebují. O potřebě léčby by měl rozhodnout dětský endokrinolog na základě tělesné výšky a růstové dynamiky. 

Poznámka: Obrázky jsou publikovány se souhlasem zákonných zástupců dětí.

Problematiku genové podmíněnosti růstu řeší autoři s podporou grantů AZV č. 18-07-00283 a GAUK 340420 a 408120.

Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.

Pediatrická klinika 2. LF UK

 a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: Jan.Lebl@lfmotol.cuni.cz