Kostné zdravie u detí s cystickou fibrózou

Overview

Nízka kostná minerálová denzita (BMD, Bone Mineral Density) u pacientov s cystickou fibrózou (CF) bola prvý krát opísaná Mischlerom v roku 1979. Zníženie pevnosti kostí u detí s CF spôsobuje najmä pankreatická insuficiencia, malnutrícia, deficit vitamínov D a K, oneskorená puberta, rekurentné infekcie sprevádzané zvýšenou prozápalovou aktivitou a vystupňovanou kostnou resorpciou a tiež systémová kortikoterapia. Najnovšie štúdie upozorňujú aj na priamy vplyv dysfunkcie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) na úrovni kostných buniek.

Cieľ: Zistiť prevalenciu cystickou fibrózou indukovanej, kostnej choroby u pacientov jedného centra a zároveň určenie korelácií s vybranými parametrami.

Metódy: Do prierezovej štúdie sme zaradili 38 detí s cystickou fibrózou (19 chlapcov/19 dievčat, priemerný vek v čase denzitometrického vyšetrenia 12,71 ± 4,08 roka). Vplyv CF na kostné zdravie sme hodnotili pomocou: 1) antropometrických meraní, 2) vyšetrenia vybraných parametrov kostného metabolizmu a hormonálneho profilu a 3) DXA (dvojenergiová röntgenová absorbciometria), pričom hodnoty BMD v oblasti L1–L4 a TBLH (Total Body Less Head) sme korigovali k výške (height Z-score). U všetkých pacientov sme hodnotili priebeh puberty, zápalové parametre, pľúcne funkcie a liečbu ovplyvňujúcu rastúci skelet.

Výsledky: Priemerná hodnota Z-skóre telesnej výšky bola -0,25 ± 1,21 SD a pohybovala sa v rozmedzí -2,37 až 2,23 SD. Poruchu rastu charakterizovanú jej poklesom pod -2 SD malo 8 (21,05 %) detí s CF. Deficit vitamínu D definovaný poklesom sérovej koncentrácie kalcidiolu pod 20 ng/ml bol napriek suplementácii prítomný až u 1/5 pacientov. Priemerná hodnota BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 bola -0,88 ± 0,90 SD, pričom cystickou fibrózou indukovanú nízku kostnú minerálovú denzitu sme zaznamenali u 6 detí (15,80 %). Klinicky významnú anamnézu patologických zlomenín nemal ani jeden pacient. Ako najvýznamnejší prediktor zníženia BMD sa ukázala porucha výživy (p <0,05), ktorá bola prítomná u 1/5 pacientov s CF.

Záver: Cystická fibróza je jednou z mála chronických ochorení, pre ktorú sú vypracované odporúčania (guidelines) ohľadom diagnostiky, prevencie a liečby sekundárnej osteoporózy u pediatrických pacientov. Udržanie optimálneho nutričného stavu a pľúcnych funkcií, obmedzenie perorálnej kortikoterapie, adekvátna suplementácia vitamínovými preparátmi a pravidelné denzitometrické kontroly, sú základom prevencie vzniku cystickou fibrózou indukovanej kostnej choroby.

Klíčová slova:

cystická fibróza – cystickou fibrózou indukovaná kostná choroba – CFBD – kostná minerálová denzita – BMD – DXA

ÚVOD

Cystická fibróza (CF) je najčastejším autozómovo recesívnym ochorením kaukazskej rasy, spôsobeným mutáciou CFTR génu (Cystic Fibrosis Transmembrance Conductance Regulator). Z celkového počtu, v súčasnosti známych viac ako 2000 mutácii, má najvyššiu prevalenciu delF508, a to približne 67 %. Klinický obraz ochorenia sa rozvíja už krátko po narodení. O prognóze rozhoduje v najväčšej miere postihnutie pľúc, ktoré sprevádzajú rekurentné infekcie pri rezistentnej bakteriálnej flóre. Vďaka neustálym snahám a viditeľným pokrokom v liečebnej starostlivosti sa zvyšuje kvalita života a prežívanie detí s CF. Na druhej strane však pribúdajú nove komplikácie, vrátane postihnutia kostí [1–4].

Cystickou fibrózou indukovaná kostná choroba (Cystic Fibrosis Related Bone Disease – CFBD) bola prvýkrát opísaná v roku 1979 Mischlerom [5]. Charakterizuje ju nízka hustota kostného minerálu (Bone Mineral Density – BMD), ktorá vedie k vzniku osteoporózy. Jej prevelancia stúpa s vekom, od 5 % u prepubertálnych detí, cez 20 % u adolescentov, až po 57 % u dospelých nad 45 rokov. Je spojená s vysokým rizikom kompresívnej fraktúry vertebrálnych stavcov a zlomeniny rebier, čo vedie k neprimeranej – nadmernej kyfóze a tým k zhoršeniu pľúcnych funkcií, neefektívnemu kašľu, sťaženému očisťovaniu dýchacích ciest a celkovej limitácii respiračnej fyzioterapie. Dôsledkom toho je zhoršenie kvality života a zvýšenie morbidity. Preto je veľmi dôležité pôsobiť preventívne už v detskom veku [6, 7] (tab. 1).

Patogenéza CFBD

V rámci patogenézy CFBD ide o multifaktoriálny proces, pri ktorom je jasný nepomer medzi zvýšenou kostnou resorpciou a zníženou kostnou formáciou. Etiologicky sa významne podieľajú na kostnom zdraví exokrinná insuficiencia pankresu (malabsorbcia vitamínu D a K, Ca), diabetes, poruchy výživy a rastu, oneskorená puberta, chronická infekcia, fyzická inaktivita a v neposlednom rade aj kortikoidná liečba [8].

Exokrinná pankreatická insuficiencia je prítomná u 80 až 90 % detí s CF, výsledkom čoho je malabsorbcia, znížené vstrebávanie tukov a v nich rozpustných vitamínov. Práve deficiencia vitamínu D a znížené vstrebávanie kalcia v čreve spôsobuje zvýšenie koncentrácie parathormónu (PTH), ktorý stimuluje osteoklastogenézu a následnu kostnú resorpciu, s cieľom obnoviť normálnu hladinu vápnika v sére [9–11].

CF je chronický zápalový proces, avšak najmä počas pľúcnych exacerbácii bola dokázaná zvýšená aktivita prekurzorov kostnej resorpcie. Na druhej strane je aktivita osteoblastov znížená zápalovými mediátormi [12–14].

V prípade cystickou fibrózou indukovanom diabete (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabetes) bol taktiež dokázaný jeho vplyv na vývoj osteoporózy. V rámci štúdie (Rana a kol.) autori porovnávali výsledky denzitometrického vyšetrenia u 81 pacientov s CF a ich glukózový status. Bola dokázana priama asociácia medzi zníženou kostnou denzitou a dysglykémiou [15].

Až takmer 90 % z celkového objemu kostnej hmoty, t. j. Peak Bone Mass (PBM), sa vytvára v prvých dvoch dekádach života, pričom kostná hmota najviac zmohutnie v adolescencii. Kostné tkanivo v období puberty pribúda až dvojnásobne rýchlejšie, v porovnaní s obdobím od narodenia po nástup dospievania, preto je puberta „kritická“ pre formovanie kostného zdravia a je hlavným určujúcim faktorom PBM a neskoršieho rizika zlomenín v dospelosti. Práve jej poruchy, ktoré sú časté u detí s CF, môžu vyústiť k zníženiu BMD [16].

Hlavným patofyziologickým podkladom kortikoidmi indukovanej osteoporózy je útlm kostnej novotvorby počas celej doby ich užívania, kým urýchlená kostná resorpcia trvá maximálne prvých 6–12 mesiacov liečby [17].

Body mass index (BMI) je jedným z dôležitých parametrov, ktorý nám hovorí o aktivite ochorenia a mnohými štúdiami bola potvrdená významná korelácia medzi zníženým BMI a znížením BMD Z-skóre [18–20].

V súčasnosti sa čoraz viac skúma aj primárna príčina – priamy vplyv dysfunkcie CFTR kanála na úrovni kostných buniek. V ľudských osteoblastoch, získaných od 25-ročného muža s CF (mutácia delF508/G542X) bola objavená defektná aktivita CFTR kanála a závažný deficit tvorby osteoprotegerínu, ktorý je dôležitým regulátorom, podieľajúcim sa na inhibícii diferenciácie osteoklastových prekurzorov na zrelé osteoklasty. Tento fakt dokazuje hypotézu, že CFTR gén hraje dôležitú úlohu pri bunkovej diferenciácii a maturácii kostnej hmoty. Pri výskumoch s myšacími modelmi (delF508), s primeranou výživou a pľúcnymi funkciami, bola zistená znížená aktivita osteoblastov a znížená kostná formácia, bez závislosti na veku a pohlaví. Zároveň pri in vivo podávaní miglustatu – CFTR korektoru, bolo u delF508 mladých myší dokázané zväčšenie kostného objemu a zlepšenie kostnej mikroarchitektúry v oblasti lumbálnej chrbtice a femuru. V prípade ľudských osteo-blastoch (mutácia delF508) liečených CFTR modulátorom C18 bola potvrdená zvýšená produkcia PGE2 a normalizácia pomeru RANKL/OPG [21–23].

Denzitometrické vyšetrenie

Zlatým štandardom v rámci diagnostiky je denzitometrické vyšetrenie – dvojenergiová röntgenová absorbciometria (DXA). V súčasnosti sa na posúdenie rizika zlomenín využíva práve hodnota BMD Z -skóre, so zameraním na lumbálnu časť chrbtice L1–L4 a celotelová denzitometria. Výhodou tohto merania je presnosť, krátky čas a veľmi nízka radiačná záťaž. Indikácie DXA u týchto pacientov sú uvedené v tabuľke 2 [24, 25].

Cieľ

Zistiť prevalenciu, cystickou fibrózou indukovanej, kostnej choroby u pacientov jedného centra a zároveň určenie jej korelácií s vybranými parametrami.

METÓDY

V našej prierezovej retrospektívnej štúdii bolo zaradených 38 pacientov s CF, ktorí boli sledovaní na pracovisku so zameraním na cystickú fibrózu v Detskej fakultnej nemocnici v Košiciach. Súbor tvorilo 19 dievčat a 19 chlapcov, od 8 do 17 rokov. Priemerný vek v čase denzitometrického vyšetrenia bol 12,71 ± 4,08 roka. V rámci priebehu puberty bolo 27 % v štádiu Tanner 1, 16,2 % v štádiu Tanner 2–3 a zvyšných 58,2 % v štádiu Tanner 4–5. Desať pacientov bolo delF508 homozygotných a 19 pacientov delF508 heterozygotných. Dlhodobá kortikosteroidná liečba pre alergickú bronchopulmonálnu aspergilózu (ABPA) bola len v jednom prípade, čo následne vyústilo aj v rozvoj cystickou fibrózou indukovaný diabetes (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabates).

U každého pacienta sme vyhodnocovali 4 základné faktory: antropometriu, vybrané laboratórne parametre kostného metabolizmu a hormonálneho profilu, pľúcne funkcie a kostnú minerálovú denzitu (tab 3).

Posudzovali sme výšku, hmotnosť a BMI, ktoré boli vyjadrené v hodnotách Z-skóre. Každé dieťa malo vyšetrenú sérovú koncentráciu vápnika, fosforu, 25-hydroxycholekalciferolu, celkovej alkalickej fosfatázy (ALP) a jej kostnej frakcie, parathormón (PTH), protrombínový čas (PT) a hodnotu C- reaktívneho proteínu (CRP). V rámci pľúcnych funkcií sme hodnotili jednosekundovú vitálnu kapacitu FEV1. Kostnú minerálovú hustotu sme merali metódou DXA, a to celotelovú TBLH (Total Body Less Head) a v lumbálnej časti chrbtice L1–L4. Hodnoty BMD sme následne korigovali k výške (height Z-score).

VÝSLEDKY

Priemerná hodnota Z-skóre telesnej výšky bola -0,25 ± 1,21 SD a pohybovala sa v rozmedzí -2,37 až 2,23 SD. Poruchu rastu charakterizovanú jej poklesom pod -2 SD malo 8 (21,05 %) detí s CF. V rámci tejto skupiny bol 1 pacient s potvrdeným deficitom rastového hormónu. V prípade hodnoty BMI bol priemer v pásme -0,74 ± 1,34 SD, pričom poruchu výživy sme zaznamenali u 10 (26,31 %) detí. Z meraných laboratórnych parametrov bol najsignifikantnejší deficit vitamínu D definovaný poklesom sérovej koncentrácie kalcidiolu pod 20 ng/ml, napriek suplementácii bol prítomný až u 1/5 pacientov (tab. 3).

Priemerná hodnota BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 bola -0,88 ± 1,66 SD a v meraní TBLH -0,51 ± 1,47 SD, pričom cystickou fibrózou indukovanú nízku kostnú minerálovú denzitu sme zaznamenali u 6 (15,80 %) detí. Klinicky významnú anamnézu patologických zlomenín nemal ani jeden náš pacient. V rámci všetkých sledovaných parametrov sa ako najvýznamnejší prediktor zníženia BMD ukázala porucha výživy (p <0,05), ktorá bola prítomná u 1/5 pacientov s CF (graf 1, tab. 4).

DISKUSIA

Prevalencia osteopénie a osteoporózy v dospelom veku u pacientov s CF je pomerne vysoká a negatívne ovplyvňuje pľúcne funkcie a tým aj kvalitu života. Preto sa v súčasnosti kladie dôraz na výskum kostného zdravia v detskom veku s cieľom pochopiť presný patomecha-nizmus rozvoja CFBD a odhaliť najvýznamnejšie faktory, ktoré sa v prípade CF na nej podieľajú. Avšak závery jednotlivých štúdii nie sú úplne konzistentné. Ovplyvnené je to jednak rôznorodou charakteristikou skúmanej vzorky medzi jednotlivými štúdiami, jednak faktom, že CF je multifaktoriálna, a zároveň aj špecificitou denzitometrického vyšetrenia u pediatrických pacientov, v zmysle objemových korekcií hodnôt BMD. Napriek tomu sa však mnohé zhodujú vo viacerých menovateľoch, ktoré signifikantne ovplyvňujú kostné zdravie u detí s cystickou fibrózou a podieľajú sa na rozvoji CFBD.

V prípade našej vzorky pacientov sme dokázali úzku koreláciu medzi BMD Z-skóre v oblasti L1–L4 chrbtice a BMI Z-skóre. Tento výsledok podporuje fakt, že stav výživy je veľmi dôležitým determinantom v kostnom metabolizme. Ďalšie premenné, ktoré sme vyhodnocovali, ako oneskorená puberta, FEV1, deficit vitamínu D a kortikoidná liečba, neboli významné v korelácii s hodnotou BMD, ktoré sa však mnohými štúdiami ukázali ako faktory ovplyvňujúce BMD [26]. V rámci nášho súboru mohol byť tento opačný výsledok spôsobený jeho skladbou a počtom pacientov.

Zároveň ďalšie výskumy potvrdzujú zníženú kostnú minerálovú denzitu u detí do 6 rokov, s primeranou výživou a miernym priebehom ochorenia. Tieto závery potvrdzujú aj priamy vplyv defektného CFTR proteínu na úrovni kostných buniek [27]. Preto v rámci prevencie vzniku CFBD je do budúcna dôležité už v detskom veku ovplyvnenie signifikantných faktorov na jednej strane, a to v súčasnosti odporúčaná optimalizácia výživy a pľúcnych funkcií, cvičenie s vlastnou váhou 30 minút, 3x týždenne, a dôsledná suplementácia kalciom, vitamínom D a K. Na druhej strane je to vývoj a aplikácia medikamentov pôsobiacich priamo na CFTR kanál.

ZÁVER

Cystická fibróza je jedna z mála chronických ochorení, pre ktorú sú vypracované postupy ohľadom diagnostiky, prevencie a liečby sekundárnej osteoporózy u pediatrických pacientov. Udržanie optimálneho nutričného stavu a pľúcnych funkcií, obmedzenie perorálnej kortikoterapie, adekvátna suplementácia vitamínovými preparátmi a pravidelné denzitometrické kontroly sú základom prevencie vzniku cystickou fibrózou indukovanej kostnej choroby.

MUDr. Marianna Fajdelová

Klinika detí a dorastu LF UPJŠ

a DFN Košice

Trieda SNP č. 1

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: marianna.fajdelova@upjs.sk