Matematické modelovanie infekčných ochorení detského veku

Overview

Práca sa zaoberá významom matematického modelovania v epidemiológii. Rozoberá princípy deterministického modelu SIR (vnímavý – infekčný – imúnny), ktorý sa používa predovšetkým na popis šírenia ochorení detského veku a predstavuje koncept kolektívnej imunity v súvislosti so základným reprodukčným číslom a očkovaním.

Na príklade otvoreného SIR modelu podávame vysvetlenie základných čŕt šírenia ochorení zanechávajúcich trvalú imunitu ako sú morbilli, parotitída, varicella a rubeola.

Vývoj proporcie vnímavých, infekčných a imúnnych má v nezaočkovanej populácii charakter tlmených oscilácií. Výkyvy v proporciách jednotlivých skupín sú navzájom prepojené. Vplyvom pôrodnosti sa hromadí počet vnímavých až na kritickú hodnotu, kedy dôjde k „vzplanutiu“ epidémie, k zvýšeniu proporcie infekčných. To má za následok prudké znižovanie proporcie vnímavých, čo však zároveň brzdí šírenie ochorenia.

Očkovanie zásadným spôsobom ovplyvňuje výskyt ochorení. Ak je zaočkovanosť nižšia ako hodnota hranice kolektívnej imunity, dochádza k obmedzeniu šírenia ochorenia. Priemerné hodnoty proporcie vnímavých sa zásadným spôsobom nemenia. Ak dôjde vplyvom očkovania k prekročeniu hranice kolektívnej imunity, podľa modelu sa ochorenie prestáva šíriť, proporcia vnímavých postupne klesá.

Na Slovensku sa zo spomínaných ochorení plošne očkuje proti morbillám, rubeole a parotitíde. Situácia vo výskyte týchto ochorení je momentálne priaznivá a okrem menších lokálnych epidémií parotitídy sa tieto ochorenia v posledných rokoch na Slovensku už nevyskytujú. Napriek tomu je nevyhnutné brať do úvahy možné zmeny epidemiologickej situácie najmä vzhľadom na nárast antivakcinačných aktivít. Lebo ako je aj z našej práce zrejmé, nahromadenie vnímavých nad určitú hranicu predstavuje riziko z hľadiska znovuvznietenia epidémii.

Kľúčové slová:
matematické modelovanie, infekčné ochorenia detského veku, základné reprodukčné číslo, očkovanie

Úvod

Matematická epidemiológia je interdisciplinárny odbor, ktorého cieľom je modelovať alebo predpovedať výskyt ochorení v populácii pomocou matematických techník a nástrojov. Je súčasťou širšej oblasti akademického štúdia nazývanej biomatematika.

Oproti klasickej epidemiológii, matematická epidemiológia skúma výskyt ochorení na teoretickej úrovni. Matematické modely môžu byť veľmi odlišné v závislosti od toho, čo je ich cieľom. Od úplne jednoduchých školských modelov, ktoré slúžia na pochopenie základných zákonitostí, až po komplexné modely zahŕňajúce rozličné efekty, ktorých úlohou je predpovedať budúci vývoj šírenia ochorenia v závislosti od nastavenia parametrov.

Každé ochorenie a populácia majú svoje špecifiká a pri ich modelovaní je potrebné postupovať vhodným spôsobom. Z tohto dôvodu vzniklo veľké množstvo rozličných typov modelov využívaných v matematickej epidemiológii. O žiadnom z nich nie je možné povedať, že je najlepší, ani neexistuje univerzálny model vhodný pre všetky ochorenia a populácie [1].

Detské infekčné ochorenia zanechávajúce trvalú imunitu 

Ochorenia ako varicella (ovčie kiahne), morbilli (osýpky), parotitída (mumps) a rubeola (ružienka) majú niekoľko spoločných čŕt. Sú vírusového pôvodu, prameňom nákazy je výlučne človek (či už s manifestnou alebo inaparentnou nákazou). Sú vysoko infekčné, prenos sa uskutočňuje väčšinou prostredníctvom kvapôčkovej infekcie, prípadne prostredníctvom kontaminovaných predmetov. V prípade, že sa proti nim plošne neočkuje, vyskytujú sa najmä u malých detí, v epidémiách, ktoré sú od seba oddelené relatívne dlhými obdobiami nižšieho výskytu. Väčšina dospelých tieto ochorenia prekonala v detskom veku a je voči nim imúnna. Ich prekonanie zanecháva trvalú imunitu a existuje proti nim účinné očkovanie [2, 3, 4, 5]. Tieto ochorenia je možné jednoducho a relatívne presne popísať prostredníctvom rôznych modifikácií deterministického SIR modelu [1, 6].

Materiál a metodika 

Simulácie boli vykonané v programe Matlab, dáta boli spracované v programe MS Excel 2010.

SIR model

SIR (Susceptible – Infected – Removed) model je v epidemiológii najstarší, najpoužívanejší a najčastejšie spomínaný model. V roku 1927 autori Kermack a McKendrik [7] zostavili systém nelineárnych obyčajných diferenciálnych rovníc SIR modelu, ktoré sú piliermi matematickej epidemiológie.

V jednoduchom SIR modeli je možné populáciu rozdeliť do troch skupín podľa infekčného statusu: S – vnímaví (Susceptible) – zdraví jedinci, ktorých je možné infikovať, I – infekční (Infected) – infikovaní jedinci, ktorí sú schopní ochorenie prenášať a šíriť ďalej, R – odolní, imúnni (Resistant, Recovered, Removed) – jedinci, ktorí sú imúnni, nemôžu byť infikovaní, ani ochorenie prenášať. Najčastejšie sú to jedinci po prekonaní infekcie, ktorá zanecháva imunitu, alebo po očkovaní.

V tomto type modelu je možné definovať dva typy prechodov medzi stavmi, z S do I (infikovanie) a z I do R (recovery, vyliečenie, rekonvalescencia). Predpokladajme homogénnu populáciu, v ktorej je rovnaká pravdepodobnosť stretnutia medzi ktorýmikoľvek dvoma jednotlivcami. Prechod z S do I zahŕňa prenos ochorenia, ktorý je determinovaný troma hlavnými faktormi: počtom infikovaných, relatívnym množstvom kontaktov (contact rate) a pravdepodobnosťou prenosu (transmission probability) pri danom kontakte. Súčin množstva kontaktov a pravdepodobnosti prenosu sa nazýva prenosový parameter β. Inak povedané β je rýchlosť, ktorou dvaja špecifickí jednotlivci prichádzajú do efektívneho (ochorenie spôsobiaceho) kontaktu za jednotku času [6, 8].

Prechod z I do R je závislý len od doby infekčnosti. Okrem prechodov medzi stavmi S, I a R v otvorenom modeli dochádza aj k zmenám vplyvom demografických procesov. Prílev nových vnímavých jedincov je zabezpečený pôrodnosťou a konštantná veľkosť populácie úmrtnosťou (obr. 1).

Základné reprodukčné číslo

Ktorý faktor determinuje, či sa bude ochorenie šíriť, alebo po niekoľkých krokoch zanikne? Základné reprodukčné číslo R₀ je definované ako priemerný počet sekundárnych prípadov zapríčinených jedným infikovaným, ktorý vstúpil do plne vnímavej populácie. Je jednou z najdôležitejších epidemiologických charakteristík (parametrov) ochorenia z hľadiska jeho šírenia. Ak je reprodukčné číslo väčšie ako 1, dochádza k šíreniu ochorenia, ale pokiaľ je menšie ako 1, ochorenie sa prestáva šíriť. Jeho hodnota závisí nielen od typu ochorenia a jeho infekciozity, ale ovplyvňujú ho aj niektoré demografické faktory, vidiecke vs. mestské prostredie, štruktúra kontaktov a ekonomická vyspelosť populácie. Rozličné ľudské populácie môžu byť asociované s rozličnými hodnotami základného reprodukčného čísla pre to isté ochorenie.

Základné reprodukčné číslo je definované v kontexte plne vnímavej populácie, to znamená, že je ho možné použiť pri štúdiu nových infekcií. Ak hovoríme o imunizujúcich infekciách, s priebehom epidémie rastie množstvo imúnnych jedincov. Vtedy dochádza k spomaleniu šírenia a počet aktuálnych prenosov bude menší, ako je základné reprodukčné číslo R₀. Zadefinujme efektívne reprodukčné číslo (effective reproduction number) R_n, ako R_n=R_oS, kde S je proporcia vnímavých. Táto rovnica ukazuje dôležitý vzťah medzi proporciou vnímavých v populácii potrebnej na šírenie epidémie a základným reprodukčným číslom. Ak chceme, aby sa ochorenie nešírilo, potrebujeme dosiahnuť, aby efektívne reprodukčné

číslo bolo menšie ako 1. To je možné dosiahnuť vtedy, ak

bude proporcia vnímavých menšia ako . Alebo, z opačného pohľadu, stačí, ak v populácii bude

imúnnych.

Táto hranica sa nazýva hranicou kolektívnej imunity [9, 10, 11]. V praxi je snaha dosiahnuť túto hranicu očkovaním, aby došlo k zamedzeniu šírenia ochorení preventabilných očkovaním. Nie je nevyhnutné, aby boli zaočkovaní všetci jedinci na to, aby sa ochorenie nešírilo, ale je potrebné dosiahnuť hranicu kolektívnej imunity (tab. 1). Vtedy sú aj neočkovaní jedinci chránení prítomnosťou veľkého množstva imúnnych osôb. To však neznamená, že ak sa náhodou dostanú do kontaktu s infekčnou osobou, že sa nemôžu nakaziť [12].

So základným reprodukčným číslom taktiež súvisí priemerný vek pri infekcii. Čím je ochorenie infekčnejšie (a má väčšie základné reprodukčné číslo), tým sa rýchlejšie šíri a sú viac postihnuté nižšie vekové skupiny. Naopak, pri menej infekčných ochoreniach je menšia šanca nakazenia a tak priemerný vek pri infekcii je vyšší.

Výsledky

Použime hypotetické ochorenie, ktoré má z hľadiska šírenia vlastnosti ako predchádzajúce spomínané ochorenia detského veku – je vysoko infekčné, jeho prekonanie zanecháva trvalú imunitu a existuje proti nemu očkovanie. Šírenie takéhoto ochorenia v dlhodobom meradle možno v najjednoduchšom prípade popísať prostredníctvom otvoreného SIR modelu. Riešením sústavy diferenciálnych rovníc (obr. 2) s konkrétnymi parametrami (tab. 2) dostávame vývoj proporcie vnímavých, infekčných a imúnnych v čase [1, 6]. Ak ešte k tomu v istom čase zavedieme do modelu očkovanie, naskytne sa možnosť sledovania vplyvu očkovania na vývoj proporcie vnímavých, infekčných a imúnnych v čase (graf 1).

Vývoj proporcie vnímavých, infekčných a imúnnych má pri takto navolených vstupných parametroch charakter tlmených oscilácií. Nedochádza k prerušeniu šírenia, ochorenie v populácii perzistuje. Výkyvy v proporciách jednotlivých skupín sú navzájom prepojené. Vplyvom pôrodnosti sa hromadí počet vnímavých až na kritickú hodnotu, kedy dôjde k „vzplanutiu“ epidémie, k zvýšeniu proporcie infekčných. To má za následok prudké znižovanie proporcie vnímavých, čo však zároveň brzdí šírenie ochorenia. V priemere sa proporcia vnímavých blíži k prevrátenej hodnote základného reprodukčného čísla, efektívne reprodukčné číslo osciluje okolo 1.

Očkovanie do modelu je možné zaviesť prostredníctvom zmien v člene zahŕňajúcom pôrodnosť. Ak je zaočkovanosť nulová, všetci jedinci vstupujúci do populácie sú vnímaví. Ak je zaočkovanosť rovná hodnote p % (v rozmedzí 0–100), tak (100 % - p %) zo vstupujúcich do populácie sú vnímaví, zvyšní sa stávajú rovno imúnni.

Ako vidno z nášho príkladu, ak je zaočkovanosť nižšia ako hodnota hranice kolektívnej imunity, dochádza k obmedzeniu šírenia ochorenia, zmenšuje sa proporcia infekčných oproti stavu bez očkovania. Periódy oscilácií sa predlžujú, ale priemerné hodnoty proporcie vnímavých sa zásadným spôsobom nemenia, efektívne reprodukčné číslo stále osciluje okolo 1. Ak dôjde vplyvom očkovania k prekročeniu hranice kolektívnej imunity, podľa modelu sa ochorenie prestáva šíriť, proporcia vnímavých postupne klesá, efektívne reprodukčné číslo je menšie ako 1.

Aj napriek tomu, že tento model je zjednodušený, celkom dobre popisuje základné črty a princípy šírenia ochorení vytvárajúcich trvalú imunitu. Je jedno, akou cestou dochádza k zmenám v proporcii vnímavých: či už „prirodzeným“ spôsobom, vplyvom vracajúcich sa epidémií a dorastaním neimúnnej zložky populácie, alebo „umelým“ spôsobom – vplyvom vakcinácie. Ak sa proporcia vnímavých zvýši nad kritickú hodnotu danú základným reprodukčným číslom (resp. hranicou kolektívnej imunity), zákonite musíme očakávať zvyšovanie počtu (proporcie) infekčných.

Diskusia

V súčasnosti sa stretávame s veľkým napredovaním v oblasti modelovania šírenia infekčných ochorení. S rozvojom výpočtovej techniky a nárastom jej výkonu sa zväčšujú aj možnosti modelovania a riešenia zložitých rovníc. Je možné vytvárať zložité modely s veľkým počtom vstupných premenných, ktoré dokážu verne simulovať zmeny epidemiologickej situácie. Preto je problematika modelovania šírenia infekčných ochorení veľmi populárna.

Ak hovoríme o modelovaní infekčných ochorení detského veku, je potrebné spomenúť modely zaoberajúce sa hodnotením účinnosti rôznych zdravotníckych opatrení, predovšetkým očkovania na šírenie týchto ochorení [13, 14]. Pred zavádzaním akýchkoľvek preventívnych opatrení je potrebné nejakým spôsobom predpovedať ich účinok, či už vo forme zníženia počtu prípadov ochorenia, úmrtí, zvýšenia kvality života, alebo vo forme ušetrenia finančných prostriedkov v porovnaní s nákladmi. Ako príklad možno uviesť ekonomické hodnotenie účinnosti očkovania proti varicelle vo Veľkej Británii [15], v Nemecku [16] a v iných krajinách [17, 18, 19], alebo proti morbillám [20, 21].

Zo spomenutých prác (a nie len z nich) vyplýva, že očkovanie je jedno z najúčinnejších preventívnych opatrení v boji proti infekčným chorobám. Na Slovensku sa zo spomínaných ochorení plošne očkuje proti morbillám, rubeole a parotitíde. Situácia vo výskyte týchto ochorení je momentálne priaznivá a okrem menších lokálnych epidémií parotitídy sa tieto ochorenia v posledných rokoch na Slovensku už nevyskytujú. Napriek tomu je nevyhnutné brať do úvahy možné zmeny epidemiologickej situácie najmä vzhľadom na nárast antivakcinačných aktivít a pohybu obyvateľstva [22]. Ako je aj z nášho príkladu zrejmé, správne aplikované matematické modelovanie poskytuje relevantný odhad rizika šírenia ochorenia a vzniku epidémií vyplývajúcich z prelomenia kolektívnej imunity v dôsledku kritického zníženia zaočkovanosti v niektorých skupinách populácie. Tým sa zdôrazňuje význam opatrení na zachovanie vysokej hladiny zaočkovanosti ako aj zlepšuje pripravenosť na možné zmeny epidemiologickej situácie.

Jednou z úloh pediatrov je informovať rodičov o dôležitosti očkovania. Je potrebné, aby lekári vedeli správne reagovať na pseudoargumenty zo strany antivakcinátorov. Jedným z často používaných argumentov proti očkovaniu je práve „neexistencia“ kolektívnej imunity. Samozrejme, u niektorých ochorení (napr. tetanus) nemá zmysel o kolektívnej imunite uvažovať, ale práve u spomínaných vysoko infekčných detských ochorení má veľký význam. Preto pri komunikácii s rodičmi treba zdôrazňovať nie len individuálnu stránku prospešnosti očkovania, ale aj jeho význam pre vytváranie priaznivej epidemiologickej situácie v populácii.

Záver

Je potrebné skúmať vzťahy medzi očkovaním a výskytom chorôb nielen pomocou sledovania a analýzy epidemiologickej situácie, ale i pomocou metód matematického modelovania. Hoci má modelovanie svoje obmedzenia, má svoje opodstatnenie v modernej epidemiológii. Jeho prednosťou je najmä finančná a časová nenáročnosť a možnosť použitia v prípadoch, keď z etických alebo faktických dôvodov nie je možné použiť klasické epidemiologické metódy. Vývoj metód matematického modelovania a ich zdokonaľovanie môže poskytnúť plnohodnotný nástroj uľahčujúci rozhodovanie v otázkach očkovania.

Práca bola podporovaná Agentúrou na podporu výskumu a vývoja na základe Zmluvy č. APVV – 0096-12.

Došlo: 27. 2. 2015

Přijato: 13. 3. 2015

Mgr. Jana Zibolenová

Ústav verejného zdravotníctva

Jesseniova lekárska fakulta v Martine

Univerzita Komenského v Bratislave

Malá Hora 4B

036 01 Martin

Slovenská republika

e-mail: jana.zibolenova@gmail.com